劉麗麗，毛艷艷，高柳濱（中科院上海藥物研究所信息中心情報(bào)研究部，上?！?01203）

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2014年全球熱門藥物靶點(diǎn)分析——IL-6靶標(biāo)藥物

劉麗麗，毛艷艷，高柳濱*
（中科院上海藥物研究所信息中心情報(bào)研究部，上海201203）

[摘要]IL-6是一種多效性前炎癥細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)活性，包括介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等。隨著對IL-6及其受體信號(hào)通路研究的不斷深入，IL-6現(xiàn)已成為一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)，在炎癥及自身免疫性疾病的治療過程中發(fā)揮重要作用。采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫檢索、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析等定性定量情報(bào)學(xué)研究方法，從研發(fā)階段、適應(yīng)證、臨床及上市藥物等方面對全球IL-6靶標(biāo)藥物的研發(fā)情況進(jìn)行分析，旨在為我國免疫藥物的研發(fā)提供參考。

[關(guān)鍵詞]白細(xì)胞介素-6；細(xì)胞因子；炎癥；自身免疫性疾?。话悬c(diǎn)；藥物研發(fā)

接受日期：2015-10-12

研究方向：藥物情報(bào)研究；

Tel：021-50806600-1218；E-mail: lbgao@simm.ac.cn

Analysis of Global Hot Drug Targets in 2014 ——IL-6-targeted Drugs

LIU Lili, MAO Yanyan, GAO Liubin
(Intelligence Research Department, Information Center, Shanghai Institute of Materia Medica Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

[Abstract] Interleukin-6 (IL-6) is a multifunctional pro-inflammatory cytokine with a variety of biological activities, including regulatory effects on inflammation and immune response. With more and more researches conducted on IL-6 and its receptor signaling pathway, IL-6 has become an effective therapeutic target forinflammation and autoimmune diseases. In this paper, qualitative and quantitative intelligence research methods such as literature investigation, database retrieval , as well as statistics and data analysis have been used to analyze the global research and development of drugs targeting IL-6, including development stage, indications, clinical data and marketed drugs, so as to provide reference for R&D of immune modulating drugs in China.

[Key words] IL-6; cytokine; inflammation; autoimmune disease; drug target; drug research and development

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的具有重要調(diào)節(jié)作用的一類細(xì)胞因子[1]。目前至少發(fā)現(xiàn)了38個(gè)白細(xì)胞介素成員，其分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能也已基本明確，與血細(xì)胞生長因子相互協(xié)調(diào)作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。白細(xì)胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中均起重要作用[2]。

IL-6屬于白細(xì)胞介素家族的一種，1985年由Kishimoto等從人T細(xì)胞中首先獲得IL-6 cDNA克隆，人糞IL-6基因位于第7號(hào)染色體。IL-6與白血病抑制因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、抑瘤素M、心肌營養(yǎng)素-1 和IL-11等同屬造血相關(guān)細(xì)胞因子亞家族，由多種細(xì)胞分泌，包括抗原遞呈細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞）、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、非造血細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）、成骨細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等[3-4]。

IL-6是具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮非常重要的生理作用， IL-6分泌失調(diào)與多種疾病的病理生理過程密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 在許多炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、克羅恩?。–rohn's disease）等中高度表達(dá)，成骨細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6能刺激破骨細(xì)胞的形成，并與多種細(xì)胞因子相聯(lián)系參與炎癥和發(fā)熱反應(yīng)，導(dǎo)致炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生。此外，IL-6在一些腦神經(jīng)性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、腦創(chuàng)傷、中風(fēng)和腦膜炎等中高度表達(dá)；在代謝性疾病如肥胖癥和2型糖尿病中也存在表達(dá)水平異常；IL-6還能激活多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞c-myc基因的轉(zhuǎn)錄，因此也是多發(fā)性骨髓瘤的重要治療靶標(biāo)。以下結(jié)合Thomson Reuters數(shù)據(jù)庫（截至2014-12-18）資源，對IL-6相關(guān)藥物研發(fā)階段、適應(yīng)證、研發(fā)機(jī)構(gòu)、臨床在研和上市藥物等研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行分析，旨在為這一靶點(diǎn)及相關(guān)藥物的深入開發(fā)提供參考。

