朱斌，趙志剛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100050)

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從創(chuàng)新藥物申報角度探討中美新藥評審制度的異同

朱斌，趙志剛*
(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100050)

[摘要]創(chuàng)新藥物研發(fā)是國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的原動力，美國作為全球新藥研發(fā)能力最強的國家，這與其食品藥品管理局在新藥審批過程中給予的技術(shù)支持和政策鼓勵密不可分。通過分析比較我國與美國的新藥評審相關(guān)政策的異同，學(xué)習(xí)和借鑒美國的成功經(jīng)驗，為我國創(chuàng)新藥物注冊審評制度的調(diào)整與完善提供參考。

[關(guān)鍵詞]創(chuàng)新藥物；新藥審批；藥品注冊監(jiān)管制度

接受日期：2015-09-14

Tel：010-67098036；E-mail：1022zzg@sina.com

Discussion on the Similarities and Differences between Drug Review Systems in China and the U.S.A from the View of Innovative Drug Application

ZHU Bin, ZHAO Zhigang
(Department of Pharmacy, Beijing Tian Tan Hospital, Capital Medical University, Beijing100050, China)

[Abstract] Research and development of innovative drugs is the driving force behind the development of a country’s pharmaceutical industry. The leading position of the United States in global new drug developmentis closely related to the technical support and encouraging policies from the Food and Drug Administration. The similarities and differences between new drug review policies in China and the U.S.A were analyzed and compared in order to learn from the U.S. experience and to provide references for the adjustment and improvement of new drug registration and review system in China.

[Key words] innovative drug; new drug approval; drug registration system

新藥研發(fā)關(guān)系國計民生，在一定程度上也集中體現(xiàn)了一個國家的綜合實力與發(fā)展程度。目前中國已成為世界第一大原料藥生產(chǎn)和出口國、第二大非處方藥市場以及第三大醫(yī)藥市場，然而大國并不等于強國。研發(fā)創(chuàng)新不足，成為阻礙中國成為制藥強國的關(guān)鍵因素。美國是全球藥物創(chuàng)新的榜樣，其通過減免納稅、加速新藥評審速度、聯(lián)邦經(jīng)費補貼等措施鼓勵制藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新藥物。本文通過對比分析我國與美國新藥審批領(lǐng)域相關(guān)政策的異同，找出能夠借鑒的藥品注冊監(jiān)管經(jīng)驗，旨在促進我國創(chuàng)新藥物研究的發(fā)展。

1　新藥的定義

新藥除了提供更為有效的治療手段、延長平均壽命外，還可以幫助優(yōu)化醫(yī)療資源配置，且其研究開發(fā)過程充分體現(xiàn)了基礎(chǔ)學(xué)科、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和法律等多學(xué)科高度合作的關(guān)系。由于經(jīng)濟發(fā)展水平不同，各國對新藥的定義也略不相同。美國對新藥的定義是“凡在1938年的《食品、藥品和化妝品法》公布后提出的任何具有化學(xué)組分的藥品，其說明書中提出的用途未被訓(xùn)練有素并有評價經(jīng)驗的專家普遍承認(rèn)其安全性和有效性的；或雖其安全性和有效性已被普遍承認(rèn)，但尚未在大范圍或長時間使用的，稱為新藥”[1]。2015年8月以前我國對新藥的審批按照《藥品注冊管理辦法》執(zhí)行，其中對新藥申請明確闡述為“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請”；“對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證的藥品注冊按照新藥申請的程序申報”；“生物制品按照新藥申請的程序申報”[2]。通過對比可見，我國新藥申請所執(zhí)行的范疇相對寬泛,新藥申請程序不僅包括創(chuàng)新藥物的申請,還包括走新藥申請程序的仿制藥物的申請，這樣的規(guī)定雖然在一定時期內(nèi)可以保護國內(nèi)制藥工業(yè)的發(fā)展，但從長期來看實則嚴(yán)重阻礙了中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。2015年8月18日國務(wù)院頒布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號，以下簡稱《意見》），其中將新藥的定義明確規(guī)定為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”。這些改變也反映了我國在新藥審評制度方面逐漸與國際接軌，必將有力促進我國創(chuàng)新藥物的研制。

2　新藥的評審機構(gòu)

