唐 靜，劉 琛，閆素英（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率可高達(dá)90%[1]，臨床表現(xiàn)為手套、襪筒式感覺(jué)障礙，并伴疼痛、麻木、發(fā)涼、無(wú)力及肌萎縮等癥狀[2]。DPN 給患者帶來(lái)極大地肉體和精神上的痛苦，嚴(yán)重影響糖尿病患者的壽命和生活質(zhì)量。目前，該病主要的治療方法有免疫抑制治療、改善微循環(huán)治療、營(yíng)養(yǎng)修復(fù)神經(jīng)治療和中藥治療等。甲鈷胺是治療DPN經(jīng)典、傳統(tǒng)的藥物，此外還有多種藥物如前列腺素E1、西洛他唑、依帕司他等也可用于治療DPN，但這些藥物的療效不一。隨著臨床研究的深入，DPN 的氧化應(yīng)激原理逐步得到了認(rèn)可，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，作為強(qiáng)力抗氧化劑的α-硫辛酸治療DPN 的療效較好[3]；但是國(guó)內(nèi)外尚缺乏大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）加以驗(yàn)證，系統(tǒng)評(píng)價(jià)也很少。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了甲鈷胺對(duì)比α-硫辛酸治療DPN的療效，以為臨床治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排出標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無(wú)論是否采用盲法；結(jié)局測(cè)量指標(biāo)相同，且均在療程結(jié)束時(shí)測(cè)量。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均有四肢自發(fā)性疼痛及感覺(jué)障礙、發(fā)涼等周圍神經(jīng)病變?；颊咝詣e和年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組患者治療期間均給予飲食控制、口服降糖藥物或使用胰島素等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者給予甲鈷胺；對(duì)照組患者給予α-硫辛酸。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要研究指標(biāo)為總有效率。參考相關(guān)文獻(xiàn)制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：自覺(jué)癥狀，跟腱反射明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)增加≥5 m/s；有效：自覺(jué)癥狀改善，跟腱反射有所好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)增加＜5 m/s；無(wú)效：自覺(jué)癥狀無(wú)改善，跟腱反射無(wú)好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)無(wú)明顯變化[4]?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象合并嚴(yán)重并發(fā)癥或其他疾??；②排除其他疾病所致的周圍神經(jīng)病變；③重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)；④不能提供有效數(shù)據(jù)用于Meta分析的文獻(xiàn)；⑤文獻(xiàn)質(zhì)量較差或數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane 圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2014 年4 月。中文檢索詞包括：“甲鈷胺”“甲基維生素B12”“鈷胺酰胺類”“彌可保”“托普優(yōu)”“怡維康”“怡神?！薄疤菩拧薄皭坳勘！薄皭偯襞d”“奇信”“曲力”“樂(lè)亢”“洛唐”“彌爾神”“泛敏補(bǔ)”“麥拓”“歐維”“彌諾”“加利?！薄皝唽毩S”“成強(qiáng)”“代芳”“愛柯?！薄安┛杀！薄昂瘫！薄安┑贤薄罢酌粜馈薄疤悄虿∩窠?jīng)病變”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病性周圍神經(jīng)病變”；英文檢索詞包括：“Cobamides”“Methylcobalamin”“Mecobalamin”“Methyl vitamin B12”“Cobamamide”“Cyanocobalamin”“Hydroxocobalamin”“Diabetic neuropathies”“Diabetic neuropathy”“Diabetic neuropath”“Neuropathy”“Neurologic disease”“Peripheral neuropathy”。所有檢索均采用主題詞檢索。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 文獻(xiàn)的檢索及資料提取由兩位研究者經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后按規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)，完成后對(duì)資料進(jìn)行交叉核對(duì)，根據(jù)提取的資料總結(jié)每項(xiàng)納入研究的特征。提取的信息包括：①第一作者和發(fā)表年份；②患者特征（年齡、性別）；③干預(yù)措施（試驗(yàn)組與對(duì)照組的具體用藥方案、患者人數(shù)及療程）；④失訪人數(shù)；⑤結(jié)局指標(biāo)（總有效率）。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1 版推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)是否采用隨機(jī)方法、是否分配隱藏、是否采用盲法、是否報(bào)道退出和失訪、是否選擇性報(bào)道結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）表示，為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（CI）。采用q檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)；若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，其中Cochrane 圖書館檢出13篇，PubMed 檢出31 篇，EMBase 檢出109 篇，Medline 檢出24篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)檢出1 903 篇，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)檢出1 886 篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢出1 904 篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)244 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)1 446 篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除對(duì)照藥不是α-硫辛酸、不能提供有效數(shù)據(jù)以及未采用隨機(jī)分組的研究，最終納入11 篇（項(xiàng)）RCT[5-15]，合計(jì)940例患者，其中試驗(yàn)組465例，對(duì)照組475例。試驗(yàn)組患者給予甲鈷胺0.5/1.0 mg，每日1次/每周3次，靜脈注射或0.5 mg每周3 次肌內(nèi)注射；對(duì)照組患者給予α-硫辛酸600 mg，每日1次，靜脈滴注。兩組患者年齡35～83歲，療程2～4周。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

