陳璐，王陶陶，董亞琳（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710061）

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泊沙康唑藥動學(xué)-藥效學(xué)及其治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展

陳璐，王陶陶，董亞琳*
（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710061）

[摘要]泊沙康唑?yàn)樾乱淮蝾悘V譜抗真菌藥，臨床主要用于侵襲性曲霉菌病、念珠菌病的預(yù)防和難治性口咽念珠菌病的治療，具有抗菌活性高、耐受性好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，但其口服后生物利用度具有較大的個(gè)體差異。綜述泊沙康唑混懸液的藥動學(xué)影響因素、不同患者人群的藥動學(xué)特征以及群體藥動學(xué)特征、藥動學(xué)/藥效學(xué)特性、治療藥物監(jiān)測對臨床療效和不良反應(yīng)的重要影響，以指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，提高用藥的有效性和安全性。

[關(guān)鍵詞]泊沙康唑；藥動學(xué)；藥效學(xué)；群體藥動學(xué)；治療藥物監(jiān)測

接受日期：2015-10-04

研究方向：臨床藥理；

Tel：029-85323241；E-mail：dongyalin@mail.xjtu.edu.cn

Advances in Research on Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics of Posaconazole and Its Therapeutic Drug Monitoring

CHEN Lu, WANG Taotao, DONG Yalin
(Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Xi’an JiaotongUniversity, Xi’an 710061, China)

[Abstract] Posaconazole is a new-generation azole antifungal agent which is used for prophylaxis of invasive Aspergillus and Candida infections and treatment of refractory oropharyngeal candidiasis. Despite its high antimicrobial activity, good tolerability and less adverse reactions, considerable individual variations in pharmacokinetics have been observed. In this article, pharmacokinetics affecting factors, pharmacokinetic characteristics in different patient populations, population pharmacokinetics, pharmacokinetics/pharmacodynamics and the influence of therapeutic drug monitoring on clinical efficacy and adverse reactions were reviewed for posaconazole, so as to provide guidance for individualized therapy and to improve drug efficacy and safety.

[Key words] posaconazole; pharmacokinetics; pharmacodynamics; population pharmacokinetics; therapeutic drug monitoring

近年來，由于臨床上免疫抑制劑、侵襲性置管技術(shù)的廣泛使用以及HIV病毒感染的持續(xù)蔓延，侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）在惡性血液病、器官移植、惡性腫瘤以及艾滋病患者中的發(fā)病率逐年升高。目前用于治療IFD的抗真菌藥物主要有多烯類、三唑類和棘白菌素類等[1]，不同藥物針對不同真菌的特異抗菌活性均不相同。泊沙康唑混懸液（posaconazole，商品名諾科飛，1）為第2代三唑類抗真菌新藥，由先靈葆雅公司研發(fā)[2]，2006年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2013年6月通過中國食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）批準(zhǔn)[3]，其分子式為C37H42F2N8O4，相對分子質(zhì)量為700.8。

美國FDA批準(zhǔn)泊沙康唑口服混懸液主要適用于嚴(yán)重免疫缺陷導(dǎo)致侵襲性念珠菌和曲霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，包括接受造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）后發(fā)生移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的患者或化療導(dǎo)致長時(shí)間中性粒細(xì)胞減少癥的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者；還適用于治療口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑難治性口咽念珠菌病[4]。歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的泊沙康唑適應(yīng)證包括對于耐藥或不耐受其他唑類抗真菌藥物和兩性霉素B患者的鐮刀菌病、著色芽生菌病、球孢子菌病的治療；重癥口咽念珠菌病的一線治療以及局部治療；高危HSCT患者IFD的預(yù)防用藥。此外，現(xiàn)有研究結(jié)果表明，泊沙康唑還可用于侵襲性霉菌感染的搶先治療（如毛霉菌）[5-7]、耐藥的地方真菌?。ㄈ缃雍暇腥綶8-9]）以及兒童患者IFD的搶先或預(yù)防治療[10]。

泊沙康唑的耐受性優(yōu)于其他唑類抗真菌藥物[11]，但其口服后生物利用度具有較大個(gè)體差異。本文綜述了泊沙康唑混懸液的藥動學(xué)（pharmacokinetic，PK）影響因素、不同患者人群的PK特征和群體藥動學(xué)（population pharmacokinetics, PPK）特征、藥效學(xué)/藥動學(xué)特性（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/ PD）、治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitor，TDM）對臨床療效和不良反應(yīng)的重要影響，以指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，增強(qiáng)用藥的有效性和安全性。

