陳 溪，毛艷梅，陳艷平，歐 艷，羅 浩，史群志，文丹丹，陳 敬，肖祎云，劉芳群（長沙市中心醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410004）

氟喹諾酮類藥物是近20年來發(fā)展最為迅速的化學(xué)合成抗菌藥物之一。其中，左氧氟沙星廣泛應(yīng)用于臨床的各種抗感染治療，近年來也用于耐藥結(jié)核病的治療和不能耐受一線抗結(jié)核藥物副作用的結(jié)核患者治療[1]。然而，左氧氟沙星的不合理使用也隨之增加，從而導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥率逐漸升高[2]，由鹽酸左氧氟沙星注射液引起的不良反應(yīng)也日益增多。原衛(wèi)生部發(fā)布的《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》對“嚴(yán)格控制喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用”做了特別闡述，要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)嚴(yán)格掌握該類藥物的臨床應(yīng)用指征[3]。此外，我國《抗菌藥物在圍手術(shù)期的預(yù)防應(yīng)用指南》明確要求：喹諾酮類藥物在國內(nèi)濫用已造成惡果，革蘭陰性桿菌耐藥率高，除非藥敏試驗(yàn)證明有效，喹諾酮類藥物一般不宜用作預(yù)防用藥[4]。因此，規(guī)范左氧氟沙星（尤其是鹽酸左氧氟沙星注射液）的臨床應(yīng)用已勢在必行。

逼近理想解的排序方法（Technique for Order Preference by Similarity to Ideal Solution，TOPSIS）是醫(yī)療質(zhì)量綜合評價中常用的目標(biāo)決策分析方法，其基本原理是通過歸一化原始數(shù)據(jù)矩陣，找出有限方案中的最優(yōu)方案和最劣方案，并通過計算某一方案與最優(yōu)方案的接近程度，評估單一方案質(zhì)量的優(yōu)劣程度，具有合理、簡便、靈活的特點(diǎn)[5]。本研究以鹽酸左氧氟沙星注射液的說明書和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》等作為參考依據(jù)，在查閱相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上制定了鹽酸左氧氟沙星注射液的藥物利用評價細(xì)則。并采用TOPSIS法對隨機(jī)抽取的100份使用鹽酸左氧氟沙星注射液的歸檔病歷進(jìn)行藥物利用評價，以此判斷臨床使用鹽酸左氧氟沙星注射液的合理程度，以利于及時有效地發(fā)現(xiàn)并評估其在臨床應(yīng)用中的不合理問題，適時進(jìn)行干預(yù)以組織持續(xù)改進(jìn)，最終促進(jìn)鹽酸左氧氟沙星注射液的合理使用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）抽取某院2014 年上半年使用鹽酸左氧氟沙星注射液的歸檔病歷，并采用Excel軟件隨機(jī)抽取其中100份。

1.2 研究方法

1.2.1 制定鹽酸左氧氟沙星注射液合理用藥評價表 設(shè)計鹽酸左氧氟沙星注射液合理用藥評價表（表1），主要內(nèi)容包括：①評價指標(biāo)：一級、二級指標(biāo)；②評價內(nèi)容：一級、二級指標(biāo)的評價內(nèi)容；③評價標(biāo)準(zhǔn)：符合評價指標(biāo)合理情況的記為A，不符合的記為B，其他情況的記為C；④評價結(jié)果：二級指標(biāo)評價結(jié)果以A、B、C表示，其中A為合理，B為不合理，C為其他。

表1 鹽酸左氧氟沙星注射液合理用藥評價表Tab 1 Form for rationality evaluation of Levofloxacin hydrochloride injection

續(xù)表1Continue Tab 1

以鹽酸左氧氟沙星注射液的藥品說明書為基礎(chǔ)，參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》等相關(guān)規(guī)定，并結(jié)合喹諾酮類抗菌藥物在感染性疾病治療中的適應(yīng)證及其合理使用的中國專家共識和該院的實(shí)際情況，建立本項(xiàng)研究使用的鹽酸左氧氟沙星注射液合理用藥評價的具體標(biāo)準(zhǔn)。從藥品品種選擇、藥品使用過程、用藥結(jié)果三方面確立適應(yīng)證、管理指標(biāo)、用法用量、臨床療效及療效監(jiān)測措施等為一級指標(biāo)，并在每個一級指標(biāo)下確立若干二級指標(biāo)，以期全面覆蓋鹽酸左氧氟沙星注射液的使用過程。每份病歷依據(jù)鹽酸左氧氟沙星注射液合理使用評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，得到相應(yīng)的二級指標(biāo)評價結(jié)果。