FDA(Food and Drug Administration)是美國藥品注冊管理機構(gòu)，其科學(xué)、高效、系統(tǒng)、全面的注冊監(jiān)管體系在保證上市藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性的同時，也盡可能兼顧企業(yè)利益最大化。為了提高FDA的工作效率和藥品審評審批質(zhì)量，以保證美國人民比其他國家更早獲得批準(zhǔn)的新藥，美國國會于1992年頒布了《處方藥申報者付費法案》(Prescription Drug User Fee Act，PDUFA)。從頒布至今，沿用了20多年的PDUFA體系現(xiàn)已成為支撐美國FDA藥品審評工作必不可少的組成部分。該法案首次要求藥品申報者可就藥品注冊管理事宜向FDA交納一定費用（例如，申請費、處方藥生產(chǎn)場地/設(shè)施年費和處方藥產(chǎn)品年費），并要求FDA必須在限定的時間內(nèi)完成審評審批工作，其目的是使FDA通過增加財政收入的方式聘請更多不同領(lǐng)域的專家和審評人員、更新信息技術(shù)設(shè)施，使FDA在不影響審批質(zhì)量的同時極大地縮短了審批時間[3]。該法案每5年修訂一次，目前執(zhí)行的是2012年修訂的PDUFA法案(第5版)，該新版法案更強調(diào)改進FDA的快速審批通道，同時提出促進孤兒藥產(chǎn)品開發(fā)的多項條款，包括出資培訓(xùn)此類藥物的審查人員以及支持優(yōu)先審查孤兒藥等，形成了一個良性的循環(huán)。

在我國負(fù)責(zé)新藥評審的管理機構(gòu)是國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）藥品審評中心。與美國半商業(yè)化的藥品審評費用獲取模式不同，我國的新藥評審工作主要由國家財政撥款，雖然CFDA可以在受理藥品注冊申請時收取一定的費用，但這些費用屬于行政事業(yè)收費且須全部上繳國庫，因此，我國藥品注冊申請收費實際并不能用于優(yōu)化審評資源和審評能力建設(shè)[4]。此外，由于我國嚴(yán)格實施行政事業(yè)單位人員編制的限制，使得內(nèi)部評審專家資源嚴(yán)重不足，學(xué)科體系建設(shè)也不全面，鉗制了我國藥物創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的速度[5]。據(jù)報道，截至2014年，CFDA藥品審評中心在編115人，技術(shù)審評崗位89人，而藥品評審中心接收的新注冊申請多達(dá)8 868項，不難看出供需之間存在巨大差異[6]。而此次《意見》的頒布，明確規(guī)定將“嚴(yán)格控制市場供大于求藥品的審批。爭取2016年底前消化完積壓存量，盡快實現(xiàn)注冊申請和審評數(shù)量年度進出平衡，2018年實現(xiàn)按規(guī)定時限審批”。同時參照國際通用規(guī)則制定良好的審評質(zhì)量管理規(guī)范；組建專業(yè)化技術(shù)審評項目團隊，明確主審人和審評員權(quán)責(zé)，完善集體審評機制，強化責(zé)任和時限管理。

3　新藥臨床試驗申報過程

美國的新藥臨床試驗申請（investigational new drug，IND）評審主要包括兩個階段：第一階段是對申報資料進行形式審查，第二階段是對藥品安全性和有效性進行實質(zhì)性審查和技術(shù)性評價,兩個階段皆由美國FDA下設(shè)的藥品評價和研究中心 (CDER)審查。FDA收到IND申請日起30日內(nèi)，申報者未收到FDA作出暫停臨床研究的決定，即開始生效（申請者即可開展臨床研究）。若FDA對IND申請持不同意見，則給予臨床試驗暫緩進行的通知，此時申報者應(yīng)補足FDA所要求的資料或補做相關(guān)試驗。暫停臨床研究超過1年或更長時間，并不必然導(dǎo)致新藥臨床試驗申請的失效，可轉(zhuǎn)入“靜止?fàn)顟B(tài)”；只有當(dāng)“靜止?fàn)顟B(tài)”超過5年以上才可能導(dǎo)致申請終止[7]。為了讓企業(yè)及時了解FDA對藥物的最新技術(shù)要求和標(biāo)準(zhǔn)、減少新藥開發(fā)過程中的盲目性、達(dá)到指導(dǎo)企業(yè)新藥開發(fā)的目的，美國CDER制定了全面、詳細(xì)、可操作性的藥物開發(fā)指南，盡管這些指南沒有法律效力，但如果按照相應(yīng)的指南進行準(zhǔn)備，通?？梢赃_(dá)到FDA的新藥審評標(biāo)準(zhǔn)。同時為解決研究過程中出現(xiàn)的問題,美國FDA鼓勵申請人和新藥審評人員之間舉行交流會，探討技術(shù)問題，解決審評過程中可能出現(xiàn)的爭端[8]。

