相俊　卞崔冬　黃盛松　吳登龍

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科， 上?！?00065)

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·論著·

維生素D治療前列腺癌的Meta分析

相俊△卞崔冬△黃盛松吳登龍

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科， 上海200065)

摘要目的：評價補(bǔ)充維生素D對前列腺癌患者病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率的影響。方法： 用計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從建庫至2014 年4月，同時手動檢索(手檢)相關(guān)雜志，查找比較維生素D和安慰劑治療前列腺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。由2名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料和評價質(zhì)量后采用RevMan5.2 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：共納入3 篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，共計2243 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，維生素D能降低前列腺癌病死率[OR=0.23，95%CI：0.18~0.29]，不良事件未見報道。結(jié)論：維生素D能降低前列腺癌的病死率。但該分析為二次研究，納入的原始文獻(xiàn)質(zhì)量不一，而且評價過程也可能存在偏倚，故上述結(jié)論尚需進(jìn)一步開展大規(guī)模的基礎(chǔ)和臨床研究來驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞維生素D；前列腺癌；Meta分析

△相俊和卞崔冬對本文有同等貢獻(xiàn)，為共同第一作者。

在歐美國家男性中，前列腺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，致死率僅次于肺癌[1]。目前，我國前列腺癌發(fā)病率雖低于歐美國家，但發(fā)病率逐年增加。前列腺癌的危險因素有年齡、家族史、種族、生活方式、脂肪、性活動、性激素等，但前列腺癌具體的病因目前仍然不明確[2]。

世界癌癥研究基金(The World Cancer Research Fund)和美國癌癥研究所(American Institute for Cancer Research)[3]指出，長期缺乏維生素D可能增加癌癥(如白血病、結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌等)、牛皮癬、糖尿病、自身免疫病(如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡和高血壓等疾病的風(fēng)險。多項(xiàng)研究[4-5]顯示，維生素D能夠抑制前列腺癌細(xì)胞生長，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞凋亡，并抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、代謝以及血管生成。關(guān)于補(bǔ)充維生素D是否能降低前列腺癌的病死率，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的結(jié)果不完全一致?，F(xiàn)對10年來已發(fā)表的有關(guān)前列腺癌與維生素D關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以判斷補(bǔ)充維生素D是否能降低前列腺癌病死率，為前列腺癌的臨床治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)報道了前列腺癌的病死率、前列腺特異性抗原(PSA)及不良反應(yīng)。研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)，文種限中、英文。受試對象均明確診斷為前列腺癌，隨機(jī)接受安慰劑或維生素D治療，患者性別、年齡、國籍、種族不限。維生素D和安慰劑的劑量、療程、給藥途徑不限。對照組和試驗(yàn)組同時接受的其他治療(綜合治療)應(yīng)相同。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1) 重復(fù)報道的文獻(xiàn)；(2)相關(guān)信息少的文獻(xiàn)； (3)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確。

1.3文獻(xiàn)檢索計算機(jī)檢索PubMed， The Cochrane Library(2014 年第4 期)、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從建庫至2014年4月。檢索相關(guān)領(lǐng)域的雜志以及全球重要的學(xué)術(shù)會議、論文集，查閱已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，文種限定為中文和英文。采用主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。檢索詞：維生素D(vitamin D)、前列腺癌(prostate cancer)、PSA。以CNKI 和PubMed為例，具體檢索策略見框1。

1.4文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價2位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后進(jìn)行交叉核對，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文。2位研究者對有分歧而難以確定是否納入的文獻(xiàn)通過討論或由第3位研究者作出決定。必要時通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。按制定的標(biāo)準(zhǔn)提取表提取資料，包括納入研究的第一作者、發(fā)表時間、干預(yù)措施、例數(shù)、研究設(shè)計類型、各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)和研究質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素等。通過Cochrane 協(xié)作網(wǎng)對RCT 的偏倚進(jìn)行風(fēng)險評估。

1.5資料分析用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)表示療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示效應(yīng)分析統(tǒng)計量，每個效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析并采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)亞組間各指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(I2<50%，P> 0.1)時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)亞組間各指標(biāo)存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2> 50%，P<0.1)時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如亞組間各指標(biāo)異質(zhì)性過大或指標(biāo)無法合并，需采用描述性分析。排除未發(fā)表或未采用盲法的研究后，重新進(jìn)行分析并觀察與原結(jié)果有無不同，進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)納入足夠多的文獻(xiàn)時，進(jìn)行漏斗圖分析，評估是否存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入研究的基本特征與質(zhì)量評價首次檢出相關(guān)文獻(xiàn)651篇，閱讀題目、摘要并經(jīng)逐層篩選，排除非隨機(jī)對照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表及非臨床試驗(yàn)612篇。剩余39篇查找原文，排除未能達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入3篇RCT。3篇研究均為與安慰劑對照的RCT，隨機(jī)方法和分配隱藏方法均正確。3篇中，2篇為雙盲且方法學(xué)質(zhì)量普遍較高，1篇研究沒有描述是否采用盲法； 2篇為A級，1篇為B級。納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價分別見表1~2。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1病死率3篇文獻(xiàn)共納入2243例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，補(bǔ)充維生素D能降低前列腺癌患者的病死率，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.23，95%CI：0.18~0.29)，納入研究間無異質(zhì)性(I2=12%，P=0.32)，采用固定效應(yīng)模型分析，見圖1。

