肖 悅，任春麗，繆李麗（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 402160）

進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）早期缺乏典型癥狀，約40%患者在確診時已是不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性Ⅰ期腫瘤[1-2]。對這一患者群而言，系統(tǒng)化療或酪氨酸激酶抑制劑治療（特別是對存在腫瘤表皮生長因子受體基因激活突變的患者）是延長生存期、提高生活質(zhì)量的首選方案[3-8]。一系列的隨機(jī)試驗已經(jīng)顯示，不同組合的方案在NSCLC 的一線治療中有類似的療效[7-11]。若在兩類藥物基礎(chǔ)上再增加一類細(xì)胞毒性藥物，會增加藥物毒性而不提高總生存率[8，12-13]。西妥昔單抗是一種對抗表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）的單克隆抗體。2009年，有研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和長春瑞濱在NSCLC一線治療中可顯著提高總生存期[14]；但在2010年，1項多中心、開放的Ⅰ期臨床試驗（BMS099），對比了紫杉醇或多西紫杉醇/卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗一線治療晚期NSCLC的療效，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)進(jìn)展生存期和總生存期均沒有差異[15]。因此，本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了西妥昔單抗輔助化療對比單純化療治療進(jìn)展期NSCLC的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 ①年齡≥18歲，無性別限制；②經(jīng)病理確診為NSCLC；③影像學(xué)或其他臨床檢查確診為Ⅰ/Ⅰ期NSCLC；④功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評分≥60 分或美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～2 分；⑤治療前無化療禁忌證，患者肝腎功能、血液學(xué)、心電圖無明顯異常。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予西妥昔單抗+以鉑類為主的化療方案治療，對照組患者僅給予以鉑類為主的化療方案治療，化療藥物為卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱或培美曲賽等。西妥昔單抗、其他化療藥物的劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括1 年生存率、完全緩解率（完全緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%，完全緩解指腫塊完全消失、持續(xù)時間≥1個月）、部分緩解率（部分緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%，部分緩解指腫塊縮小≥50%、持續(xù)時間≥1個月）、總有效率[（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%]；安全性指標(biāo)包括貧血發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率、白細(xì)胞減少發(fā)生率、皮疹發(fā)生率、呼吸困難發(fā)生率、輸液反應(yīng)發(fā)生率、疲乏發(fā)生率、嘔吐發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率和病死率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除合并有小細(xì)胞肺癌或其他惡性腫瘤、肝腎功能損害者；治療方案中加入放療者。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索Cochrane 圖書館（2014 年第1 期）、PubMed（1966 年1 月－2014 年2 月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994 年1月－2014 年2 月）、萬方數(shù)據(jù)庫（1990 年1 月－2014 年2 月）。檢 索 詞 包 括：“Cetuximab”“Non small cell lung cancer”“NSCLC”“西妥昔單抗”“愛必妥”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

由兩位研究者獨立提取資料并交叉核對，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。RCT質(zhì)量評價參考Cochrane Handbook 5.0.2的標(biāo)準(zhǔn)[16]，評價指標(biāo)包括序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報道研究結(jié)果和其他偏倚來源6個方面。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2 統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta 分析。分類變量采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量；假設(shè)采用χ2檢驗判斷各納入研究間的異質(zhì)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）的研究，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)274篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、全文后，排除非RCT、動物實驗、基礎(chǔ)研究、重復(fù)研究等，最終納入8篇（項）RCT（中文、英文各4篇），合計2 367例患者[14-15，17-22]。納入研究患者為57～1 125 例，年齡為18～85 歲，人種包括黃種人[17-20]、白種人[22]、黑種人等[14-15，21]。3 項研究試驗組采用西妥昔單抗+順鉑+吉西他濱，對照組采用順鉑+吉西他濱[17-19]；3項研究試驗組采用西妥昔單抗+順鉑+長春瑞濱，對照組采用順鉑+長春瑞濱[14，20，22]；1 項研究試驗組采用西妥昔單抗+吉西他濱+順鉑或西妥昔單抗+吉西他濱+卡鉑，對照組采用吉西他濱+順鉑或吉西他濱+卡鉑[21]；1 項研究試驗組采用西妥昔單抗+卡鉑+紫杉醇或西妥昔單抗+卡鉑+多西紫杉醇，對照組采用卡鉑+紫杉醇或卡鉑+多西紫杉醇[15]。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

