郭紅梅(綜述)，韓彥彥(審校)

(天津市黃河醫(yī)院兒科，天津 300110)

川崎病病因及其發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

郭紅梅△(綜述)，韓彥彥※(審校)

(天津市黃河醫(yī)院兒科，天津 300110)

摘要：川崎病屬于急性發(fā)熱性出疹性疾病，該病的主要病變?yōu)槿硌苎祝冒l(fā)于5 歲以下嬰幼兒，心血管系統(tǒng)損害是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可以形成冠狀動(dòng)脈瘤及冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，近年來該病的發(fā)病率呈上升趨勢，已經(jīng)成為小兒后天獲得性心臟病的主要病因。然而,川崎病的發(fā)病機(jī)制及病因目前仍沒有明確的定論，很多學(xué)者的研究結(jié)果認(rèn)為該疾病與多種細(xì)菌、病毒感染有關(guān)，發(fā)病機(jī)制與免疫系統(tǒng)的異常活化、細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)、血管內(nèi)皮功能紊亂等有關(guān)。

關(guān)鍵詞：川崎病;病因;發(fā)病機(jī)制

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，于1967年由日本川崎富首次報(bào)道，屬于自限性、急性全身血管炎，該病常見于年齡不超過5歲的嬰幼兒。川崎病的臨床特征主要有頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大、口腔黏膜病變、球結(jié)膜充血、長時(shí)間發(fā)熱、多形性皮疹、手足硬性腫脹伴指尖脫屑。心血管系統(tǒng)損害是川崎病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可以形成冠狀動(dòng)脈瘤及冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。相關(guān)研究顯示，川崎病患兒沒有及時(shí)接受治療進(jìn)而發(fā)展成冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率為15%~25%[1]。在發(fā)達(dá)國家或地區(qū)，最為常見的嬰幼兒獲得性心臟病為風(fēng)濕熱，但近年來隨著川崎病發(fā)病率的上升，川崎病已成為嬰幼兒最為常見的導(dǎo)致獲得性心臟病的原因之一，同時(shí)亦有流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，川崎病同樣有可能成為成年人缺血性心臟病的威脅[1]。此外，國外亦有研究表明，川崎病也是小兒發(fā)生過敏性疾病的重要危險(xiǎn)因素之一[2]。而且，在許多國家隨著川崎病診斷水平的提高，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢。川崎病病因與發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，現(xiàn)就近年來有關(guān)川崎病病因與發(fā)病機(jī)制的國內(nèi)外研究進(jìn)展予以綜述。

1感染學(xué)說

川崎病的臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)特征提示該病與感染有關(guān)。川崎病患兒的臨床表現(xiàn)是頸部淋巴結(jié)腫大、多形性皮疹、口腔黏膜病變、球結(jié)膜充血、發(fā)熱，特點(diǎn)是復(fù)發(fā)率低、自限性低，這些特點(diǎn)和表現(xiàn)與感染性疾病的特點(diǎn)和表現(xiàn)基本相符。實(shí)驗(yàn)室檢查川崎病患兒周圍血白細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞百分率升高、血小板計(jì)數(shù)增加、血C反應(yīng)蛋白升高、紅細(xì)胞沉降率增快，檢查結(jié)果也與急性感染性疾病的實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)相符；川崎病的年齡分布，流行季節(jié)性，明顯的流行病學(xué)，流行期內(nèi)區(qū)域性波狀傳播均說明該病屬于兒童期感染相關(guān)性疾病。相關(guān)報(bào)告顯示，和川崎病發(fā)病有關(guān)的微生物超過10種[3]，分別是輪狀病毒、麻疹病毒、人類免疫缺陷病毒、副流感病毒、皰疹病毒、EB病毒、腺病毒、A組溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體與衣原體、真菌等。Suenaga等[4]通過對川崎病患兒的大便標(biāo)本聚合酶鏈反應(yīng)檢測，檢測結(jié)果是大便中的中毒性休克綜合征毒素1、鏈球菌發(fā)熱性外毒素(streptococcal pyrogenic exotoxin,SPE)-J、SPE-C、SPE-G、SPE-A檢出率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，充分說明川崎病的病因同鏈球菌感染和金黃色葡萄球菌有很大的聯(lián)系。Turkay等[5]報(bào)道川崎病患兒合并水痘帶狀皰疹病毒和EB病毒感染，充分說明川崎病同水痘帶狀皰疹病毒和EB病毒感染也有很大的聯(lián)系。Blankier等[6]無意中在川崎病患兒鼻咽部分泌物中找出人類博卡病毒的DNA。然而也有研究認(rèn)為，耶爾森菌與川崎病之間亦存在著一定的聯(lián)系，與此同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清抗耶爾森菌滴度水平、并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害均與川崎病的發(fā)病有一定的聯(lián)系[7]。李瑞燕等[8]的觀點(diǎn)是，衣原體、支原體、人類微小病毒B19、A組鏈球菌、金黃色葡萄球菌與川崎病的發(fā)病有一定的聯(lián)系，與川崎病的發(fā)病沒有任何關(guān)系的是人類冠狀病毒NL-63。這些研究均支持可川崎病的病因可能與感染因素關(guān)，但病原體無特異性。