2.2.2不良反應(yīng)3篇文獻(xiàn)[6-8]均未報道不良反應(yīng)。

2.2.3敏感性分析及發(fā)表偏倚由于僅納入3篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性I2=12%，未進(jìn)行敏感性分析，沒有采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

圖1　維生素D和安慰劑對前列腺癌病死率影響的Meta分析

3討論

本患者的Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D可以有效降低前列腺癌患者的病死率。本研究所納入的文獻(xiàn)均為RCT，文獻(xiàn)的選擇性偏倚的可能性比較??；有1篇未描述是否為盲法，另2篇為雙盲，所以本研究所納入文獻(xiàn)的測量偏倚的可能性很小。3篇納入文獻(xiàn)隨訪的時間比較長，最短3年，最長為5年，因此本研究結(jié)論比較可信。

1980年，法國學(xué)者發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者血清鈣離子濃度明顯低于對照組，指出維生素D在前列腺癌發(fā)病中可能起作用[9]。這個假設(shè)在以后的多項(xiàng)研究[10-12]中得到證實(shí)。研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，血清維生素D濃度低的人群中前列腺癌病死率明顯升高，且前列腺癌細(xì)胞中1a-羥化酶的表達(dá)較正常前列腺上皮細(xì)胞顯著減少。1a-羥化酶是活化維生素D的限速酶，其在上皮細(xì)胞中的活性降低可影響維生素D量。近年來發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中有豐富的維生素D受體表達(dá)，1，25--羥基維生素D3與腫瘤細(xì)胞的維生素D受體結(jié)合后可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡并抑制其增殖及轉(zhuǎn)移。

前列腺細(xì)胞中維生素D受體表達(dá)與年齡相關(guān)，60歲以前表達(dá)水平較高，隨年齡增大而表達(dá)減少[15]。因此，應(yīng)用維生素D治療前列腺癌時應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用維持前列腺上皮細(xì)胞中維生素D受體穩(wěn)定性的措施。Nonn等[16]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)在前列腺上皮細(xì)胞中的表達(dá)增高可以預(yù)測前列腺癌的發(fā)生；P38可以促進(jìn)IL-6的生成，而P38被蛋白激酶磷酸酯酶5(MKP5)滅活，維生素D又可以上調(diào)MKP5的表達(dá)。

雖然本研究搜索文獻(xiàn)較為全面，納入的研究為RCT，方法學(xué)質(zhì)量高，但本研究仍存在兩個缺陷：(1)研究文種僅限于中、英文，搜索的數(shù)據(jù)庫有限，因此結(jié)果可能存在選擇性偏倚；(2)本研究所納入文獻(xiàn)有2篇來自美國，1篇來自加拿大，存在發(fā)表偏倚。

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Vitamin D in the Treatment of Prostate Cancer: A Meta-Analysis

XIANGJun△BIANCuidong△HUANGShengsongWUDenglongDepartmentofUrology，TongjiHospital，TongjiUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200065，China

AbstractObjective：To evaluate the effects of vitamin D supplement on the mortality and incidence rate of adverse events of prostate cancer. Methods:Date from PubMed, The Cochrane Library, CNKI, Wanfang Data and VIP database during the date of database establishment and April 2014 were searched online, while relevant journals were searched manually, for all rando-mized controlled trials (RCTs) of comparison between vitamin D and placebo in the treatment of prostate cancer. The data extraction and quality assessment were conducted according to inclusion and exclusion criteria by two reviewers independently with RevMan5.2. Results: A total of 3 RCTs involving 2243 cases met the inclusion criteria．Vitamin D could reduce the mortality of prostate cancer[OR=0.23，95%CI: 0.18-0.29], as meta-analysis demonstrated．There was no report on adverse events. Conclusions: Vitamin D could reduce the mortality of prostate cancer．However, the analysis is secondary study, of which the included literatures differ in quality, and there may be bias in analytical process. Thus, basic and clinical researches with large-scale and high-quality should be performed to confirm the above conclusion.

Key WordsVitamin D;Prostate cancer;Meta-analysis

通訊作者吳登龍，E-mail: wudenglong@163.com

中圖分類號R 737.25

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A