1　藥理作用

泊沙康唑?yàn)橐燎颠虻难苌?，與其他三唑類的抗真菌藥物作用機(jī)制相似，主要通過抑制細(xì)胞色素P450依賴的14α-脫甲基酶進(jìn)而抑制麥角甾醇的合成，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜的生物合成障礙，細(xì)胞膜通透性改變，從而抑制真菌生長。

體外活性試驗(yàn)表明，泊沙康唑具有廣譜抗真菌活性，對曲霉菌屬、念珠菌屬（包括耐氟康唑的白色念珠菌、光滑念珠菌）、隱球菌屬、絲狀真菌（包括接合菌、鐮刀菌和部分暗色霉）及一些地方真菌（包括球孢子菌、組織胞漿菌和皮炎芽生菌）均具有抗菌活性[1, 10]。研究表明，泊沙康唑?qū)γ咕幕钚詮?qiáng)于其他唑類藥物，且與其他抗真菌藥物聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同作用[10]。

2　藥動學(xué)特征

2.1健康人群

泊沙康唑?yàn)橛H脂性藥物，其口服生物利用度變異大[12]。一項(xiàng)由103名健康受試者參加的雙盲、對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，泊沙康唑口服給藥后3～5 h，達(dá)峰濃度（Cmax）；單劑量（50 ~ 800 mg）和多劑量（50 ~ 400 mg，bid）口服給藥時(shí)，泊沙康唑的血藥濃度與劑量成正比，而單劑量給藥超過800 mg或多劑量給藥超過400 mg時(shí)，血藥濃度則不再增加，表明泊沙康唑在健康受試者中的吸收具有飽和性；泊沙康唑（200 mg，bid）口服給藥14 d后，健康受試者的平均最大穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度為1.753 mg·L-1，24 h平均藥時(shí)曲線下面積（AUC0-24）為31.106 mg·h·L-1；接受泊沙康唑（400 mg，bid）給藥方案的健康受試者的平均最大穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度為4.150 mg·L-1，AUC0-24為73.105 mg·h·L-1，多劑量給藥后7～10 d達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度[11]。泊沙康唑的表觀分布容積為5～25 L·kg-1，表明其在組織中分布廣泛[13]。泊沙康唑主要通過UDP葡糖苷酸化進(jìn)行代謝，是P糖蛋白的底物，且是肝微粒體酶CYP3A4的抑制劑。泊沙康唑與CYP450酶不發(fā)生作用，故不受基因型的影響[13]。泊沙康唑的血漿蛋白結(jié)合率為98.2%，可穿過血腦屏障，在血漿中主要以母體藥物的形式存在。泊沙康唑主要以母體藥物（66%）通過糞便排泄（71%），其次通過腎臟排泄（13%）。在健康受試者中其t1/2約為35 h（22～66 h），清除率（CL/F）為32 L·h-1。此外，泊沙康唑在健康受試者中具有良好的安全性和耐受性[14]。

與其他影響因素相比，食物對泊沙康唑的PK影響最大。一項(xiàng)隨機(jī)、非盲、單中心的研究結(jié)果表明，是否服用碳酸飲料、是否高脂飲食、服藥與用餐的相對時(shí)間、胃液pH、質(zhì)子泵抑制劑的使用均可影響泊沙康唑PK參數(shù)。與空腹服用泊沙康唑相比，伴隨碳酸飲料服藥時(shí)，其Cmax和AUC分別增加92%和70%，而在高的胃液pH環(huán)境下，則其Cmax和AUC分別減少46%和32%；與單獨(dú)服用泊沙康唑400 mg或200 mg相比，與營養(yǎng)液同服，其Cmax和AUC分別增加65%或66%和137%或161%，若在高脂餐前服用泊沙康唑，Cmax和AUC分別增加96%和111%，而在高脂餐中或餐后服用，Cmax和AUC分別增加339%或382%和333%或387%，但同服增加胃動力藥時(shí)，Cmax和AUC分別減少21%和19%[15]。因此，為更好地發(fā)揮泊沙康唑的藥效，可與高脂餐、或營養(yǎng)液、或碳酸飲料同服，但應(yīng)避免與質(zhì)子泵抑制劑同服。