2超抗原學(xué)說

川崎病的細(xì)菌超抗原致病學(xué)說是Leung等[9]研究者提出的。超抗原的特點(diǎn)是：選擇性識(shí)別T 淋巴細(xì)胞抗原受體β鏈V 區(qū)、超強(qiáng)激活T 淋巴細(xì)胞、激活多克隆B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞結(jié)合沒有任何組織相容性分子限制。B細(xì)胞克隆的啟動(dòng)，會(huì)使抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體的數(shù)量越來越多，從而造成血管壁的免疫受損。大多數(shù)研究者的觀點(diǎn)是，外源性抗原是造成川崎病的抗原，主要有中毒性休克綜合征毒素、A 組鏈球菌致熱外毒素A～C、金黃色葡萄球菌腸毒素A～C，川崎病是由具有遺傳易患性個(gè)體感染病原體而引起發(fā)病的[10]。研究發(fā)現(xiàn)，超抗原使能夠使T淋巴細(xì)胞無限增殖，同時(shí)使得T淋巴細(xì)胞受體Vβ82+序列、T淋巴細(xì)胞受體Vβ2+序列無限增殖[11]。然而在恢復(fù)期T淋巴細(xì)胞受體Vβ82+序列、T淋巴細(xì)胞受體Vβ2+序列則雙雙下降。由此可見，超抗原造成的T 淋巴細(xì)胞功能紊亂是引起川崎病的重要原因。引起川崎病的超抗原的特征病變，也就是所說的多系統(tǒng)累及，即使已經(jīng)進(jìn)入血液的超抗原，也不能在川崎病患兒身上檢測出來，因此，有人認(rèn)為川崎病炎癥反應(yīng)不是由單因素造成的，而是遺傳易患群體中的多種病原微生物引起的免疫反應(yīng)[12]。

3免疫細(xì)胞異?；罨瘷C(jī)制

4細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的作用

川崎病急性期，外周異?；罨膯魏思?xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞釋放大量的可溶性黏附分子P2選擇素、血小板源生長因子、超氧自由基、一氧化氮、內(nèi)皮素、干擾素γ、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、IL-17、IL-10、IL-6、IL-4、IL-1炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子。這些炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子能夠促使B淋巴細(xì)胞分化、增殖為漿細(xì)胞，從而升高了IgM、IgG、IgE、IgA含量；另外還可直接對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，將血管屏障作用破壞，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后變成新的抗原，從而刺激B淋巴細(xì)胞，使得B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生一系列自身抗體，進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，與此同時(shí)能夠刺激T淋巴細(xì)胞的有絲分裂，使得T淋巴細(xì)胞從G1期到S期的過渡，引起那些具有相同抗原特異性的細(xì)胞增殖，增強(qiáng)了特定抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)，進(jìn)一步損傷機(jī)體的免疫[19]。Okada等[20]認(rèn)為，川崎病急性期細(xì)胞因子IL-6增高，抑制外周血淋巴細(xì)胞p53基因表達(dá)，延遲了淋巴細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致免疫活化過度而引起血管損傷。Sakata等[21]認(rèn)為，細(xì)胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α可以促進(jìn)干擾素γ抑制基質(zhì)金屬蛋白9(matrix metalloprotein-9, MMP-9)、血管內(nèi)皮細(xì)胞MMP-9的表達(dá)，從而改變了MMP-9與金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)的比值，因此對冠狀動(dòng)脈血管壁重構(gòu)過程造成了很大的影響。孫飛等[22]認(rèn)為，細(xì)胞因子IL-10在川崎病發(fā)展中起保護(hù)作用。此外，急性期TNF-α水平顯著增高，對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成直接的損害，從而破壞了血管屏障作用，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞炎性因子、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素、細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞間黏附分子，促使血小板、淋巴細(xì)胞、血液中活化的單核細(xì)胞聚集在受損的血管表面，通過血管內(nèi)皮間隙向血管壁組織和內(nèi)皮下組織游走，進(jìn)而引起血管壁進(jìn)一步的免疫損傷。

