韓雅君,王麗媛,朱 慧(綜述),何 濤(審校)

(內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 a.心內科 b.急診科，呼和浩特 010017)

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急性冠狀動脈綜合征合并血小板減少癥

韓雅君a,王麗媛a,朱 慧a(綜述),何 濤b※(審校)

(內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 a.心內科 b.急診科，呼和浩特 010017)

急性冠狀動脈綜合征(ACS)合并血小板減少癥時明顯增加患者住院期間出血率和病死率，同時影響ACS治療。而血小板減少癥人群仍有發(fā)生血栓事件的可能。血小板減少癥患者發(fā)生ACS時，血小板計數<30×109/L時出血概率增加，不宜應用抗血小板藥物。當血小板>30×109/L應用雙聯(lián)抗血小板藥物治療的同時應積極提高血小板治療，評價出血風險，密切監(jiān)測血小板變化。如果進行冠狀動脈介入治療建議裸支架治療。ACS患者治療期間出現血小板減少癥主要的原因是藥物導致血小板減少，包括肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、氯吡格雷等，但應及時診斷方能準確治療，要與彌散性血管內凝血等進行鑒別。

急性冠狀動脈綜合征；血小板減少癥；血栓

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrom，ACS)是冠狀動脈斑塊破裂誘發(fā)血栓形成造成心肌缺血、壞死的臨床綜合征。阿司匹林和氯吡格雷已經成為ACS治療的重要藥物。但是,當ACS同時伴有血小板減少癥時，抗血小板治療成為臨床棘手的問題，如何治療仍存在爭議。ACS合并血小板減少癥分為兩種狀況，一是發(fā)生ACS之前已存在血小板減少癥，二是ACS之后發(fā)生了血小板減少癥，現就這兩個方面進行綜述。

1 血小板減少癥患者發(fā)生ACS

1.1 血小板減少與血栓事件 血小板是人體重要的凝血因素，當組織損傷時血小板黏附、集聚、激活凝血因子促成血栓形成，血小板增多，增加血栓形成的概率，但是血小板減少并未表現出保護作用。研究表明，血小板減少癥發(fā)生急性心肌梗死和腦卒中的患者血小板體積明顯增大，增大的血小板更易黏附在血管壁表面，誘發(fā)血栓形成[1]。血小板減少癥患者血小板微粒明顯升高，ACS合并血小板減少癥患者的血小板微粒也明顯升高，血小板微粒在高濃度和一定臨床環(huán)境中促進血栓形成[2]。另外，血小板和內皮細胞存在抗原模擬，其產生的自身抗體導致內皮細胞損害促進血栓形成[3]。

1.2 血小板減少癥發(fā)生ACS的治療選擇 血小板減少癥患者發(fā)生ACS臨床并不多見，但是給治療帶來困難，目前尚無對這些患者的治療指南。文獻多為個案報道[4-6]。近期有學者報道1例自身免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)患者成功治療的經驗[6]，患者有ITP病史6年，有糖尿病高血壓病史，突發(fā)胸痛入院，心電圖提示下壁導聯(lián)ST段壓低，肌鈣蛋白升高，診斷急性非ST段抬高型心肌梗死，入院查血小板26×109/L，未給予雙聯(lián)抗血小板治療，給予激素和免疫球蛋白積極提升血小板治療，幾小時后患者出現胸痛伴下壁ST段抬高，20 min后回落，停用免疫球蛋白治療，患者無再發(fā)胸痛，第4日血小板升至90×109/L，開始給予雙聯(lián)抗血小板治療，第5日行冠狀動脈支架(裸支架)治療，臨床隨訪4個月無癥狀。對于ITP患者血小板>30×109/L時嚴重出血不常見[7]，而ACS時血小板<30×109/L是抗凝和抗血小板治療的禁忌[8]。此例患者提示當ITP患者發(fā)生ACS時積極提升血小板治療的同時應注意應用激素、免疫球蛋白、血小板濃縮物治療中增加血栓形成的風險，密切監(jiān)測血小板變化，及時加用抗血栓藥物，如果進行冠狀動脈支架治療，裸支架是最佳選擇。

值得注意的特殊人群即血液病和腫瘤患者，其合并血小板減少非常常見，Yusuf等[9]報道5例血液病發(fā)生ACS后的治療經驗，5例患者為不穩(wěn)定型心絞痛患者，入院后血小板水平為17×109/L～72×109/L，4例行冠狀動脈支架治療，1例行冠狀動脈球囊擴張治療，3例給予雙聯(lián)抗血小板治療，2例給予阿司匹林治療。3例隨訪生存3～4年，2例分別在22 d和30 d死于多臟器功能衰竭。5例患者均未出現大出血并發(fā)癥。但是，對于預期生存不長的患者發(fā)生ACS時治療選擇應慎重。對于生存期短、罪犯血管供血范圍不大、出血風險高的患者應采取保守治療。

