尤月娟，高云華（1.山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南 250002；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生勤務(wù)與醫(yī)學(xué)情報研究所，北京 100850）

枯草桿菌二聯(lián)活菌含有枯草芽孢桿菌和屎腸球菌，可調(diào)節(jié)人體腸道環(huán)境，促進(jìn)腸道正常菌群的生長繁殖，抑制腸道致病菌的生長，從而有效地保護(hù)腸道?？股叵嚓P(guān)性腹瀉（Antibiotic associated diarrhea，AAD）是指患者因感染性疾病，在接受抗菌藥物治療過程中或治愈后，繼發(fā)于原發(fā)病而發(fā)生的非感染性腹瀉。臨床對AAD 的治療多采用綜合療法，除給予營養(yǎng)支持治療外，去除誘因、調(diào)整腸道內(nèi)菌群平衡是治療的關(guān)鍵步驟。目前國內(nèi)研究枯草桿菌二聯(lián)活菌的臨床報道較多，但鮮見針對此類研究進(jìn)行系統(tǒng)評價的文章。為此，本研究采用系統(tǒng)評價的方法，對枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防和治療AAD的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評價，以為臨床治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)公開發(fā)表的RCT；無論是否采用盲法。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 均符合2001 年原衛(wèi)生部辦公廳頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[1]中AAD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡＜12歲，不受性別、種族、教育程度的限制。

1.1.3 干預(yù)措施 預(yù)防：①試驗(yàn)組患者采用基礎(chǔ)預(yù)防+枯草桿菌二聯(lián)活菌，對照組患者采用基礎(chǔ)預(yù)防；②試驗(yàn)組患者采用枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防，對照組患者采用其他陽性藥物預(yù)防。治療：①試驗(yàn)組患者采用基礎(chǔ)治療+枯草桿菌二聯(lián)活菌，對照組患者采用基礎(chǔ)治療；②試驗(yàn)組患者采用枯草桿菌二聯(lián)活菌治療，對照組患者采用其他陽性藥物治療。忽略不同基礎(chǔ)預(yù)防措施、不同基礎(chǔ)治療措施、不同陽性藥物的差異。兩組患者治療劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 腹瀉發(fā)生率、平均住院時間、臨床總有效率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①基礎(chǔ)治療聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌且未設(shè)基礎(chǔ)治療為對照組的研究；②枯草桿菌二聯(lián)活菌聯(lián)合陽性藥物治療且未設(shè)陽性藥物治療為對照組的研究。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為1979年1月－2014年6月。以“枯草桿菌二聯(lián)活菌”“抗生素相關(guān)腹瀉”為主題詞、自由詞，制定檢索式檢索文獻(xiàn)，并收集廠家未發(fā)表的臨床研究資料。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取 制定文獻(xiàn)評價登記表，查找納入評價文獻(xiàn)的全文，由兩位研究人員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按規(guī)范的評價方法獨(dú)立評價，逐篇閱讀初選研究，填寫單個文獻(xiàn)評價登記表。提取的研究信息包括原文題目、研究對象、作者、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測量與評價、統(tǒng)計分析、不良反應(yīng)情況報道、結(jié)論推導(dǎo)及評價人等。

1.3.2 質(zhì)量評價 由兩位研究人員獨(dú)立按照RCT的4 條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；④有無失訪或退出情況。如果上述4 條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，質(zhì)量為A 級；如果①滿足、其他3條滿足其中1 條，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中度，質(zhì)量為B級；如果①滿足、其他3條均不滿足，則該研究存在偏倚的可能性為高度，質(zhì)量為C 級[2]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta 分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；計量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（CI）。采用q檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[3]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

對上述數(shù)據(jù)庫，按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共檢出85篇有關(guān)枯草桿菌二聯(lián)活菌防治AAD 的臨床研究，均為RCT，對上述研究進(jìn)行篩選，最終納入21 篇（項(xiàng)）RCT，合計3 881 例患者[4-24]。根據(jù)21項(xiàng)研究枯草桿菌二聯(lián)活菌的用途不同，將其分為預(yù)防和治療AAD兩類：枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防AAD的研究共11 項(xiàng)[4-14]，采用腹瀉發(fā)生率和平均住院時間為結(jié)局指標(biāo)；枯草桿菌二聯(lián)活菌治療AAD 的研究共10 項(xiàng)[15-24]，采用臨床總有效率為結(jié)局指標(biāo)。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

按照上述質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，納入的21 項(xiàng)RCT 均對患者的基線情況進(jìn)行了報道，所有研究均未報道隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法和退出或失訪[4-24]。文獻(xiàn)質(zhì)量均為C級。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 腹瀉發(fā)生率 11 項(xiàng)研究（共計3 099 例患者）報道了腹瀉發(fā)生率[4-14]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.69，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.27，95%CI（0.22，0.32），P＜0.001]。

圖1 兩組患者腹瀉發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of diarrhea incidence in 2 groups

2.3.2 平均住院時間 3項(xiàng)研究（共計1 246例患者）報道了平均住院時間[4，12-13]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者平均住院時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－53.19，95%CI（－79.63，－26.75），P＜0.001]。

圖2 兩組患者平均住院時間的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of average hospitalization time in 2 groups

