龔兆龍，杜濤（1. 思路迪醫(yī)藥科技有限公司，北京 100176；2. 美國漢佛萊醫(yī)藥顧問有限公司，馬里蘭 柏賽斯塔 20817）

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從美國FDA審評角度探討新藥研發(fā)的風(fēng)險控制

龔兆龍1*，杜濤2**
（1. 思路迪醫(yī)藥科技有限公司，北京 100176；2. 美國漢佛萊醫(yī)藥顧問有限公司，馬里蘭 柏賽斯塔 20817）

[摘要]眾所周知，新藥研發(fā)是一個漫長而艱難的過程，投入大，但成功率低。從項目的選擇、分子結(jié)構(gòu)最優(yōu)化、靶點的選擇、體外實驗結(jié)果與體內(nèi)反應(yīng)的一致性、藥物安全性、臨床試驗設(shè)計優(yōu)化以及對新藥研發(fā)相關(guān)法規(guī)的理解、與監(jiān)管部門的有效溝通等諸方面，探討對新藥研發(fā)風(fēng)險的把控。

[關(guān)鍵詞]新藥研發(fā)；風(fēng)險控制；未被滿足的臨床需求；靶點；臨床試驗設(shè)計；藥物安全性

接受日期：2015-10-17

研究方向：腫瘤風(fēng)險評估與健康管理、精準(zhǔn)用藥指導(dǎo)和創(chuàng)新藥物研發(fā)；Tel：021-34796522；E-mail：john.gong@3dmedcare.com

**通訊作者：杜濤，博士，“千人計劃”專家，美國漢佛萊醫(yī)藥顧問有限公司合伙人；

研究方向：藥物開發(fā)、注冊申報和商業(yè)化開發(fā)；

Tel：301-6377737；E-mail：tomdu@hunphriespcc.com

Discussion on Risk Management in New Drug Development from the Perspective of U.S. FDA Review

GONG Zhaolong1, DU Tao2
(1. 3D Medicines Inc., Beijing 100176, China; 2. Humphries Pharmaceutical Consulting, LLC, Bethesda 20817, USA)

[Abstract] It is well known that the new drug development is a long and arduous process with huge investment and low success rate. From aspects of the choice of projects, the optimization of molecular structures, the selection of targets, the consistency between in vitro results and in vivo reactions, drug safety, the optimization of clinical trial design as well as the understanding of the relevant laws and regulations and the effective communication with regulatory authorities, the risk management in new drug development was discussed.

[Key words] new drug development; risk management; unmet clinical needs; target; clinical trial design; drug safety

新藥研發(fā)周期長，投入大，但成功率卻很低，這是藥物研發(fā)領(lǐng)域長期以來一直存在的狀況。目前，在美國FDA注冊的臨床試驗新藥（IND）數(shù)目超過7 000個，而每年成功獲批上市的新藥只有30~50個，可謂百里挑一。怎樣才能使自己的研發(fā)產(chǎn)品幸運成為這少數(shù)的成功者呢？美國FDA批準(zhǔn)上市的新藥標(biāo)準(zhǔn)首先是安全、有效，同時綜合考慮其他各方面因素。隨著藥學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展和成熟，由于藥學(xué)原因造成新藥開發(fā)失敗的案例越來越少，而新藥開發(fā)失敗的原因大多是由于毒性反應(yīng)或療效未達(dá)到要求。近年來，F(xiàn)DA對于新藥的開發(fā)越來越強調(diào)臨床需求，加大了對能滿足而未被滿足臨床需求的新藥開發(fā)的支持力度，從開發(fā)過程的早期介入，設(shè)置各種綠色通道，到最后審批階段的特殊加快等，具有良好預(yù)期的新藥開發(fā)周期越來越短，其中不少品種基于Ⅱ期臨床的陽性數(shù)據(jù)即能獲準(zhǔn)上市。在整個新藥開發(fā)過程中，F(xiàn)DA的早期介入，對新藥開發(fā)機構(gòu)的幫助很大：對于安全及有效性存在問題、無開發(fā)價值的品種，建議盡早停止開發(fā)，以減少損失，避免資源浪費；而對于有明確優(yōu)勢、能滿足而未被滿足臨床需求的品種則給予更多的交流機會，幫助設(shè)計優(yōu)化開發(fā)路徑，并采取特殊審評政策，可能基于Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)就批準(zhǔn)上市，從而大大提高新藥成功率和開發(fā)效率。筆者依據(jù)在美國FDA的10年新藥審評經(jīng)驗以及離開FDA后在新藥開發(fā)相關(guān)行業(yè)的8年實際工作經(jīng)驗，就如何控制新藥開發(fā)過程中的風(fēng)險，發(fā)表一點粗淺的看法。

