孫友松

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2015年11月美國(guó)、歐盟和日本新批準(zhǔn)藥物概述

孫友松

[摘要]2015年11月，美國(guó)、歐盟和日本共批準(zhǔn)36個(gè)新藥，包括新分子實(shí)體、新有效成分、新生物制品、新增適應(yīng)證及新劑型藥物。對(duì)全球首次獲得批準(zhǔn)的新分子實(shí)體、新有效成分、新生物制品進(jìn)行分析，重點(diǎn)介紹這些藥物的臨床研究結(jié)果和研發(fā)歷史進(jìn)程。

[關(guān)鍵詞]新藥批準(zhǔn)；臨床試驗(yàn)；新分子實(shí)體；新生物制品

編者按：《藥學(xué)進(jìn)展》自2015年第9期開始，每期推出當(dāng)月美國(guó)、歐盟和日本新批準(zhǔn)藥物及研發(fā)進(jìn)展系列報(bào)道，向讀者及時(shí)、全面地介紹全球新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)，為從事藥物研發(fā)的人員提供參考，啟迪思路。

An Overview of New Drugs Approved in the US, EU and Japan in November 2015

SUN Yousong

[Abstract] In November 2015, US Food and Drug Administration (FDA), European Commission, and Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) of Japan had totally approved 36 new drugs, including new molecular entities, new active ingredients, new biologics and new line extensions (new indications and new formulations). In this article, new molecular entities, new active ingredients and new biologics receiving their first global approval were analyzed with emphasis on the outcomes of clinical trials and development histories.

[Key words] drug approval; clinical trial; new molecular entity; new biologics

1　2015年11月美國(guó)FDA新批準(zhǔn)藥物

2015年11月，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)19個(gè)藥物，包括5個(gè)全球首次批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（Genvoya?、cobimetinib、osimertinib、ixazomib和necitumumab）、3個(gè)全球首次批準(zhǔn)的新生物制品（美泊利單抗、Adynovate?和daratumumab），此外還有5個(gè)新增適應(yīng)證藥物、3個(gè)新劑型和1個(gè)新復(fù)方制劑（見表1）。

表1　2015年11月美國(guó)FDA新批準(zhǔn)藥物Table 1 New drugs approved by FDA in November 2015

續(xù)表1

1.1美泊利單抗

美泊利單抗（mepolizumab）是一種全人源化抗白細(xì)胞介素5（interleukin 5，IL-5）單克隆抗體，由葛蘭素史克公司開發(fā)，商品名Nucala?。2014年11月，葛蘭素史克公司向美國(guó)FDA提交了美泊利單抗的生物制品許可申請(qǐng)（biologics license applications，BLA）。在2015年6月召開的肺過(guò)敏藥物咨詢委員會(huì)（pulmonary allergy drugs advisory committee）上，全票贊成美泊利單抗用于18歲及以上人群重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的治療，但反對(duì)該藥用于12 ~17歲人群。2015年11月4日美國(guó)FDA全球率先批準(zhǔn)該藥每4周皮下注射1次用于治療12歲以上人群重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘[1]。

此次批準(zhǔn)基于3項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放性Ⅲ期臨床研究（MEA115588、MEA115575和MEA115661）結(jié)果，美泊利單抗與安慰劑相比，患者皮質(zhì)類固醇和糖皮質(zhì)激素用量顯著降低，可緩解哮喘進(jìn)一步惡化。哮喘是氣道的一種慢性過(guò)敏性炎癥疾病，在哮喘發(fā)作期間，呼吸道變狹窄，導(dǎo)致患者呼吸困難，反復(fù)喘息、胸悶和咳嗽。重癥哮喘通常表現(xiàn)為哮喘持續(xù)發(fā)作，嚴(yán)重威脅患者的生命安全，持續(xù)時(shí)間通常長(zhǎng)達(dá)12 h。IL-5是Th細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生、活化和成熟，美泊利單抗與IL-5結(jié)合后，可阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，降低血液、組織和痰液中嗜酸性粒細(xì)胞水平，從而達(dá)到治療重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的效果[2]。