2.2肝功能不全患者

Moton等[16]對不同肝功能分級患者與肝功能正常患者給予泊沙康唑后的PK參數(shù)變化進(jìn)行了探究，該研究為一項(xiàng)由37名患者（其中肝功能不全患者19名，肝功能正常者18名）參加的單劑量、平行、開放性試驗(yàn)，每位受試者在高脂餐后口服泊沙康唑混懸液400 mg，給藥后648 h內(nèi)采集血樣。結(jié)果，中度肝功能不全患者的Cmax高于肝功能正常者（0.724 vs 0.517 mg·L-1），重度肝功能不全患者的Cmax低于肝功能正常者（0.403 vs 0.608 mg·L-1）；所有肝功能不全患者的Cmax與肝功能正常者相似（0.607 vs 0.605 mg·L-1），但其AUC值較后者高36%；泊沙康唑耐受性較好，肝功能不全患者和肝功正常者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為32%和33%。提示，肝功能不全對于泊沙康唑的藥代動力學(xué)不存在顯著的影響，因此，肝功能不全患者服用泊沙康唑時(shí)尚不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但推薦進(jìn)行TDM。

2.3腎功能不全患者

Hachem等[17]對泊沙康唑在腎功能不全患者中的有效性和安全性進(jìn)行探究，該研究為一項(xiàng)由330名常規(guī)抗真菌難治性或不耐受患者參加的多中心、開放性Ⅲ期試驗(yàn)，其中確診或臨床診斷為IFD的患者有238名，包括65名腎功能不全患者（肌酐清除率< 50 mL·min-1或血清肌酐濃度>20 mg·L-1）和173名腎功能正?；颊撸◆宄省?0 mL·min-1），所有患者均采取800 mg·d-1、分次給藥（200 mg，qid或400 mg，bid）。結(jié)果，腎功能不全和腎功能正?；颊叩闹斡史謩e為49%和42%；常見不良反應(yīng)為惡心、血清肌酐水平升高、嘔吐、腹痛、頭暈?？梢?，腎功能不全患者與腎功能正?；颊叩闹斡屎筒涣挤磻?yīng)發(fā)生率均相似，故在腎功不全患者中泊沙康唑也具有較好的有效性和耐受性。

2.4兒童患者

Krishna等[18]報(bào)道了青少年IFD患者服用泊沙康唑的有效性及安全性，該研究是一項(xiàng)由12名青少年患者（≤18歲，平均年齡為12歲）和194名成年患者參加的多中心、非盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，所有患者均對常規(guī)的抗真菌治療不耐受或耐藥，且均采取800 mg·d-1、分次口服給藥。結(jié)果，青少年患者和成年患者的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度分別為0.776 mg·L-1（中位值0.579 mg·L-1，范圍0.085 3～2.891 mg·L-1）和0.817 mg·L-1（中位值0.626 mg·L-1，范圍0～3.710 mg·L-1）；青少年患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與成年患者相似，43%的患者出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)，其中最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹痛及頭痛，2名青少年患者出現(xiàn)了肝功能變化，但均與泊沙康唑的治療無關(guān)。該項(xiàng)研究結(jié)果表明，對于難治性的IFD，青少年和成年患者的泊沙康唑血藥濃度相似，與不良反應(yīng)無相關(guān)性，推測其療效也相近。

2.5老年患者

一項(xiàng)含25名年齡≥65歲的老年患者的有關(guān)泊沙康唑安全性的18個(gè)對照研究結(jié)果顯示，年齡＜65歲和年齡≥65歲的健康受試者服用泊沙康唑（400 mg，bid）后的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為57%和64%；肝藥酶水平升高的發(fā)生率分別為1%（4/424）和12%（3/25）；呼吸系統(tǒng)異常的發(fā)生率分別為6%（25/424）和24%（6/25）。可見，以上3組數(shù)據(jù)僅肝藥酶水平升高在不同年齡受試者中具有顯著性差異，推測老年患者采用泊沙康唑治療過程中可能存在較大的肝藥酶水平升高風(fēng)險(xiǎn)，但停藥后肝藥酶水平可恢復(fù)，故建議在老年患者用藥期間應(yīng)對其肝功能水平進(jìn)行監(jiān)測，以防不可逆肝損傷發(fā)生[14]。