在納入的8 項RCT 中，4 項研究采用中央互動語音電話系統(tǒng)（Central IVRS）進(jìn)行恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配、分配隱藏及盲法[14-15，21-22]，而其余4 項研究因信息不充分而不足以判斷是否進(jìn)行合理的隨機(jī)分配、分配隱藏及盲法[17-20]；5項研究未丟失數(shù)據(jù)[15，17-18，21-22]，3項研究對不完全數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚韀14，19-20]。因信息不充分，8 項RCT 均不能判斷是否存在選擇性報道結(jié)果和其他偏倚[14-15，17-22]。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 1 年生存率 4 項研究報道了1 年生存率[14，17，21-22]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.45，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者1 年生存率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.33，95%CI（1.08，1.64），P＝0.006]。

圖1 兩組患者1年生存率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of survival rate in 1 year in 2 groups

2.3.2 其他療效指標(biāo) 兩組患者其他各項生存指標(biāo)及疾病控制指標(biāo)的Meta分析結(jié)果詳見表1。

表1 兩組患者各項生存指標(biāo)及疾病控制指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis results of survival index and disease control index in 2 groups

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，最常見的3級和4級毒副反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、血小板減少、疲乏、嘔吐、皮疹等，各項不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果詳見表2。

2.4 敏感性分析

對生存情況、疾病控制情況、毒副反應(yīng)里的每篇文獻(xiàn)進(jìn)行了逐一排除后，重新進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各危險因素的OR沒有本質(zhì)性改變，提示本結(jié)論較為可靠。

3 討論

隨著肺癌分子機(jī)制研究的不斷深入，分子靶向治療成為治療肺癌的新方法之一，其中以EGFR為靶點的分子治療已成為研究的熱點。

表2 主要3級和4級毒副反應(yīng)的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta analysis results of major Grade 3 and 4 toxicity reactions

EGFR 是一種有酪氨酸激酶活性的膜表面蛋白。研究顯示，EGFR 在多數(shù)NSCLC 患者中呈高表達(dá)，EGFR 信號通路異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移方面起著重要作用[22]。西妥昔單抗是針對EGFR設(shè)計的人鼠嵌合的單克隆抗體，可與EGFR胞外結(jié)構(gòu)結(jié)合，西妥昔單抗與EGFR結(jié)合的親和力約為其內(nèi)源性配體的5～10 倍，故可阻斷其與內(nèi)源性受體的相互作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，起到抗腫瘤的作用[23]。

本研究結(jié)果表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療可提高患者1年生存率、部分緩解率和總有效率，與單純化療比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而完全緩解率與單純化療比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究同時發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合化療發(fā)生白細(xì)胞減少、皮疹、輸液反應(yīng)的比例較單純化療高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但并沒有因此增加病死率。因此，西妥昔單抗是有效且安全的。

本文的局限性包括：（1）納入的8 項RCT 中僅有4 項研究進(jìn)行了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配、分配隱藏及盲法[14-15，21-22]，這可能會增大選擇性偏倚，影響研究結(jié)果的真實性；（2）本研究中疲乏、呼吸困難、嘔吐為主觀測量指標(biāo)，其真實性依賴于對測量者和患者實施正確的盲法，而本研究中有4 項研究沒有描述盲法，這可能會增加實施偏倚和測量偏倚[17-20]；（3）8項研究的選擇性結(jié)局報道均不清楚，可能會增加報道偏倚；（4）各研究之間的基本化療藥物有所不同，評價療效和毒副反應(yīng)的時間也有所不同，這可能對研究結(jié)果造成一定影響。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療治療進(jìn)展期NSCLC可以提高療效，其部分不良反應(yīng)發(fā)生率雖有所增加，但不增加病死率，因此是可以耐受的。受納入研究方法學(xué)的局限性，該結(jié)論還需要更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗證。

[1]Makitaro R，Paakko P，Huhti E，et al.Prospective population-based study on the survival of patients with lung cancer[J].Eur Respir J，2002，19（6）：1 087.