1.2Genvoya

Genvoya（E/C/F/TAF）是一種新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)方制劑，每片含150 mg埃替格韋（elvitegravir）、150 mg cobicistat、200 mg恩曲他濱（emtricitabine）和10 mg替諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide，1），由吉聯(lián)亞公司開發(fā)，商品名Genvoya?。2014年11月，吉聯(lián)亞公司向美國(guó)FDA提交了E/C/F/TAF的新藥上市申請(qǐng)（new drug application，NDA）。2015年11月5日，美國(guó)FDA全球率先批準(zhǔn)Genvoya用于12歲以上且體重達(dá)35公斤的HIV-1感染患者，這也是該復(fù)方新分子實(shí)體組分替諾福韋艾拉酚胺首次獲得批準(zhǔn)上市。但美國(guó)FDA在批準(zhǔn)時(shí)附加了一個(gè)黑框警告，提醒Genvoya可能導(dǎo)致致命的乳酸堆積和肝臟問(wèn)題，且不可用于慢性乙肝病毒感染患者[3]。

此次批準(zhǔn)基于4項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[104研究（NCT01780506）、111研究（NCT01797445）、109研究（NCT01815736）和112研究（NCT01818596）]結(jié)果。104研究和111研究是兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、對(duì)照Ⅲ期臨床研究，分別招募840例和840例病毒載量大于1 000個(gè)拷貝的受試者，E/C/F/TAF用藥96周與Stribild?（埃替格韋+Cobicistat+恩曲他濱+替諾福韋二吡呋酯，E/C/F/TDF）對(duì)比呈非劣效性，且腎毒性和骨密度安全性指標(biāo)更優(yōu)。109研究是一項(xiàng)開放性Ⅲ期臨床研究，共招募1 436例受試者，E/C/F/TAF用藥48周與含替諾福韋二吡呋酯組分的Stribild?、Atripla?和Stribild?對(duì)比呈非劣效性，且腎毒性和骨密度安全性指標(biāo)更優(yōu)。112研究是一項(xiàng)開放性、安全性Ⅲ期臨床研究，共招募245例受試者，其研究結(jié)果也顯示E/C/F/TAF具有良好的腎臟和骨密度安全性[4]。據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（the centers for disease control and prevention，CDC）數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)13歲以上HIV感染患者約有120萬(wàn)名。

1.3Cobimetinib

Cobimetinib（2）是一種口服小分子絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制劑，由基因泰克公司開發(fā)，商品名Cotellic?。2015年8 月27日瑞士醫(yī)藥管理局（Swiss Medic）全球率先批準(zhǔn)cobimetinib，與B-Raf抑制劑威羅菲尼（vemurafenib）聯(lián)用一線治療BRAFV600E/V600K突變晚期黑色素瘤。2014 年12月，基因泰克公司向美國(guó)FDA提交cobimetinib的新藥上市申請(qǐng)（NDA），2015年2月美國(guó)FDA受理該上市申請(qǐng)，并設(shè)立其處方藥消費(fèi)者付費(fèi)法案（PDUFA）日期為2015年8月11日，后因?qū)徳u(píng)后又提交了CoBRIM（NCT01689519）Ⅲ期臨床研究補(bǔ)充數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA延遲其PDUFA日期至2015年11月11日。2015年11月10日美國(guó)FDA最終批準(zhǔn)cobimetinib上市[5]。

此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照coBRIM Ⅲ期臨床研究（NCT01689519）結(jié)果，共招募495例BRAFV600E/V600K突變晚期黑色素瘤受試者，受試者分為cobimetinib+威羅菲尼組和空白對(duì)照+威羅菲尼組。研究結(jié)果顯示，cobimetinib+威羅菲尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為12.3個(gè)月，空白對(duì)照+威羅菲尼組中位PFS為7.2個(gè)月，達(dá)到研究主要終點(diǎn)， cobimetinib可顯著緩解疾病進(jìn)展。

在信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號(hào)傳遞途徑起極為重要的作用，控制著細(xì)胞多種生理過(guò)程，如細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂、死亡等。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）是MAPK家族的一員，與Ras、Raf和MEK共同組成Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路。該信號(hào)通路中Ras為上游激活蛋白，Raf為MAPK激酶的激酶，MEK為MAPK激酶。Cobimetinib作為一種MEK抑制劑，可抑制MEK的活性，與B-Raf激酶抑制劑威羅菲尼聯(lián)用，同時(shí)抑制了Raf和MEK的活性，從而阻斷其下游的信號(hào)通路傳導(dǎo)[6]。2015年11月同時(shí)獲批的諾華公司新復(fù)方達(dá)拉非尼（3）/曲美替尼（4）和威羅菲尼/cobimetinib原理相同，達(dá)拉非尼為Raf抑制劑，曲美替尼為MEK抑制劑。