1　項目的選擇

若要有效降低新藥開發(fā)風(fēng)險，首先要考慮項目的選擇是否能滿足未被滿足的臨床需求，這需要考慮時間和地域兩個緯度。其中，時限性指未被滿足的臨床需求是未來式的，即所開發(fā)品種如果在若干年后成功上市時是否還有臨床價值，所以，在新藥開發(fā)過程中，需密切關(guān)注市場競爭狀況，如果在相同領(lǐng)域中出現(xiàn)革命性、突破性的新品種，則需要對項目進(jìn)行動態(tài)評估。例如，吉利德（Gilead）公司的抗丙型肝炎（簡稱丙肝）新藥索非布韋（sofosbuvir, Sovaldi）對99%的患者有效，且無明顯副作用，基本解決了多年來被視為不可治愈的丙肝治療難題，其在美國和歐盟上市后，基本沒有競爭對手[1]。而地域性是指項目的目標(biāo)區(qū)域，仍以索非布韋為例，盡管其安全有效，但對于高昂的價格，我國大量的丙肝病人是否能承受，醫(yī)保是否能覆蓋，這些都是值得考慮的問題。因此，開發(fā)出滿足我國丙肝病人需求的新藥，可能仍有一定空間。

2　分子結(jié)構(gòu)最優(yōu)化

新藥的分子結(jié)構(gòu)就像種子一樣，決定了其理化性質(zhì)、溶解度、脂水分配系數(shù)、光學(xué)異構(gòu)體、穩(wěn)定性、合成路徑等。優(yōu)良的分子結(jié)構(gòu)，其合成原料易得、合成路徑簡單、制劑成熟，同時具有平衡的生物學(xué)活性、良好的代謝特性以及可控的毒性反應(yīng)。所以，有經(jīng)驗的藥物化學(xué)家對新藥分子結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)設(shè)計以及反復(fù)篩選和優(yōu)化，是成功的關(guān)鍵。

3　靶點的選擇

目前，發(fā)現(xiàn)的各種疾病治療靶點已達(dá)2 000多個，但是成功獲得FDA批準(zhǔn)上市的新藥所涉及的新靶點也就只有400個[2]。近年來，隨著人類基因組的數(shù)據(jù)量不斷增加，分析方法不斷進(jìn)步，有越來越多的新靶點進(jìn)入臨床研究階段。但是從新靶點發(fā)現(xiàn)，到其真正的藥物上市是一個漫長的過程。新靶點藥物，尤其是First in Class，其開發(fā)風(fēng)險極大，因為是首創(chuàng)，沒有參照，所以其開發(fā)團(tuán)隊不但要有堅實的科學(xué)基礎(chǔ)，還要有豐富的新藥開發(fā)經(jīng)驗，分析把握開發(fā)過程中出現(xiàn)的各種問題，同時還需要有與法規(guī)監(jiān)管部門的溝通交流能力，共同判斷并找出最佳開發(fā)路徑。

4　體外藥理學(xué)實驗結(jié)果與動物體內(nèi)反應(yīng)的一致性

在藥物早期研發(fā)階段，我們會開展大量分子和細(xì)胞水平的研究，比如與受體的結(jié)合、對激酶的活性（包括特異性、可逆/不可逆性、時間依賴性等）以及對不同腫瘤細(xì)胞系細(xì)胞生長抑制的活性與靶向性等。隨后，即開展動物藥效學(xué)研究，利用動物疾病模型，如腫瘤、糖尿病、炎癥等，評估藥物體內(nèi)藥效。這些研究對探討藥物作用機制，預(yù)測臨床適應(yīng)證、量效關(guān)系（有效暴露量、臨床劑量范圍等）、時效關(guān)系（臨床給藥周期）、給藥途徑、藥效指標(biāo)等，分析影響藥效因素，幫助設(shè)計臨床試驗，都具有重要意義。但是，需要注意的是，藥物活性在體外與在體內(nèi)可以相差很大，其臨床意義不可過度解讀。例如，達(dá)沙替尼在體外對BCR-ABL激酶的活性為伊馬替尼的325倍，但它們的臨床劑量僅僅相差4倍，即達(dá)沙替尼劑量為100 mg（qd），而伊馬替尼劑量為400 mg（qd）。