2.6藥物間相互作用

泊沙康唑主要通過UDP葡糖苷酸化（2相酶）進(jìn)行代謝，且是P糖蛋白泵出作用的底物，因此，該清除途徑的抑制劑或誘導(dǎo)劑均可對泊沙康唑的PK產(chǎn)生影響。同時(shí)，泊沙康唑也是CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑，故泊沙康唑也可增加通過CYP3A4酶代謝藥物的血藥濃度。泊沙康唑與其他藥物的相互作用見表1。

表1 泊沙康唑的藥物相互作用Table　1　Drug interactions of posaconazole

續(xù)表1

3　群體藥動學(xué)

泊沙康唑口服給藥生物利用度的個(gè)體差異較大，導(dǎo)致患者PK參數(shù)的差異進(jìn)而影響藥效的發(fā)揮，因此需要在患者人群中進(jìn)行PPK研究，以探索泊沙康唑藥動學(xué)特征并找出影響藥動學(xué)參數(shù)變化的關(guān)鍵因素。Dolton等[12]應(yīng)用PPK模型對泊沙康唑的PK特征及其影響因素進(jìn)行了探索，該項(xiàng)研究共納入102名受試者，其中包括82名使用泊沙康唑預(yù)防IFD的患者和20名健康志愿者。通過NONMEM軟件對905個(gè)血樣分析結(jié)果顯示，一級吸收和一級消除的一房室模型能較好地?cái)M合數(shù)據(jù)；患者的口服生物利用度為55%，較健康志愿者相比偏低；聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑、甲氧氯普胺以及發(fā)生黏膜炎和腹瀉時(shí)泊沙康唑的生物利用度分別減少45%、35%、58%和45%；與營養(yǎng)液同服可顯著增加泊沙康唑的生物利用度（120%）；聯(lián)合使用利福平或苯妥英可增加其清除率達(dá)600%以上，聯(lián)合使用福沙那韋可使其清除率增加34%；年齡、體質(zhì)量、性別對泊沙康唑的PK參數(shù)并無顯著影響。Vehreschild等[19]也采用PPK模型探索了泊沙康唑PK的影響因素，共納入84名使用泊沙康唑進(jìn)行IFD預(yù)防的急性粒細(xì)胞白血病或骨髓增生異常綜合征患者，采集血樣643個(gè)。該項(xiàng)研究結(jié)果表明，一級吸收和一級消除的一房室模型能較好地?cái)M合PK數(shù)據(jù)；清除率為56.8 L·h-1（95% CI 為52.8～60.8 L·h-1），表觀分布容積為2 130 L（95% CI為1 646～2 614 L）。對各協(xié)變量分析后發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量、腹瀉以及聯(lián)合用藥（如化療藥物和泮托拉唑）對泊沙康唑暴露量具有顯著影響，建議在對患者TDM前考慮相關(guān)協(xié)變量（如腹瀉、化療藥物和質(zhì)子泵抑制劑的使用）的影響，合理調(diào)整泊沙康唑起始給藥劑量，以實(shí)現(xiàn)預(yù)期療效。Kohl等[20]利用PPK模型研究了泊沙康唑在HSCT患者預(yù)防用藥過程中PK的影響因素，該研究共采集了32名患者的149個(gè)血樣，同樣也選用NONMEM程序。結(jié)果表明，一級吸收和一級消除的一房室模型能較好地?cái)M合PK數(shù)據(jù)；表觀清除率為75.8 L·h-1（95% CI為65.2～86.4 L·h-1），表觀分布容積為835 L（95% CI為559～1 111 L）。對各協(xié)變量分析后發(fā)現(xiàn)，年齡和腹瀉對泊沙康唑暴露量具有顯著影響，建議根據(jù)患者個(gè)體年齡和腹瀉發(fā)生情況在獲得TDM結(jié)果前合理調(diào)整泊沙康唑起始劑量，以達(dá)到更好的療效。