共納入11 項(xiàng)RCT，各研究基線情況相似。11 項(xiàng)研究均提及了“隨機(jī)”，均未提及具體的分配隱藏方案，均未提及是否采用盲法，也均未提及是否選擇性報(bào)道結(jié)果，均報(bào)道退出和失訪[5-15]。文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高。

2.3 Meta分析結(jié)果

11項(xiàng)研究（共940例患者）報(bào)道了總有效率[5-15]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.22，I2＝24%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.17，95%CI（0.12，0.24），P＜0.001]。按照甲鈷胺不同劑量，進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果詳見表1。由表1可知，不同劑量的甲鈷胺總有效率與α-硫辛酸比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in 2 groups

表1 甲鈷胺亞組分析結(jié)果Tab 1 Results of mecobalamin subgroup analysis

2.4 安全性

本次Meta 分析納入的RCT 中，僅有1 項(xiàng)研究報(bào)道了患者發(fā)生惡心的不良反應(yīng)[7]。納入人群為浙江省舟山市某醫(yī)院患者，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均為2.38%，提示兩藥安全性相當(dāng)。

2.5 發(fā)表偏倚分析

選取總有效率為指標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)SE[log（OR）]為縱坐標(biāo)、OR為橫坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見圖2。結(jié)果，各研究散點(diǎn)分布均勻，表明本研究無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

圖2 總有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of total effective rates

3 討論

DPN 是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前公認(rèn)與血管學(xué)說(shuō)、代謝性學(xué)說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)、蛋白合成及軸突轉(zhuǎn)運(yùn)學(xué)說(shuō)、基因?qū)W說(shuō)等六大學(xué)說(shuō)有關(guān)[16]。臨床用于治療DPN 的藥物很多，且均具有一定療效。甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，在高半胱氨酸合成蛋氨酸的過(guò)程中起輔酶作用，促進(jìn)髓鞘的主要結(jié)構(gòu)磷脂酰膽堿合成，從而修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。α-硫辛酸是丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的輔助因子，可增加Na+-K+-ATP 酶活性，恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗的主要通道，同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮，提高神經(jīng)滋養(yǎng)血管的血流量，顯著改善神經(jīng)缺血、缺氧狀態(tài)[2]。糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)[17]指出，線粒體呼吸鏈超氧化物產(chǎn)生過(guò)多是高糖介導(dǎo)組織損傷的主要原因，這為抗氧化劑治療DPN提供了理論依據(jù)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入11 項(xiàng)研究，合計(jì)940 例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，α-硫辛酸對(duì)于改善DPN患者自覺(jué)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體征以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的總有效率顯著高于甲鈷胺。安全性方面，甲鈷胺和α-硫辛酸在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示兩藥均具有較好的安全性。

本研究納入的文獻(xiàn)均為RCT，但文獻(xiàn)數(shù)量較少，且文獻(xiàn)質(zhì)量不高，對(duì)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和論證強(qiáng)度造成一定的影響。因此，需要更多具有良好試驗(yàn)設(shè)計(jì)的多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲并長(zhǎng)期隨訪的RCT，以及在此基礎(chǔ)上進(jìn)行高質(zhì)量的Meta 分析，才能得到更為可靠、更有意義的結(jié)論，以為臨床治療提供參考。

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