Russo等[10]薈萃分析了ITP合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病采取不同血運重建方式35篇報道，其中20篇報道共32例患者進行冠狀動脈旁路移植術，入院時血小板計數為8×109/L～80×109/L，術前大多數患者輸用血小板濃縮物治療，32例患者中3例出現大出血。15篇報道共15例患者進行冠狀動脈支架術，入院時血小板計數為3×109/L～170×109/L， 術前13例患者采用激素治療，7例患者給予免疫球蛋白治療，4例輸用血小板濃縮物治療，僅1例出現大出血。Russo等[10]認為，ITP并發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者進行血運重建安全可行，具有較好的早期效果，并發(fā)癥少，盡管給予增加血小板治療增加血栓風險，但是仍有較好的臨床效果，至于選擇冠狀動脈旁路移植術還是冠狀動脈支架治療應考慮冠狀動脈解剖、血小板計數、患者緊急狀態(tài)、合并疾病等，長期抗血小板治療是安全的。

2 ACS合并血小板減少癥

無論是重癥監(jiān)護患者還是ACS患者，血小板減少是出血和死亡的獨立危險因素。Wang等[11]報道了CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines)注冊研究中排除非ACS和手術等相關因素導致的血小板減少患者后入院時血小板正常的患者36 182 例，住院期間發(fā)生血小板減少與住院期間死亡和出血明顯相關。ACS后發(fā)生的血小板減少可能的原因是疾病進展和治療相關的血小板減少，主要是抗血栓藥物所致的血小板減少癥。

2.1 肝素誘導血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT) HIT臨床報道很多，已經引起廣泛重視，在心臟病患者中的發(fā)生率為1%～3%[12]。HIT分成兩型，1型HIT為非免疫介導血小板減少癥，與大劑量肝素相關，預后好。2型HIT為免疫介導的血小板減少癥，又分為a、b、c三個亞型：a有HIT抗體無血小板減少；b 獨立HIT，既有HIT抗體同時合并血小板減少；c 為HIT伴血栓形成。HIT最重要的并發(fā)癥是靜脈和(或)動脈血栓形成而非出血，靜脈血栓是動脈血栓的4倍，即使嚴重的HIT出血也不是其特征性并發(fā)癥。HIT診斷靠4個臨床積分評價其可能性，見表1[13]。HIT的治療的關鍵是避免造成血小板進一步降低，停止一切肝素治療，避免輸注血小板，避免應用低分子肝素以及華法林，避免靜脈濾器治療[14]。合并血栓形成或仍需要抗凝治療時治療選用直接凝血酶抑制劑，包括阿加曲斑、希美加群、比伐盧定、來匹盧定、地西盧定等。達那肝素與抗凝血酶Ⅲ相互作用抑制Ⅹa因子用于HIT治療，磺達肝葵那選擇性抑制Ⅹa因子可應用于HIT。

表1 HIT診斷

HIT:肝素誘導血小板減少癥；0～3分：低度可能； 4～5分：中度可能； 6～8分：高度可能

2.2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑引起的血小板減少癥 在血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的早期研究中即發(fā)現引起血小板減少的不良反應，臨床報道較多，發(fā)生率為0.5%～5.6%。無論是阿西單抗、替羅非班還是依替非巴肽，近期均有導致嚴重血小板減少并發(fā)癥的可能[15-17]。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑多在24 h內發(fā)生，多數無明顯出血，少數出現大出血危及生命，建議應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑8 h內或出血時檢查血小板。當血小板<100×109/L時停用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，發(fā)生出血輸注血小板濃縮物，建議合用冰凍血漿或冷沉淀物。替羅非班和依替非巴肽半衰期短(<2 h)，停藥4～8 h即可恢復血小板功能，阿西單抗血漿半衰期短(10 min)，但是緩慢與血小板分離(<4 h)，停止用藥后血小板聚集反應恢復至正?；蚪咏Ｐ枰?8 h[18]。