我國新藥臨床申請由國家和省級藥監(jiān)管理部門兩級負(fù)責(zé)受理和審批,省級藥監(jiān)局負(fù)責(zé)形式審查,國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)終審。申請者必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后，獲得藥物臨床試驗批件后方可開展臨床試驗。申請者需要提交審查綜述、藥學(xué)研究、藥理毒理研究、臨床試驗等有關(guān)資料，同時要求所有材料在I期臨床試驗前提交，且在4個月內(nèi)一次性補齊所有材料?？傮w來說，我國對臨床研究申請所需提交的資料要求相對嚴(yán)格，這與我國以仿制藥開發(fā)為主的行業(yè)背景有關(guān)。對仿制藥來說，不論是藥學(xué)研究資料還是藥理毒理資料均已有前人的研究經(jīng)驗，申報者只要收集、模仿，按要求提交即可。但對新藥(尤其是完全創(chuàng)新藥）來說，臨床試驗還只是探索性的階段，許多研究數(shù)據(jù)(如長期毒性資料）還有待在后期研究中總結(jié)發(fā)現(xiàn)[9]。因此，要求申報者在I期臨床前就提交這些資料必然要耗費申報者大量不必要的時間和精力，進而影響了新藥臨床試驗審批的效率。

新《意見》的出臺雖未對企業(yè)遞交材料進行詳細(xì)規(guī)定，但明確提出：“允許境外未上市新藥經(jīng)批準(zhǔn)后在境內(nèi)同步開展臨床試驗。鼓勵國內(nèi)臨床試驗機構(gòu)參與國際多中心臨床試驗，符合要求的試驗數(shù)據(jù)可在注冊申請中使用。對創(chuàng)新藥臨床試驗申請，重點審查臨床價值和受試者保護等內(nèi)容。強化申請人、臨床試驗機構(gòu)及倫理委員會保護受試者的責(zé)任”。這些規(guī)定體現(xiàn)了新藥申請中以人為本的理念，也更加符合新形勢下新藥臨床試驗發(fā)展的趨勢。

4　新藥的審批

新藥研發(fā)費時費力，從開發(fā)一個新藥直至其上市往往需要多年的時間,研發(fā)成本高達(dá)幾十億美元。而一個系統(tǒng)、高效的準(zhǔn)入機制，則能促進新藥更及時地到達(dá)患者手中，使患者獲得更有效、安全的治療，還能鼓勵企業(yè)增加創(chuàng)新投入。為加快創(chuàng)新藥物的上市速度，打破新藥研發(fā)周期長、成本高、效率低的局面，美國FDA設(shè)置了4條特別審批通道，即快速通道（fast track）、優(yōu)先審評（priority review）、加速審批（accelerated approval）、突破性療法（breakthrough therapies），為那些用于治療危重或威脅生命疾病的藥品審評，提供盡可能的便利（見表1）[10]。進入以上通道的創(chuàng)新藥物將會受到美國FDA的重視，在短時間內(nèi)配置大量的優(yōu)質(zhì)資源支持以保證審評，因而具有較高的首輪審評批準(zhǔn)率[11]。據(jù)統(tǒng)計2014年美國FDA批準(zhǔn)的新藥申請中，除14個為標(biāo)準(zhǔn)審查之外，有25個新藥獲優(yōu)先審評，9個新藥獲突破性療法審評、8個新藥獲加速審批資格，另有17個新藥獲快速通道認(rèn)定[12]。

表1　美國FDA藥品特別審批通道Figure 1　Special approval approaches developed by U.S. FDA

續(xù)表1

在國內(nèi)，《藥品注冊管理辦法》第45條規(guī)定：“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥在藥品注冊過程中可以提出特殊審批的申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織專家會議討論確定是否實行特殊審批?！睘楣膭钏幤穭?chuàng)新，保護技術(shù)創(chuàng)新，《藥品注冊管理辦法》為新藥設(shè)置不同的通道，從時間上予以最快速度審批，提高審評效率，將新藥審評時間縮短了20天。隨著新《意見》的出臺，更加強調(diào)要加速對創(chuàng)新藥物的審批，其指出“將加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥，列入國家科技重大專項和國家重點研發(fā)計劃的藥品，轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和兒童用藥，以及使用先進制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥”。雖然和美國的4條特別審批通道相比，我國的審評辦法還存在諸多不足之處，但是相信隨著經(jīng)濟發(fā)展和制度健全，我國的新藥管理辦法會日臻完善。