4　藥動學(xué)/藥效學(xué)特性

與其他三唑類藥物相似，對泊沙康唑PK/PD與療效關(guān)系的探索將有助于優(yōu)化給藥方案，以增加療效、降低毒副作用。有研究表明，游離藥物的AUC0-24/MIC比值可作為泊沙康唑療效的預(yù)測指標(biāo)，游離藥物濃度越高，藥效越強(qiáng)；在11種不同白色念珠菌感染的小鼠模型中，泊沙康唑的AUC0-24/MIC比值相似（6.12～26.7，±s=16.9±7.8，P = 0.42）[21]。Li等[13]對白色念珠菌感染模型的研究結(jié)果表明，泊沙康唑PK/PD評價(jià)參數(shù)同樣選擇游離藥物的AUC0-24/MIC比值，且得出其推薦靶值為17，與其他三唑類藥物研究結(jié)果相似。

5　治療藥物監(jiān)測

5.1治療藥物監(jiān)測對療效和不良反應(yīng)的影響

目前臨床上由于泊沙康唑亞治療濃度而導(dǎo)致治療失敗的病例并不少見，且患者自身病理生理狀況的不同和聯(lián)合用藥等因素均對泊沙康唑的血藥濃度產(chǎn)生影響，多個(gè)研究也報(bào)道了泊沙康唑進(jìn)行TDM的條件及其治療窗[22-29]。Howard等[22]對泊沙康唑的暴露量與反應(yīng)關(guān)系研究后發(fā)現(xiàn)，高暴露量有助于達(dá)到更好療效。有研究則提出，亞治療濃度的廣泛出現(xiàn)并沒有引起一線預(yù)防曲霉菌的失敗率增高，可能是由于效應(yīng)器細(xì)胞的優(yōu)先攝取，但對于IFD高?；颊?，仍有必要利用TDM調(diào)整影響暴露量的可變因素（如低口服生物利用度、溶解度差、藥物相互作用、胃腸疾病等）并進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案[24]。TDM不僅可使患者快速達(dá)到療效，還可鑒別是否持續(xù)處于亞治療濃度或隨劑量增加表現(xiàn)出耐藥，通過調(diào)整給藥劑量或更換治療藥物最終達(dá)到更好的療效。Lefeuvre 等[23]的研究結(jié)果也推薦對泊沙康唑進(jìn)行TDM，并總結(jié)得出在IFD治療過程中可選擇泊沙康唑谷濃度值在0.5～1.5 mg·L-1為治療靶標(biāo)，在IFD預(yù)防過程中可選擇0.5 mg·L-1作為最小預(yù)防濃度。越來越多的證據(jù)表明，泊沙康唑存在暴露量與反應(yīng)的相關(guān)性，且隨泊沙康唑暴露量的增加其臨床療效也逐漸提高。目前臨床上泊沙康唑處于亞治療濃度的發(fā)生率較高，故開展TDM對于泊沙康唑的合理用藥尤為重要。對于出現(xiàn)泊沙康唑亞治療濃度情況時(shí)，可通過增加劑量、與高脂肪食物同服以及避免合用與其相互作用的藥物來促進(jìn)吸收[25]。

泊沙康唑引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括過敏反應(yīng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、QT間期延長、肝毒性等[30]，常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐[31]。但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前泊沙康唑的血藥濃素與毒性關(guān)系尚不明確[25]，且多項(xiàng)研究表明泊沙康唑具有良好的耐受性[32-34]。

5.2對不同患者的泊沙康唑治療監(jiān)測

5.2.1造血干細(xì)胞移植后發(fā)生移植物抗宿主病的患者Jang 等[35]對兩項(xiàng)由252名HSCT后發(fā)生GVHD的患者參與的泊沙康唑預(yù)防IFD的雙盲、隨機(jī)、對照臨床研究進(jìn)行了meta分析。結(jié)果顯示，患者接受泊沙康唑（200 mg，tid）治療后，其平均穩(wěn)態(tài)濃度（Cavg）范圍為0.022～3.650 mg·L-1，其Cavg的四分位值和中位值分別在0.289、0.736、1.239和2.607 mg·L-1時(shí)對應(yīng)的治療失敗率為44%、21%、18%和18%，該項(xiàng)研究結(jié)果表明，隨Cavg值的增加，治療失敗率降低；Cavg與泊沙康唑有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)無顯著相關(guān)性；臨床推薦泊沙康唑在HSCT后發(fā)生GVHD中預(yù)防用藥所達(dá)Cavg靶值應(yīng)大于0.7 mg·L-1。故測定泊沙康唑的血藥濃度有助于調(diào)整給藥劑量或是否更換藥物，從而提高預(yù)防IFD的療效。