2.3.3 臨床有效率 10 項(xiàng)研究（共計781 例患者）報道了臨床總有效率[15-24]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝6.76，95%CI（4.16，10.98），P＜0.001]。

2.4 安全性

所有研究均報道未見不良反應(yīng)發(fā)生，提示枯草桿菌二聯(lián)活菌防治AAD安全性較好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

選取枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防AAD研究的腹瀉發(fā)生率為指標(biāo)，以各效應(yīng)量標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)SE[log（OR）]為縱坐標(biāo)、OR為橫坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見圖4。結(jié)果，倒漏斗圖底端小樣本研究呈現(xiàn)一定的不對稱性，但整體上所有研究圍繞中心線基本呈對稱排列，提示本研究發(fā)表偏倚不大。

圖3 兩組患者臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total clinical effective rate in 2 groups

圖4 腹瀉發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4 Invert funnel plot of diarrhea incidence

3 討論

本研究主要采用Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，根據(jù)治療目的不同，分為預(yù)防和治療AAD 兩類研究進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防試驗(yàn)組患者腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，平均住院時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；枯草桿菌二聯(lián)活菌治療試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防和治療AAD療效均較好。另外，由于所有研究均報道未見不良反應(yīng)發(fā)生，提示枯草桿菌二聯(lián)活菌防治AAD的安全性較好。

本研究主要涉及嬰幼兒AAD，未涉及其他腹瀉，且篩選過程中，并未重點(diǎn)考慮患者年齡、疾病類型、療程、劑量等因素帶來的異質(zhì)性，故可能對結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響。然而，對于異質(zhì)性較大的分析結(jié)果，筆者也采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行修正，以盡可能減少異質(zhì)性對結(jié)果的影響。

綜上所述，枯草桿菌二聯(lián)活菌預(yù)防和治療AAD 的療效較好。受納入研究質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待設(shè)計嚴(yán)格、長期隨訪的大樣本RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]衛(wèi)生部辦公廳.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：試行[S].2001.

[2]楊克虎.循證醫(yī)學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：122-137.

[3]Cochrane Collaboration.RevMan5.1User Guide[EB/OL].[2014-06-18].http：//tech.cochrane.org/revman/documentation/rm5userguide.pdf.

[4]陳芳，潘小莉.媽咪愛預(yù)防嬰幼兒肺炎繼發(fā)性腹瀉病的有效性觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（10）：254.

[5]郭艷輝，郭榮輝，王秋華，等.預(yù)防性應(yīng)用微生態(tài)制劑對嬰幼兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（34）：478.

[6]黃雪華.媽咪愛預(yù)防小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的臨床觀察[J].右江醫(yī)學(xué)，2009，37（2）：161.

[7]江超雄，陳芝琴，王慧，等.微生態(tài)制劑預(yù)防小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（20）：2 370.

[8]劉靜.媽咪愛預(yù)防小兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉臨床分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2007，9（3）：128.

[9]戎書敏，高玉卿.微生態(tài)制劑防治嬰幼兒肺炎并發(fā)腹瀉40例[J].中國藥業(yè)，2009，18（13）：63.

[10]孫佃軍.媽咪愛預(yù)防小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的臨床研究[C]//中華醫(yī)學(xué)會第十三屆全國兒科呼吸學(xué)術(shù)會議論文匯編.北京：中華醫(yī)學(xué)會，2012：2.

[11]王麗菊.預(yù)防性應(yīng)用媽咪愛對小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的效果分析[J].航空航天醫(yī)藥，2010，21（5）：829.

[12]王珣，蔡艷，米本勇.嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉臨床分析[J].中外醫(yī)療，2008（23）：15.

[13]謝雅茹，崔燕，陳亞梅，等.媽咪愛對預(yù)防新生兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉的干預(yù)作用[J].中國臨床研究，2013，26（5）：472.

[14]趙彤，潘振，何文雯.媽咪愛預(yù)防嬰兒肺炎繼發(fā)腹瀉的臨床觀察[J].臨床合理用藥，2009，2（19）：612.

[15]杜東玲.媽咪愛在嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉病中的應(yīng)用[J].中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2013，15（8）：153.

[16]高立品.枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌多維顆粒治療嬰幼兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2009，16（4）：41.

[17]何成川.媽咪愛聯(lián)合思密達(dá)治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉24例[J].中國藥業(yè)，2013，22（15）：81.

[18]季堅衛(wèi)，龔麗梅.微生態(tài)制劑治療嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉療效觀察[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2007，5（4）：31.

[19]劉玉霞，王慶九.媽咪愛治療嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉臨床報告[J].職業(yè)與健康，2005，21（5）：779.

[20]龐銘興.媽咪愛在治療小兒肺炎繼發(fā)腹瀉中的療效觀察[J].臨床合理用藥，2013，6（1c）：55.

[21]任紫蘭.媽咪愛治療小兒肺炎繼發(fā)腹瀉的療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（9）：1 205.

[22]申馥英.枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2010，23（6）：1 896.

[23]張超.媽咪愛在抗生素相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2013，16（2）：212.

[24]褚詠梅.媽咪愛散劑預(yù)防抗生素所致小兒腹瀉的療效分析[J].中國臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009，3（12）：105.