5　新藥的專利保護

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是一個注重創(chuàng)新的行業(yè)，也是一個需要良好政策環(huán)境的行業(yè)。美國比較重視對知識產(chǎn)權(quán)的保護，早在1793年就頒布了基本專利法，目前對于藥品的知識產(chǎn)權(quán)保護采用的是專利保護及行政保護2種形式。美國的專利保護期限為自專利商標(biāo)局首次受理之后的20年。另外，為了進一步刺激制藥企業(yè)的研發(fā)力度，美國在1984年通過了《Hatch-Waxman Act（藥品價格競爭和專利期修正案）》。該法案規(guī)定藥物的專利期在符合相關(guān)條件的情況下可申請延長，以彌補藥物在新藥研發(fā)過程中占用的部分時間及FDA新藥審批占用的時間[13]。此外，根據(jù)藥物類別不同，美國政府還對制藥公司實行市場獨占權(quán)保護，分別給予3～7年的市場獨占權(quán)。具體來說，首先批準(zhǔn)的孤兒藥（orphan drug）能取得7年的市場獨占權(quán)保護，新化學(xué)實體（new chemical entities）可獲得5年的市場獨占權(quán)保護，非新分子實體的NDA或補充NDA申請，如新劑型、新給藥途徑、新用途或處方藥變更為OTC藥等則能獲得3年的市場獨占權(quán)，此外，第一個仿制藥可獲得180天的市場獨占權(quán)保護，兒科用藥可獲得6個月的市場獨占權(quán)保護[14,8]。

目前,我國藥品專利保護期為20年，我國對新藥的保護按照《中華人民共和國藥品管理法實施條例》(國務(wù)院令第360號)第三十五條規(guī)定：“自藥品生產(chǎn)者或者銷售者獲得生產(chǎn)、銷售新型化學(xué)成份藥品的許可證明文件之日起6年內(nèi)，對其他申請人未經(jīng)已獲得許可的申請人同意，使用前款數(shù)據(jù)申請生產(chǎn)、銷售新型化學(xué)成份藥品許可的，藥品監(jiān)督管理部門不予許可。”從而從政策上對新藥予以保護，鼓勵企業(yè)創(chuàng)新。

6　結(jié)語

提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力，鼓勵發(fā)展創(chuàng)新藥物，是國家醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實現(xiàn)跨越式發(fā)展的核心引擎。美國作為世界上新藥研發(fā)能力最強的國家，在這一過程中既有企業(yè)對自身利潤的追求，也與美國FDA在新藥審批過程中給予的技術(shù)支持和政策鼓勵密切相關(guān)。美國新藥研發(fā)的成功經(jīng)驗，對我國具有很大的借鑒意義。目前我國制藥行業(yè)想要擺脫低水平的原料藥、仿制藥的現(xiàn)狀，一方面需要企業(yè)加大研發(fā)資金的投入和加強對藥物新作用機制的研究，另一方面國家對創(chuàng)新藥物市場化的政策支持需形成從研究開發(fā)到上市、產(chǎn)業(yè)化完整的政策支持體系。在企業(yè)的積極參與和國家的引導(dǎo)與支持下，學(xué)習(xí)和借鑒發(fā)達(dá)國家的成功經(jīng)驗，克服不利因素，以更加積極主動的姿態(tài)投入到創(chuàng)新藥物的研發(fā)中，以實現(xiàn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)跨越式發(fā)展。

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[專家介紹]趙志剛：1990年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，2014年獲得首都醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)任北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部主任、首都醫(yī)科大學(xué)化學(xué)生物與藥學(xué)院臨床藥學(xué)系主任、臨床藥學(xué)碩士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)兼任中國健康促進基金會醫(yī)藥知識管理專項基金專家委員會主任委員、中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會副主任委員、中國藥理學(xué)學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會副主任委員、紫禁城國際藥師論壇執(zhí)行主席、中國非處方藥物協(xié)會自我藥療教育專業(yè)委員會副主任委員、國家基本醫(yī)療保險藥品目錄評審委員會咨詢專家。同時擔(dān)任《藥品評價》 (醫(yī)院藥學(xué)版)主編、《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》常務(wù)編委、《中國臨床藥理學(xué)雜志》、《中國醫(yī)院用藥評價與分析》、《中國藥學(xué)雜志》、《中國藥房》、《中國新藥雜志》、《藥物不良反應(yīng)》、《中國藥事》、《中國卒中雜志》、《藥學(xué)進展》等期刊編委。自1990年至今發(fā)表各類學(xué)術(shù)文章300余篇，其中SCI論文十余篇。主編和參加學(xué)術(shù)著作編寫80多部并出版，其中任主編20多部。

·區(qū)域產(chǎn)業(yè)分析·

REGIONAL

INDUSTRY ANALYSIS

*通訊作者：趙志剛，主任藥師，教授，碩士生導(dǎo)師；研究方向：藥物臨床試驗管理，醫(yī)院藥學(xué)；

[中圖分類號]R95

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1001-5094（2015）11-0827-05