[2]Potosky AL，Saxman S，Wallace RB，et al.Population variations in the initial treatment of non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2004，22（16）：3 261.

[3]Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947.

[4]Rosell R，Carcereny E，Gervais R，et al.Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer（EURTAC）：a multicentre，open-label，randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，13（3）：239.

[5]Sandler A，Gray R，Perry MC，et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2006，355（24）：2 542.

[6]Soria JC，Mauguen A，Reck M，et al.Systematic review and meta-analysis of randomised，phase Ⅰ/Ⅰtrials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-smallcell lung cancer[J].Ann Oncol，2013，24（1）：20.

[7]Azzoli CG，Baker SJ，Temin S，et al.American society of clinical oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stageⅠnon-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2009，27（36）：6 251.

[8]Bunn PA.Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer：who，what，when，why?[J].J Clin Oncol，2002，20（18 Suppl）：23.

[9]D’Addario G，F(xiàn)elip E.Non-small-cell lung cancer：ESMO clinical recommendations for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2008，19（Suppl 2）：ii39.

[10]Grossi F，Aita M，Defferrari C，et al.Impact of third-generation drugs on the activity of first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer：a meta-analytical approach[J].Oncologist，2009，14（5）：497.

[11]Scagliotti GV，Parikh P，von PJ，et al.Phase Ⅰstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（21）：3 543.

[12]Mancilla EE，Brodsky JL，Mehta S，et al.Teriparatide as a systemic treatment for lower extremity non-union fractures：a case series[J].Endocr Pract，2014，21（2）：136.

[13]Delbaldo C，Michiels S，Syz N，et al.Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer：a meta-analysis[J].JAMA，2004，292（4）：470.

[14]Pirker R，Pereira JR，Szczesna A，et al.Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer（FLEX）：an open-label randomised phase III trial[J].Lancet，2009，373（9 674）：1 525.

[15]Lynch TJ，Patel T，Dreisbach L，et al.Cetuximab and first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer：results of the randomized multicenter phaseⅠtrial：BMS099[J].J Clin Oncol，2010，28（6）：911.

[16]Julian PT，Sally G.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version5.0.1[EB/OL].（2011-03）[2014-03].http：//www.cochrane-handbook.org/.

[17]曾剛.西妥昔單抗聯(lián)合GP 方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012（36）：12.

[18]高吉俊，崔敬敬，周鵬云.西妥昔單抗聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（31）：566.

[19]繆建華，鐘皎，過雪丹，等.西妥昔單抗聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16（3）：90.

[20]吳曉東，唐良法，江蓮，等.西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J].臨床肺科雜志，2012，17（10）：1 920.

[21]Butts CA，Bodkin D，Middleman EL，et al.Randomized phaseⅠstudy of gemcitabine plus cisplatin or carboplatin[corrected]，with or without cetuximab，as first-line therapy for patients with advanced or metastatic non small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（36）：5 777.

[22]Rosell R，Robinet G，Szczesna A，et al.Randomized phaseⅠstudy of cetuximab plus cisplatin/vinorelbine compared with cisplatin/vinorelbine alone as first-line therapy in EGFR-expressing advanced non-small-cell lung cancer[J].Ann Oncol，2008，19（2）：362.

[23]Li S，Schmitz KR，Jeffrey PD，et al.Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab[J].Cancer Cell，2005，7（4）：301.