1　研發(fā)階段

據(jù)Thomson Reuters Integrity統(tǒng)計(jì)（截至2014-12-18），目前IL-6相關(guān)藥物共有411個(gè)，多數(shù)處于生物活性檢測階段（約275個(gè)）；處于臨床前研究階段的有109個(gè)，處于臨床研究階段的有18個(gè)，處于注冊階段的有1個(gè)；上市藥物5個(gè)，研究停滯藥物2個(gè)，撤市藥物1個(gè)（見圖1）。

2007年，賽諾菲公司的減肥藥Rimonabant（商品名Acomplia）因引起精神疾病等安全性問題在上市一年后撤市，該藥的作用機(jī)制為CB1大麻素類受體拮抗劑、IL-6生成抑制劑。2007年，羅氏公司的口服抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物Pamapimod由于在Ⅱ期臨床并未達(dá)到預(yù)期效果而被迫中止，該藥的作用機(jī)制為p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑、IL-6和TNF-α生成抑制劑。2012年，藥明康德與阿斯利康旗下全球生物制藥分公司MedImmune在中國成立合資企業(yè)，共同推進(jìn)抗IL-6 藥物MEDI-5117（用于治療自身免疫性疾病及炎癥性疾病的新型生物制劑）的研究，遺憾的是由于安全性和有效性的原因，該研究目前處于停滯狀態(tài)。

圖1　IL-6相關(guān)藥物在各研發(fā)階段的分布Figure 1　Drugs targeting IL-6 in various development stages

2　適應(yīng)證

IL-6抑制劑參與人體多細(xì)胞、多器官的調(diào)節(jié)，應(yīng)用于人類神經(jīng)性、腫瘤、自身免疫等多種疾病領(lǐng)域。從目前處于臨床前至上市階段的129個(gè)藥物的適應(yīng)證分布（見圖2）可見，以IL-6為靶點(diǎn)的藥物作用于身體各個(gè)系統(tǒng)，發(fā)揮廣泛的治療作用，其主要適應(yīng)證是肌肉和結(jié)締組織疾病、癌癥等，其他還包括對呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫、皮膚、眼、胃腸道、心血管等系統(tǒng)紊亂所致疾病的藥物治療。

圖2　處于研發(fā)活躍狀態(tài)的IL-6相關(guān)藥物適應(yīng)證分布Figure　2　Indications of drugs targeting IL-6　in active development

3　研發(fā)公司（機(jī)構(gòu)）

從研發(fā)公司（機(jī)構(gòu)）來看，各大公司及研發(fā)機(jī)構(gòu)均有IL-6抑制劑處于活躍研究階段，且分布較均衡，顯示了對IL-6抑制劑研發(fā)的廣泛熱度（見圖3）。對于IL-6靶標(biāo)領(lǐng)域，強(qiáng)生公司處于領(lǐng)先地位，其用于進(jìn)展型軟組織肉瘤的二線治療藥物曲貝替定（Trabectedin）于2007年獲得美國FDA和EMA批準(zhǔn)上市，且獲得孤兒藥認(rèn)定，該藥是與PharmaMar公司合作研發(fā)，為IL-6生成抑制劑，具有DNA損傷作用，主要用于晚期軟組織肉瘤患者的治療；2014年，強(qiáng)生公司用于治療巨大淋巴結(jié)增生癥（multicentric Castleman's disease，MCD）的單抗藥siltuximab也獲得了美國FDA和EMA的批準(zhǔn)。目前，強(qiáng)生公司正與英國葛蘭素史克制藥（GSK）公司聯(lián)合開展主要用于中至重度活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物sirukumab（也稱CNTO136）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃將于2016年完成臨床試驗(yàn)。