5血管內(nèi)皮功能紊亂

川崎病患兒的血液高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能紊亂較明顯，這些狀態(tài)與冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張等冠狀動(dòng)脈損害有關(guān)，當(dāng)炎性介質(zhì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙，具有促凝集作用，增強(qiáng)了白細(xì)胞黏附作用，并參與血管炎的形成過程。研究發(fā)現(xiàn),川崎病急性期內(nèi)皮細(xì)胞增生、移行及炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增多與導(dǎo)致全身性的血管損害有關(guān)[23]。另外，在川崎病冠狀動(dòng)脈損傷過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體起重要作用，其中IgM-血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子1 表達(dá)增加，并引起白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，引起血管損傷[24]。

6MMP-9

對于川崎病冠狀動(dòng)脈受損的發(fā)病機(jī)制，學(xué)者們尚未有統(tǒng)一的定論。但是，多數(shù)學(xué)者均判斷血管基質(zhì)代謝紊亂是造成川崎病冠狀動(dòng)脈受損的重要原因。 MMPs屬于鋅鈣離子依賴性內(nèi)源性蛋白水解酶，輔助因子是Zn2+，Zn2+始終參與結(jié)締組織的降解，并且重建炎癥反應(yīng)，阻止缺氧缺血的進(jìn)一步損傷和腫瘤擴(kuò)散，在組織重構(gòu)中起重要的作用。對川崎病患兒血清進(jìn)行研究得出[25]：急性期川崎病患兒血清中MMP-9明顯升高，因此MMP-9與TIMP-1的比值也明顯升高?；純喝绻喜⒐跔顒?dòng)脈病變，那么比值的變化更為明顯，并且與冠狀動(dòng)脈損害程度呈正相關(guān)；恢復(fù)期沒有合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒，血清中的MMP-9明顯降低，MMP-9與TIMP-1的比值也明顯降低，甚至可以降低到正常水平。相對于急性期來說，恢復(fù)期合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒的MMP-9/TIMP-1的比值也有一定的降低，并不十分明顯，但是比對照組高。由此可見，MMP-9與TIMP-1比值、MMP-9水平能顯示川崎病冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。張志玲[26]發(fā)現(xiàn)，MMP-3、MMP-9 與TIMP-1 均參與了川崎病冠狀動(dòng)脈病變的病理生理過程，對早期診斷冠狀動(dòng)脈病變有提示作用，MMP-9與TIMP-1的比值、MMP-3與TIMP-1的比值可以作為冠狀動(dòng)脈炎癥病變嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)。Nao等[27]通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應(yīng)用，阻止了MMP-9 的活化，引起阻止了冠狀動(dòng)脈瘤的形成，充分說明在合并冠狀動(dòng)脈病變的川崎病患兒中，MMP-9起著非常重要的作用。

7結(jié)語

近年來，國內(nèi)外對川崎病的研究取得了一定的進(jìn)展，但其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了。川崎病極有可能是易患者體內(nèi)被多種微生物損傷，促使B細(xì)胞及T細(xì)胞參與的免疫激活，從而出現(xiàn)瀑布樣效應(yīng)，最后引起全身炎癥反應(yīng)。隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步，川崎病的發(fā)病機(jī)制和病因最終將會(huì)被人類揭開,并找到更加快捷、有效的治療方法。

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Research Progress in Etiology and Pathogenesis of Kawasaki disease

GUOHong-mei,HANYan-yan.

(DepartmentofPediatrics,TianjinHuangheHospital,Tianjin300110,China)

Abstract:Kawasaki disease is an acute febrile rash disease of systemic vasculitis with predilection in infants and young children under 5 years of age.Its serious complication is cardiovascular system damage,such as coronary artery dilation and coronary aneurysm.The incidence of the disease is on the rise in recent years,and has become the main cause of pediatric acquired heart disease.But its etiology and pathogenesis is still not very clear,though a variety of studies found it to be associated with a variety of bacteria,virus infection,the pathogenesis is related to the abnormal activation of the immune system,cytokines and inflammatory medium,and vascular endothelial dysfunction.

Key words:Kawasaki disease; Etiology; Pathogenesis

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-07-30編輯：薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.013

中圖分類號：R725.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4260-04