5.2.2急性粒細(xì)胞白血病和骨髓增生異常綜合征患者Cornely等[36]對泊沙康唑在因急性粒細(xì)胞白血病或骨髓增生異常綜合征接受化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥患者中預(yù)防IFD的有效性和安全性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，215名受試者接受泊沙康唑（200 mg，tid）治療后，其Cavg為0.202～0.964 mg·L-1，且隨Cavg值的增加，治療的失敗率降低，推薦IFD的泊沙康唑預(yù)防用藥所達(dá)Cavg靶值應(yīng)大于0.7 mg·L-1。

5.2.3惡性血液病患者一項(xiàng)由63名惡性血液病患者參加的泊沙康唑TDM研究中，受試者接受泊沙康唑（200 mg，tid）治療后，分別于2、7、10、14和21d取血檢測。結(jié)果顯示，受試者的平均血藥濃度為0.42～0.48 mg·L-1，其個(gè)體內(nèi)差異為66.5%，個(gè)體間差異為33.5%；僅1例患者因血藥濃度偏低而被診斷出IFD；血藥濃度不受年齡、性別、體質(zhì)量、劑量、黏膜炎、質(zhì)子泵抑制劑的影響，但食物對泊沙康唑血藥濃度具有顯著影響（P = 0.004 9）。該項(xiàng)研究結(jié)果表明，泊沙康唑不良反應(yīng)發(fā)生率低，對于惡性血液病患者的耐受性良好[37]。在另一項(xiàng)由54名患者（其中惡性血液病患者占69%）參與的泊沙康唑用于預(yù)防和治療IFD的單中心研究中，受試者分為預(yù)防組（n = 36，200 mg，tid）和治療組（n = 18，400 mg，bid），同時(shí)低泊沙康唑血漿藥物濃度（plasma posaconazole concentration，PPC）定義為PPC < 0.5 mg·L-1。結(jié)果，預(yù)防組和治療組低PPC的發(fā)生率分別為44%（16/36）和22%（4/18），且預(yù)防組中低PPC多發(fā)于消化系統(tǒng)疾病、腹瀉和黏膜炎患者，而治療組中低PPC多發(fā)于腹瀉患者；僅2名受試者發(fā)生了肝毒性，且與泊沙康唑高PPC無關(guān)[38]。提示，對于患有惡性血液病的免疫缺陷患者，在其發(fā)生胃腸功能紊亂時(shí)應(yīng)實(shí)施TDM以糾正其低PPC，更好地發(fā)揮泊沙康唑的療效。

綜上所述，在不同患者群體中，泊沙康唑均具有較好的安全性與有效性，特別是對侵襲性曲霉菌與念珠菌病的預(yù)防以及難治性口咽念珠菌病的治療。目前對泊沙康唑PK/PD與臨床療效之間關(guān)系的研究非常有限，且僅限于動物試驗(yàn)研究，未來仍需進(jìn)一步開展相關(guān)臨床研究工作，以期指導(dǎo)個(gè)體化用藥，保證臨床用藥的有效性和安全性。

[參 考 文 獻(xiàn)]

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[專家介紹]董亞琳：畢業(yè)于西安交通大學(xué)，生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士，主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師。1989年開始在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科工作，曾擔(dān)任藥學(xué)部主任（2004—2015年），現(xiàn)任藥學(xué)學(xué)科帶頭人。曾獲第十三屆吳階平-保羅楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)研究獎(jiǎng)、中國藥學(xué)會“優(yōu)秀藥師”、中國藥學(xué)會“優(yōu)秀領(lǐng)導(dǎo)力獎(jiǎng)”、2015年陜西省五一巾幗標(biāo)兵。

主要研究方向包括乳腺癌耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)研究以及抗菌藥物在危重癥患者中個(gè)體化用藥研究。共主持國家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、參與及指導(dǎo)6項(xiàng)；主持國家“十一五”、“十二五”科技支撐計(jì)劃子課題3項(xiàng)，主持及參與省級項(xiàng)目8項(xiàng)。參編衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材5部，主編3部，主譯、參編專著18部；發(fā)表科研論文162篇，其中44篇被SCI收錄。指導(dǎo)博士后2人、博士研究生16人、碩士研究生23人。

*通訊作者：董亞琳，主任藥師，博士生導(dǎo)師；

[中圖分類號]R978.5；R969

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1001-5094（2015）11-0810-07