1.2.2 收集點(diǎn)評信息，建立點(diǎn)評數(shù)據(jù)庫 收集評價表，對100份病歷的評價結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計，并輸入Excel表格，建立數(shù)據(jù)庫，結(jié)合評價標(biāo)準(zhǔn)分別用X1、X2……X18代指18個評價指標(biāo)。對評價結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計，并用10分制的評價分?jǐn)?shù)替代評價結(jié)果，A計10分，B計0分，C根據(jù)具體情況對不確定用藥評價酌情計5分或7分。

1.2.3 確立各個指標(biāo)的相對權(quán)重 對多個指標(biāo)進(jìn)行總的評價并得出綜合評價結(jié)果，需要分別確立各指標(biāo)的相對權(quán)重，筆者參考文獻(xiàn)[6]，選用屬性層次分析法（AHM法）確立各評價指標(biāo)的權(quán)重。共有n（n＝18）個指標(biāo)X1、X2……X18，比較指標(biāo)Xi相對于Xj（i≠j）的相對重要性μij和μji，兩者滿足μij≥0，μji≥0且μij+μji＝1；從而構(gòu)建相對屬性測定判斷矩陣實(shí)現(xiàn)相對權(quán)重的計算，即當(dāng)屬性判斷矩陣滿足一致性檢驗(yàn)時，第i個元素的權(quán)重為：

1.2.4 利用加權(quán)TOPSIS 法進(jìn)行鹽酸左氧氟沙星注射液藥物利用評價 建立鹽酸左氧氟沙星注射液相關(guān)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)矩陣，參考加權(quán)TOPSIS 法綜合評價在Excel 中的實(shí)現(xiàn)方式[7]，通過評價結(jié)果同趨勢化、無量綱化，找出最優(yōu)方案和最劣方案，然后計算單一評價方案與最優(yōu)方案的加權(quán)歐式距離，以評價其逼近最優(yōu)方案的程度（Ci）。Ci位于0 和1 之間，Ci越接近1，說明其評價結(jié)果越優(yōu)；反之，Ci越接近0，說明其評價結(jié)果越劣。

2 結(jié)果

2.1 計算指標(biāo)權(quán)重向量

采用屬性AHM賦權(quán)法，求得鹽酸左氧氟沙星注射液藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)中18 項(xiàng)二級指標(biāo)屬性權(quán)重向量（X1、X2……X18）為（0.064 8、0.067 0、0.070 3、0.038 0、0.041 8、0.045 8、0.051 2、0.059 9、0.053 4、0.069 7、0.054 5、0.072 5、0.047 9、0.071 5、0.050 1、0.047 4、0.047 9、0.047 4）。

2.2 計算各評價歸檔病歷與最優(yōu)方案和最劣方案的加權(quán)歐式距離

2.2.1 求得有限方案中的最優(yōu)方案和最劣方案

最優(yōu)方案為：A+＝（a+i1，a+i2，……，a+im）

最劣方案為：A－＝（a－i1，a－i2，……，a－im）

2.2.2 計算各評價對象與最優(yōu)方案和最劣方案的加權(quán)歐式距離

計算100份調(diào)研病歷與最優(yōu)方案的相對接近程度：

2.2.3 相對接近度的分布 100 份使用鹽酸左氧氟沙星注射液的歸檔病歷中相對接近度位于70%～90%的有51 例，占調(diào)研總數(shù)的51.0%；相對接近度位于50%～70%區(qū)間的有37例，占調(diào)研總數(shù)的37.0%；相對接近度位于30%～50%區(qū)間的有12例，占調(diào)研總數(shù)的12.0%。相對接近度統(tǒng)計分布見表2。

表2 相對接近度統(tǒng)計分布Tab 2 Distribution of the relative proximity

2.3 調(diào)研100份使用鹽酸左氧氟沙星注射液的歸檔病歷評價結(jié)果

2.3.1 用藥指征 依照藥品說明書，鹽酸左氧氟沙星注射液主要用于治療呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染、腸道感染，也用于治療乳腺炎、外傷、燒傷及手術(shù)后傷口感染等。而依據(jù)專家共識[4]，除了泌尿外科手術(shù)的圍術(shù)期，一般不作為預(yù)防用藥。在調(diào)研的100 份病歷中未出現(xiàn)預(yù)防用藥選擇鹽酸左氧氟沙星注射液的情況；但絕大多數(shù)的病歷（96 例）屬于選用鹽酸左氧氟沙星注射液開始經(jīng)驗(yàn)治療，并通過完善病原學(xué)檢查并觀察療效進(jìn)行后續(xù)治療，存在用藥起點(diǎn)較低的現(xiàn)象?？咕幬锫?lián)合應(yīng)用的目的是增強(qiáng)療效、減少耐藥菌的出現(xiàn)，需在單一使用鹽酸左氧氟沙星注射液不能有效控制多種病原菌混合感染或重癥感染的情況下采取聯(lián)合用藥，調(diào)研的100份病歷聯(lián)合用藥具有上述指征。