5　體外代謝試驗結(jié)果與體內(nèi)代謝過程的一致性

在藥物早期開發(fā)階段，我們會開展體外代謝研究，包括利用人和不同動物種屬的肝微粒體、肝細(xì)胞、重組人CYP代謝酶等，考察藥物穩(wěn)定性、代謝途徑與產(chǎn)物、CYP酶的抑制和誘導(dǎo)、Caco-2細(xì)胞滲透性、血液-血漿濃度比、血漿蛋白結(jié)合率等。然后，即開展體內(nèi)代謝研究，包括嚙齒類和非嚙齒類動物體內(nèi)單劑量及多劑量藥動學(xué)以及體內(nèi)藥物在器官組織中的分布、各排泄途徑下的排泄、體內(nèi)代謝產(chǎn)物的鑒定等，從而獲得藥物生物利用度、半衰期、代謝產(chǎn)物等重要信息。尤其要關(guān)注人體特殊代謝產(chǎn)物，由于動物代謝產(chǎn)物濃度很低，常規(guī)的實驗不能充分體現(xiàn)人體反應(yīng)，可能需要進(jìn)行針對代謝產(chǎn)物特殊設(shè)計的實驗。這些研究對比較人和動物代謝異同、判斷藥物對代謝酶活性的影響、預(yù)測藥物相互作用以及了解藥物體內(nèi)過程、代謝產(chǎn)物、與血漿蛋白的結(jié)合和靶器官濃度等有重要意義，為臨床試驗設(shè)計提供依據(jù)。

6　藥物毒性的可控性

早在1538年，瑞士藥物學(xué)家帕拉薩爾蘇斯（Paracelsus）便指出：藥物劑量決定其毒性（the dose makes the poison）。藥物在低劑量下可能很安全，但高劑量時可能會引起嚴(yán)重副作用。在新藥研發(fā)過程中，藥物發(fā)明者和早期研究者關(guān)注更多的可能是藥效，而往往客觀上看不到或主觀上忽視毒性，但毒理學(xué)家所關(guān)注的是藥物的潛在毒性及其與人的關(guān)系。通常，只有新藥從早期研究正式進(jìn)入臨床前開發(fā)階段時，才開展系統(tǒng)的安全性評價，相關(guān)研究包括安全藥理試驗、遺傳毒性試驗、急性毒性試驗、反復(fù)給藥毒性試驗、局部毒性試驗、免疫毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌試驗、藥物依賴性試驗、特殊毒理及伴隨的毒代動力學(xué)試驗。這些研究對判斷新藥是否真正有毒性及其毒性靶器官以及毒性的嚴(yán)重程度有無生物統(tǒng)計學(xué)或毒理學(xué)意義，探討藥物毒性與劑量關(guān)系，確定藥物安全劑量（no observed adverse effect level，NOAEL）、藥物的速發(fā)與延遲毒性（immediate and delayed toxicity)、藥物毒性能否消除以及其毒性反應(yīng)是否有預(yù)測指標(biāo)，有重要意義。

7　臨床前實驗數(shù)據(jù)對Ⅰ期臨床試驗的支持

在開展系統(tǒng)的體內(nèi)外藥效試驗、藥代動力學(xué)試驗及毒理學(xué)安全評價試驗以后，需要對這些試驗數(shù)據(jù)做系統(tǒng)分析，并結(jié)合文獻(xiàn)資料，判斷哪些發(fā)現(xiàn)與人體有關(guān)，是否可臨床檢測，從而預(yù)測人體的藥效劑量、藥動學(xué)參數(shù)以及安全系數(shù)，為新藥臨床試驗做準(zhǔn)備。根據(jù)臨床前實驗數(shù)據(jù)，計算出新藥的首次人體試驗（FIH）劑量，并做好Ⅰ期臨床試驗方案，提交FDA審批。