圖3　IL-6相關(guān)藥物研發(fā)公司（機(jī)構(gòu)）分布Figure　3　Companies(institutes) involved in the R&D of drugs targeting IL-6

值得一提的是，有較多中國的研發(fā)機(jī)構(gòu)也開展了有關(guān)IL-6靶點(diǎn)領(lǐng)域研究，包括溫州醫(yī)學(xué)院、南京理工大學(xué)、上海藥物研究所、溫州廣成生物制藥、三峽大學(xué)等，雖然均處于臨床前研究階段，但在一定程度上也反映了國內(nèi)對IL-6類相關(guān)藥物的關(guān)注熱度。

4　臨床在研及上市藥物

目前上市的IL-6抑制劑類藥物有5個(gè)（見表1），主要用于腫瘤、免疫系統(tǒng)及皮膚炎癥等疾病治療。2005年第1種注射用IL-6受體特異性人源化單克隆抗體tocilizumab（又名Actemra或RoActemra，由Chugai和羅氏聯(lián)合開發(fā)）在日本上市，最初用于Castleman's病的治療。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對于一種或多種腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑療效不佳或耐受的中度至嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，tocilizumab的有效性和安全性均良好，基于此，該藥又在日本和歐洲被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。

表1　上市IL-6相關(guān)藥物實(shí)例Table 1　Launched drugs targeting IL-6

目前IL-6抑制劑是免疫調(diào)節(jié)藥物研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)研究方向之一，各大制藥公司研發(fā)管線上均有該類產(chǎn)品在研，其中處于臨床研究階段的藥物有18個(gè)、處于注冊階段的藥物1個(gè)，一些處于研發(fā)活躍狀態(tài)的IL-6相關(guān)藥物詳見表2。

表2　臨床在研的IL-6相關(guān)藥物實(shí)例Table　2　Drugs targeting IL-6 in clinical development

5　小結(jié)

IL-6作為免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療靶點(diǎn)的證實(shí)，推動(dòng)了第二代IL-6抑制劑以及仿制藥的研發(fā)。IL-6參與炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。對于IL-6的表達(dá)可在其受體水平上調(diào)節(jié)，隨著對IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)研究的日益深入，以IL-6及其受體IL-6R、gp130和sIL-6R等為靶點(diǎn)的藥物篩選和藥物設(shè)計(jì)將為炎癥等疾病的治療開辟新的途徑。

理論上，IL-6的表達(dá)水平在個(gè)體間均不相同，而IL-6受體個(gè)體間幾乎無差異，故以IL-6受體為靶點(diǎn)開發(fā)相關(guān)治療藥物可能相對更容易。但阻斷配體比阻斷IL-6受體更為直接，因此很難判斷哪種策略更佳。基于兩種策略開發(fā)的IL-6相關(guān)新藥的療效是否有所不同，還有待臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

[參 考 文 獻(xiàn)]

[1]佚名.細(xì)胞因子的種類[EB/OL]. (2009-09-11)[2012-10-13]. http://www.med66.com/new/37a176a2009/2009911zhangx143558.shtml.

[2]袁仙麗, 李明才, 李燕, 等. 白細(xì)胞介素-38及其相關(guān)細(xì)胞因子在炎癥中的作用[J]. 中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 35(8): 1232-1237.

[3]苗平, 陸梅生, 張冬青. IL-6/IL-6 受體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)聯(lián)性研究新進(jìn)展[J].免疫學(xué)雜志, 2011, 27(4): 355-360.

[4]林麗艷, 張慧云, 何韶衡. IL-6及其受體與炎癥性疾病關(guān)系的新進(jìn)展[J].中國熱帶醫(yī)學(xué), 2008, 8(4): 680-682.

·世界上市新藥·

WORLD NEW DRUG APPROVALS

*通訊作者：高柳濱，研究館員；

[中圖分類號(hào)]R392.11

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1001-5094（2015）11-0870-04