2.3.2 用藥過程 評價藥物的使用過程，可以保障用藥的安全、合理和有效。本研究評價了100份調(diào)研病歷的用法、用量、配伍禁忌及藥物間的相互作用，結(jié)果提示應(yīng)用鹽酸左氧氟沙星注射液的過程中，溶劑選擇、溶液配制、用藥時機(jī)的把握均符合規(guī)范，但其中有24 例出現(xiàn)靜脈滴注給藥過程未標(biāo)注滴注速度或滴注速度過快。100 份調(diào)研病歷中，未出現(xiàn)妊娠、哺乳期婦女及18歲以下兒童用藥，但其中14例腎功能不全的患者未按照肌酐清除率及時調(diào)整給藥劑量，存在給藥劑量偏大的問題。

2.3.3 用藥后的療效評估 通過觀察患者的癥狀、體征，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查可以評價鹽酸左氧氟沙星注射液臨床療效。調(diào)研的100 份病歷臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)的占79.0%，但使用鹽酸左氧氟沙星注射液的100份調(diào)研病歷中，評價臨床療效的實(shí)驗(yàn)室檢查及微生物送檢率均較低；多數(shù)病例會在調(diào)整抗菌藥物使用方案時采取療效監(jiān)測措施包括細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)、監(jiān)測血常規(guī)等，但僅有8 例患者經(jīng)由病原學(xué)檢查提示臨床療效好轉(zhuǎn)。因此，加強(qiáng)臨床療效監(jiān)測，完善病原學(xué)檢查才能做到較為全面地規(guī)范鹽酸左氧氟沙星注射液臨床應(yīng)用。

3 討論

作為全球抗菌藥物濫用最嚴(yán)重的國家之一，我國開展了抗菌藥物專項(xiàng)整治等一系列活動。國內(nèi)外均有研究表明，隨著抗菌藥物利用評價的開展和專項(xiàng)整治活動的進(jìn)行，抗菌藥物臨床應(yīng)用的合理性顯著提升[8]，細(xì)菌耐藥的發(fā)生率也明顯下降[9]。左氧氟沙星是目前臨床使用較為廣泛的一類抗菌藥物，為了使其對臨床抗菌治療的貢獻(xiàn)更加持久、長遠(yuǎn)，同時也便于醫(yī)療機(jī)構(gòu)系統(tǒng)評價左氧氟沙星臨床應(yīng)用的合理性，并針對不合理用藥問題制定整改措施，本研究以鹽酸左氧氟沙星注射液藥品說明書和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》為基礎(chǔ)，建立鹽酸左氧氟沙星注射液的藥物利用評價細(xì)則。此細(xì)則關(guān)注了醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥的全過程，包括使用鹽酸左氧氟沙星注射液是否有適應(yīng)證、是否具有聯(lián)合用藥指征、是否給予患者合適的劑量和療程，在給藥的過程中是否及時進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)檢查并評估臨床療效，其制定有利于促進(jìn)臨床用藥資料收集的規(guī)范化和臨床藥物治療過程評價的定量化。

多指標(biāo)評價中常用的權(quán)重計算方法包括專家咨詢法、AHM 法等。專家咨詢法采用專家打分法并匯總其意見從而確定指標(biāo)的相對權(quán)重，但在評價較多指標(biāo)時，其精確度較低，且權(quán)重計算結(jié)果缺乏統(tǒng)計檢驗(yàn)，難以保持一致性；而AHM 法將多因素分析先轉(zhuǎn)化為因素之間的兩兩比較，再通過構(gòu)建打分矩陣計算屬性權(quán)重向量，從而可以利用一致性檢驗(yàn)確保專家前后行為一致和權(quán)重計算結(jié)果合理。AHM 法雖然也是一種基于主觀賦權(quán)的權(quán)重確立方法，但其具有區(qū)分度高、隨意性低的特點(diǎn)，因此在本研究中筆者采用AHM法確定18項(xiàng)二級評價指標(biāo)的相對權(quán)重。TOPSIS法是目前多目標(biāo)決策中的常用方法。此法可利用Excel 軟件實(shí)現(xiàn)，充分利用原始數(shù)據(jù)，已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域的效用評價、工作質(zhì)量評價乃至醫(yī)療衛(wèi)生決策：2010年，TOSPSIS法被用于評價某市三級醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量[10]；2014 年，邢蓉等利用基于加權(quán)TOPSIS 法對頭孢哌酮舒巴坦的藥物利用進(jìn)行合理性評價[11]。但目前，在臨床尚未見利用該法對鹽酸左氧氟沙星注射液進(jìn)行評價的研究報道，而藥師在藥物利用評價過程中常常面臨點(diǎn)評方法欠規(guī)范的問題。因此，本研究參考文獻(xiàn)[7]，通過“加權(quán)TOPSIS 法”來計算單一方案與理想方案的加權(quán)歐式距離來評價該方案的優(yōu)劣，從而對某院2014年上半年100份歸檔病歷臨床應(yīng)用鹽酸左氧氟沙星注射液的合理性進(jìn)行評價，既全面考慮了各項(xiàng)評價指標(biāo)重要性的差異，又充分利用了原始病歷資料的數(shù)據(jù)，將兩者的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合，計算方法可靠、簡潔，具有一定的借鑒意義。