1.4Osimertinib

Osimertinib（5）是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)，研究代號(hào)AZD-9291，商品名Tagrisso?。2015年11月13日，美國(guó)FDA全球率先批準(zhǔn)osimertinib用于二線治療EGFR-T790M突變的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。美國(guó)FDA同天還批準(zhǔn)了羅氏公司和阿斯利康公司共同開發(fā)的第2代EGFR突變檢測(cè)試劑cobas EGFR Mutation Test v2，相比第1代產(chǎn)品增加了診斷EGFR-T790M耐藥突變[7]。

Osimertinib的批準(zhǔn)基于兩項(xiàng)多中心、開放性、單臂AURA extension（NCT01802632）和AURA2（NCT02094261）Ⅱ期臨床研究結(jié)果，研究共招募411例受試者，以客觀緩解率（objective response rate，ORR）為主要終點(diǎn)。AURA extension研究ORR為57%，AURA2研究ORR 為61%[8]。

阿斯利康公司也在開發(fā)osimertinib與多種抗腫瘤藥物聯(lián)用的臨床研究，如MEK抑制劑selumetinib、抗PD-L1單克隆抗體durvalumab等。但聯(lián)合抗PD-L1單克隆抗體durvalumab的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究因受試者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病樣癥狀，已被美國(guó)FDA叫停?？梢婋m然藥物聯(lián)用增加了藥效，但也增加了安全性隱患。

Clovis公司同類藥物rociletinib（研究代號(hào)CO-1686）也已進(jìn)入美國(guó)FDA和歐盟EMA審評(píng)程序，其PDUFA日期為2016年3月30日。但在與美國(guó)FDA中期會(huì)晤上，美國(guó)FDA要求Clovis公司提供兩個(gè)規(guī)格rociletinib（500 mg / 625 mg）治療EGFR-T790M突變NSCLC的具體療效分析數(shù)據(jù)，故預(yù)計(jì)其PDUFA日期還將延遲。

1.5Daratumumab

Daratumumab是一種抗CD38單克隆抗體，由楊森公司開發(fā)，商品名Darzalex?。2015年11月16日，美國(guó)FDA全球率先批準(zhǔn)該單克隆抗體用于四線治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，包括蛋白酶抑制劑和免疫抑制劑治療失敗的患者[9]。

2013年，美國(guó)FDA曾授予daratumumab快速通道、孤兒藥和突破性療法認(rèn)定資格，2015年6月楊森公司啟動(dòng)了daratumumab四線治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的滾動(dòng)新藥上市申請(qǐng)（rolling NDA）。2015年9月，美國(guó)FDA授予daratumumab優(yōu)先審評(píng)（priority review）資格，并公布其PDUFA日期為2016年3月9日。此次批準(zhǔn)比原定批準(zhǔn)日期提前了4個(gè)月。

此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)開放性SIRIUSⅡ期臨床研究（NCT01985126）和一項(xiàng)開放性GEN 501Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT00574288）結(jié)果。SIRIUS研究共招募106例受試者，總緩解率（overall response rate，ORR）為29%。GEN 501研究共招募42例受試者，ORR為36%[10]。

1.6Ixazomib

Ixazomib（6）是一種口服蛋白酶體抑制劑，通過(guò)抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的酶活性從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，由武田公司子公司Millennium公司開發(fā)，商品名Ninlaro?。Millennium公司2015年7月向美國(guó)FDA提交ixazomib的NDA，2015年9月美國(guó)FDA授予ixazomib優(yōu)先審評(píng)資格，并公布其PDUFA日期為2016年3月10日。2015年11月20日美國(guó)FDA批準(zhǔn)ixazomib聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松二線治療多發(fā)性骨髓瘤。此次批準(zhǔn)比原定批準(zhǔn)日期提前了4個(gè)月，ixazomib也首個(gè)和唯一一個(gè)批準(zhǔn)上市的口服蛋白酶體抑制劑[11]。

此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照TOURMALINE-MM1 Ⅲ期臨床研究（NCT01564537）結(jié)果，共招募722例受試者，受試者分為ixazomib+來(lái)那度胺+地塞米松組和安慰劑+來(lái)那度胺+地塞米松組。研究結(jié)果顯示，ixazomib+來(lái)那度胺+地塞米松組中位PFS為20.6個(gè)月，安慰劑+來(lái)那度胺+地塞米松組中位PFS為14.7個(gè)月，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明ixazomib可有效延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，研究達(dá)到主要終點(diǎn)。TOURMALINE-MM1研究是5項(xiàng)TOURMALINE研究中最早完成的，針對(duì)這5項(xiàng)研究Millennium公司已招募了3 000例以上受試者，研究還包括一線治療、維持治療多發(fā)性骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤伴AL淀粉樣變性[12]。