2.3 氯吡格雷引起血栓性血小板減少癥 Bennett等[19]報道了128例噻吩吡啶類藥物引起血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)，其中與氯吡格雷相關35例，與噻氯吡啶相關93例。TTP病死率極高，起病急、進展迅速，TTP主要表現出血、微血管溶血性貧血、神經精神癥狀、腎損害和發(fā)熱，外周血涂片可見紅細胞碎片、棘狀紅細胞等，聚集蛋白聚糖酶活性降低。應用氯吡格雷2周內發(fā)生TTP血漿置換治療和不做血漿置換治療的生存率差異無統(tǒng)計學意義(77%比78%)。而2周以上發(fā)生TTP的患者進行血漿置換治療后生存率顯著高于不做治療(84%比38%)。

3 ACS時需要鑒別的血小板減少癥

3.1 以急性心肌梗死表現的TTP Atreya等[20]報道1例女性患者，42歲，以突發(fā)胸痛、惡心、嘔吐3 h就診，心電圖提示 Ⅰ、Ⅱ、aVL、V4～6導聯(lián)ST段抬高，患者入院后出現間斷意識障礙，追問病史患者3 d前有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、意識紊亂病史，進一步檢查血小板6×109/L，肌鈣蛋白T 0.86 μg/L，外周血涂片可見破碎紅細胞，聚集蛋白聚糖酶13活性降低，診斷TTP，給予血漿置換治療，病情好轉，心電圖恢復正常。Patschan等[21]報道78例血栓性微血管病，其中14例表現為急性心肌梗死，血栓性微血管病患者血清乳酸脫氫酶>1000 U/L同時肌鈣蛋白輕度升高，應高度重視隨后發(fā)生急性心肌梗死可能。

3.2 彌散性血管內凝血 ACS伴有血小板減少時注意與彌散性血管內凝血進行鑒別，ACS伴有休克、心力衰竭、心肺復蘇后存在形成彌散性血管內凝血的基礎，因此當伴有血小板減少時注意是否發(fā)生彌散性血管內凝血或與彌散性血管內凝血進行鑒別，病史中應明確導致彌散性血管內凝血的基礎疾病，進行凝血系統(tǒng)的全面檢查，包括凝血酶原時間、血小板、纖維蛋白降解產物、纖維蛋白等。

3.3 假性血小板減少癥 假性血小板減少癥臨床并不多見，當發(fā)現血小板顯著減低而與臨床癥狀體征不相符合時應考慮假性血小板減少癥，應進行人工血小板計數核實或換檸檬酸鈉作抗凝劑再次核實血小板計數，以獲得準確數據，避免誤診誤治。假性血小板減少癥可能的原因有乙二胺四乙酸抗凝劑管、血小板衛(wèi)星現象、大血小板、血小板凝集塊達中性粒細胞大小、冷凝集和藥物誘發(fā)的假性血小板減少、高鎂血癥、高膽固醇和高三酰甘油血癥[22]。

4 結 語

當臨床工作中發(fā)生ACS并發(fā)血小板減少癥時需要臨床醫(yī)師盡快詳細收集相關病史以及輔助檢查，盡快明確診斷，及時治療。根據患者血小板計數和臨床出血情況迅速判斷患者能否給予抗血小板藥物治療，同時積極給予升高血小板藥物治療。權衡出血和抗栓之間的利弊是非常重要。對于血小板減少癥合并急性冠狀動脈綜合征患者應用抗血小板藥物治療時密切觀察血小板計數及其變化以及患者的出血、血栓情況。

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The Progress of Diagnosis and Treatment of Acute Coronary Syndromes and Thrombocytopenia

HANYa-juna,WANGLi-yuana,ZHUHuia,HETaob.

(a.DepartmentofCardiology,b.DepartmentofEmergency，InnerMongoliaPeople′sHospital,Hohhot010017,China)

The patients with acute coronary syndrome(ACS) complicating with thrombocytopenia not only significantly increases the rate of bleeding and mortality during hospitalization but also influences the treatment of ACS.The patients with thrombocytopenia also have the risk of thrombotic event.Thrombocytopenia in patients with ACS should not be given dual antiplatelet medications if platelet count is below 30×109/L,because of increased risk of bleeding.When the platelet count is above 30×109/L,active platelet therapy should be given,with evaluation of bleeding risk and close monitoring of platelet count change at the same time.The bare metal stent is recommended if coronary stent implantation is needed.The drug induction is the main reason of thrombocytopenia during the treatment of ACS,including heparin, platelet GP Ⅱb/Ⅲa receptor antagonist,clopidogrel etc.,which should be accurately diagnosed for timely treatment,and differentiation from disseminated intravascular coagulation etc.is important.

Acute coronary syndrome; Thrombocytopenia; Thrombosis

R543.3

A

1006-2084(2015)12-2215-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.038

2014-10-20

2014-12-30 編輯：相丹峰