為了驗(yàn)證所得的評價結(jié)果與事實(shí)的相符性，筆者依照100份病歷的相對接近度的分層情況，對其實(shí)際用藥合理性和存在的問題進(jìn)行分析與回顧。其中，相對接近度位于70%～90%的51份病歷，其實(shí)際用藥相對合理，用藥問題主要為病歷記錄不全，藥品的品種選擇、療效分析或停藥原因欠缺相應(yīng)的分析和記錄。相對接近度位于50%～70%區(qū)間的37 份病歷，用藥問題主要包括以下兩類：（1）鹽酸左氧氟沙星注射液靜脈滴注給藥過程未標(biāo)注滴注速度或滴注速度過快；已有報道鹽酸左氧氟沙星注射液滴速大于每分鐘60 滴時，出現(xiàn)皮疹或靜脈刺激癥狀等類型的不良反應(yīng)明顯增多[12]。因此，臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注鹽酸左氧氟沙星注射液在用藥過程中的滴速問題，務(wù)必遵循說明書要求每100 ml 注射液滴注時間不得少于60 min的相關(guān)規(guī)定。（2）腎功能不全的患者未調(diào)整給藥劑量：調(diào)研的100 份病歷中14 例腎功能不全的患者未按照肌酐清除率及時調(diào)整給藥劑量，給藥劑量偏大。已有研究者指出，左氧氟沙星在腎功能損傷患者體內(nèi)的半衰期延長可導(dǎo)致清除降低[13]，且有其導(dǎo)致急性腎衰竭的相關(guān)報道[14]，因此對于腎功能不全的患者使用鹽酸左氧氟沙星注射液時應(yīng)根據(jù)患者的腎功能調(diào)整給藥劑量；甚至對于大劑量短程療法，腎功能不全的患者都應(yīng)酌情調(diào)整劑量[15]。同時，由于多種因素可降低其在尿液中的溶解度，發(fā)生尿液結(jié)晶，臨床藥師在用藥教育過程中應(yīng)注意提醒患者用藥后多飲水，并保持24 h 排尿量。而相對接近度位于30%～50%區(qū)間的12 份病歷，其實(shí)際用藥也存在頗多問題。除了出現(xiàn)上述病歷記錄缺乏、靜脈滴注給藥速度過快、給藥劑量不合理等問題，還出現(xiàn)了聯(lián)用延長QT 間期藥物而未考慮藥物相互作用或未及時監(jiān)測患者的心電變化的不適宜用藥現(xiàn)象。已有研究證實(shí)，左氧氟沙星對鉀離子通道hERG（the human Ether-à-go-go-Related Gene）具有濃度依賴性的阻斷作用[16]，使得動作電位時程延長，誘發(fā)早后除極從而導(dǎo)致心律失常；特別是與一些同樣延長QT間期的藥物（如抗心律失常藥胺碘酮、抗抑郁藥氟西汀及促胃動力藥多潘立酮）聯(lián)合使用，更易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速[17]。這提示臨床藥師在用藥監(jiān)護(hù)過程中，對于合并多種疾病并使用多種藥物的患者，應(yīng)考慮其對于心肌細(xì)胞復(fù)極化的影響，動態(tài)監(jiān)測心電圖，防止發(fā)生QT 間期延長而導(dǎo)致的室性心律失常。以上結(jié)果證實(shí)，筆者采用的基于加權(quán)TOPSIS法的鹽酸左氧氟沙星注射液的藥物利用評價方法具有很好的事實(shí)相符性。

基于加權(quán)TOPSIS 法制定的鹽酸左氧氟沙星注射液藥物利用評價方法可以用于該藥的藥物應(yīng)用合理性評價，并使得評價行為規(guī)范合理；評價結(jié)果提示該院鹽酸左氧氟沙星注射液的不合理使用現(xiàn)象目前仍較為普遍，應(yīng)加強(qiáng)管理。

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