1.7Necitu

Necitumumab是一種全人源化抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單克隆抗體，由禮來(lái)公司開發(fā)，商品名Portrazza?。2015年11月24日，美國(guó)FDA率先批準(zhǔn)necitumumab，聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC，成為首個(gè)獲批一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的生物類藥物，但不適用于治療非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者[13]。

此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放性SQUIREⅢ期臨床研究（NCT00981058）結(jié)果，共招募1 093例受試者，受試者分為necitumumab +吉西他濱+順鉑組和吉西他濱+順鉑對(duì)照組。研究結(jié)果顯示，necitumumab +吉西他濱+順鉑組中位總生存期（11.5個(gè)月vs 9.9個(gè)月）和中位進(jìn)展生存期（5.7個(gè)月vs 5.5個(gè)月）均優(yōu)于吉西他濱+順鉑對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

NSCLC是最常見的一種肺癌，約占所有肺癌病例的85%，鱗狀NSCLC約占NSCLC的30%。鱗狀NSCLC是一種治療選擇很少的難治性肺癌，轉(zhuǎn)移癌患者的5年生存率不足5%。Necitumumab為EGFR靶向性抗癌藥，可抑制某些癌細(xì)胞中EGFR活性，阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療目的。

2　2015年11月歐盟新批準(zhǔn)藥物

2015年11月，歐盟委員會(huì)（European Commission，EC）共批準(zhǔn)11個(gè)藥物，包括1個(gè)德國(guó)首次批準(zhǔn)藥物（Rizaport）、2個(gè)歐盟首次批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（卡非佐米、cobimetinib）、3個(gè)歐盟首次批準(zhǔn)的新生物制品（Obizur?、idarucizumab和blinatumomab）和4個(gè)歐盟首次批準(zhǔn)的新復(fù)方（見表2）。

表2　2015年11月歐盟新批準(zhǔn)藥物Table 2　New drugs approved by European commission in November 2015

3　2015年11月日本新批準(zhǔn)藥物

2015年11月，日本厚生勞動(dòng)省（Ministry of Health， Labour and Welfare，MHLW）共批準(zhǔn)6個(gè)藥物，均為新增適應(yīng)證藥物（見表3）。

表3　2015年11月日本新批準(zhǔn)藥物Table 3　New drugs approved in Japan in November 2015

續(xù)表3

[參 考 文 獻(xiàn)]

[1]FDA. FDA approves Nucala to treat severe asthma[EB/OL]. (2015-11-04) [2015-11-05]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm471031.htm.

[2]Ortega H G, Liu M C, Pavord I D, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma[J]. N Engl J Med, 2014, 371(13): 1198-1207.

[3]FDA. FDA approves new treatment for HIV[EB/OL]. (2015-11-05) [2015-10-06]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm471300.htm.

[4]Sax P E, Wohl D, Yin M T, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials[J]. Lancet, 2015, 385(9987): 2606-2615.

[5]FDA. FDA approves Cotellic as part of combination treatment for advanced melanoma[EB/OL]. (2015-11-10)[2015-11-11]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm471934.htm.

[6]Chang F, Steelman L S, Lee J T, et al. Signal transduction mediated by the Ras/Raf/MEK/ERK pathway from cytokine receptors to transcription factors: potential targeting for therapeutic intervention[J]. Leukemia, 2003, 17(7): 1263-1293.

[7]FDA. FDA approves new pill to treat certain patients with non-small cell lung cancer[EB/OL]. (2015-11-13)[2015-11-15]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm472525.htm.

[8]J?nne P A, Yang J C, Kim D W, et al. AZD9291 in EGFR inhibitorresistant non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(18): 1689-1699.

[9]FDA. FDA approves Darzalex for patients with previously treated multiple myeloma[EB/OL]. (2015-11-16)[2015-11-18]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm472875.htm.

[10]Lokhorst H M, Plesner T, Laubach J P, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma[J]. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1207-1219.

[11]FDA. FDA approves Ninlaro, new oral medication to treat multiple myeloma[EB/OL]. (2015-11-20)[2015-11-22]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm473771.htm.

[12]Gupta N, Huh Y, Hutmacher M M, et al. Integrated nonclinical and clinical risk assessment of the investigational proteasome inhibitor ixazomib on the QTc interval in cancer patients[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 76(3): 507-516.

[13]FDA. FDA approves Portrazza to treat advanced squamous non-small cell lung cancer[EB/OL]. (2015-11-24)[2015-11-24]. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm474131.htm.

[14]Thatcher N, Hirsch F R, Luft A V, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(7): 763-774.

[中圖分類號(hào)]R97

[ 文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1001-5094（2015）11-0874-07