8　臨床試驗的代表性與設(shè)計優(yōu)化

從少數(shù)受試者參與的Ⅰ期臨床試驗到涉及數(shù)千名受試者的Ⅲ期臨床試驗，隨著各種試驗數(shù)據(jù)逐漸增加，我們對藥物的安全性和有效性的了解也越來越多。早期臨床試驗可以指導(dǎo)后期試驗研究的最優(yōu)臨床設(shè)計，包括藥物的治療劑量、臨床有效性指標(biāo)，安全性檢測指標(biāo)等。臨床試驗?zāi)繕?biāo)受試人群的選擇對新藥開發(fā)成功率的影響很大，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，在過去10年里，抗腫瘤新藥Ⅲ期臨床開發(fā)的失敗率仍高于50%，其主要原因是沒有找到合適的目標(biāo)受試人群[3]。所以，利用先進(jìn)的技術(shù)手段找到合適的目標(biāo)受試人群，是新藥臨床開發(fā)面臨的最大挑戰(zhàn)之一。而且，新藥獲FDA批準(zhǔn)，是基于對病人人群反應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)分析，即預(yù)設(shè)的指標(biāo)必須達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，才能獲得批準(zhǔn)。因此，統(tǒng)計學(xué)家全程參與臨床試驗，對新藥獲批至關(guān)重要。

9　全面理解新藥研發(fā)相關(guān)法規(guī)，加強與監(jiān)管部門的有效溝通

新藥研發(fā)及監(jiān)管存在很大的地域差異。盡管人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）對全球藥物研發(fā)規(guī)范化的推動很大，但是由于各國及地區(qū)的法律體系不同，導(dǎo)致美國、歐盟、日本和我國等在藥物研發(fā)監(jiān)管制度上存在很大差異。所以，新藥研發(fā)者必須理解不同國別及地區(qū)監(jiān)管部門的要求，提高與他們的溝通能力，加強交流。同時，由于科技的發(fā)展，新方法、新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，新藥有關(guān)的法規(guī)也在與時俱進(jìn)，不斷更新，以前的成功案例對現(xiàn)在新藥開發(fā)的參照價值可能要大打折扣。所以，不斷學(xué)習(xí)，積極有效的溝通與交流，才能更全面地理解新藥研發(fā)法規(guī)，制定最優(yōu)開發(fā)方案，從而大大提高新藥研發(fā)成功率，降低其風(fēng)險。

10　結(jié)語

總之，滿足未被滿足的臨床需求，優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)，正確的靶點選擇，有效的組織暴露，足夠的安全窗口，合適的臨床試驗?zāi)繕?biāo)受試人群選擇，以及對最新藥物研發(fā)法規(guī)的理解和與監(jiān)管部門的有效溝通，是新藥開發(fā)成功的關(guān)鍵所在。

當(dāng)然，新藥開發(fā)是一個漫長的過程，還需要有耐力和必勝的信心，必須付出巨大的努力，一份耕耘，一份收獲，堅持就是勝利！浙江貝達(dá)藥業(yè)自主原創(chuàng)小分子靶向抗癌新藥?？颂婺醄4]和深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司首創(chuàng)抗癌新藥西達(dá)本胺[5]的成功開發(fā)，都是多年堅持的結(jié)果。

[參 考 文 獻(xiàn)]

[1]Lam B, Henry L, Younossi Z. Sofosbuvir (Sovaldi) for the treatment of hepatitis C[J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2014, 7(5): 555-566.

[2]Overington J P, Al-Lazikani B, Hopkins A L. How many drug targets are there?[J]. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(12): 993-996.

[3]Seruga B, Ocana A, Amir E, et al. Failures in phase III: causes and consequences[J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(20): 4552-4560.

[4]Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(10): 953-961.

[5]Shi Y, Dong M, Hong X, et al. Results from a multicenter, open-label, pivotal phase II study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma[J]. Ann Oncol, 2015, 26(8): 1766-1771.

[專家介紹]龔兆龍：博士，1998至2008年任美國食品和藥物管理局(FDA)藥物審評中心(CDER)新藥審評員，在10年的新藥審評實踐中積累了大量的新藥研發(fā)經(jīng)驗，對新藥研發(fā)的整個過程、藥物的審批標(biāo)準(zhǔn)和藥物開發(fā)方面的法律及各種管理規(guī)范有全面的了解和比較深刻的體會，其間，擔(dān)任過降血脂藥Crestor、PPAR/DPP4抑制劑類抗糖尿病藥、CB1拮抗劑類減肥藥等多種廣受關(guān)注的新藥的臨床前主審工作，并完成新藥審評報告數(shù)百篇，涵蓋了新藥研發(fā)的各個領(lǐng)域，包括藥理學(xué)、PK/PD、ADME、毒理學(xué)研究。2008年回國后擔(dān)任昭衍新藥研究中心首席技術(shù)官，全面參與和積極推動公司的國際化進(jìn)程，使昭衍成為具有中國SFDA和美國FDA雙重GLP資質(zhì)以及國際AAALAC認(rèn)證的CRO機構(gòu)，同時推動國內(nèi)多個項目通過美國FDA審評，進(jìn)入臨床開發(fā)階段。2012年后，先后擔(dān)任專注于創(chuàng)新藥物研發(fā)的萊博藥業(yè)CEO和百濟(jì)神州新藥開發(fā)和藥政事物副總裁，參與和推動百濟(jì)公司的3個創(chuàng)新藥快速進(jìn)入臨床開發(fā)及國外權(quán)益轉(zhuǎn)讓。

龔兆龍博士現(xiàn)任思路迪醫(yī)藥科技公司CEO。思路迪公司的使命是，整合國內(nèi)外各種資源，盡快開發(fā)出滿足中國腫瘤患者需求的藥物。公司擁有全球最大的肝癌PDC新藥開發(fā)平臺，有能力在臨床前階段開展數(shù)百腫瘤病人細(xì)胞株的藥物反應(yīng)研究，并通過對大量腫瘤細(xì)胞基因組大數(shù)據(jù)分析，尋找有效靶點和生物標(biāo)記物，從而大大提高新藥臨床開發(fā)成功率。龔兆龍博士在近20年中從FDA、CRO和新藥研發(fā)企業(yè)等不同角度參與新藥研發(fā)，在新藥全球開發(fā)戰(zhàn)略規(guī)劃、非臨床和臨床試驗方案設(shè)計、GLP法規(guī)管理、新藥研發(fā)中項目選擇及成藥性評估、協(xié)調(diào)推進(jìn)非臨床實驗和臨床試驗以及項目推進(jìn)中的風(fēng)險評估等方面積累了豐富的經(jīng)驗。

《中國藥學(xué)年鑒》2014卷征訂啟事

《中國藥學(xué)年鑒》是一部連續(xù)記載我國藥學(xué)領(lǐng)域發(fā)展概貌和重要成就的大型編年史冊，1982年由衛(wèi)生部創(chuàng)刊，中國藥科大學(xué)牽頭組織全國著名藥學(xué)專家編纂，中國工程院彭司勛院士擔(dān)任主編。

《中國藥學(xué)年鑒》是涵蓋我國藥學(xué)領(lǐng)域各個方面的藥學(xué)綜合性年刊，內(nèi)容包括專論、藥學(xué)研究、新藥研發(fā)、藥學(xué)教育、藥品生產(chǎn)與流通、醫(yī)院藥學(xué)、藥品監(jiān)管、人物、書刊、學(xué)會與學(xué)術(shù)活動、大事記等。創(chuàng)刊30年來，本書以其密集的信息、翔實的年報統(tǒng)計資料，深受讀者的歡迎和喜愛，成為醫(yī)藥單位不可或缺的館藏書目，和醫(yī)藥工作者常備?？嫉墓ぞ邥?。

《中國藥學(xué)年鑒》2014卷于2015年4月出版，面向海內(nèi)外公開發(fā)行，定價：320元/本。

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●中國年鑒資源全文數(shù)據(jù)庫核心年鑒

●榮獲首屆中國年鑒獎提名獎

●第四屆全國年鑒編校質(zhì)量檢查一等獎

●第四屆全國年鑒編纂出版質(zhì)量評比一等獎

*通訊作者：龔兆龍，博士，思路迪醫(yī)藥科技有限公司CEO，前美國FDA審評員；

[中圖分類號]R95

[ 文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1001-5094（2015）11-0823-04