王洪濤，李亞雄，錢金娣，胡文勝

（1.昆明市延安醫(yī)院心胸外科 650051；2.太倉市第一人民醫(yī)院，江蘇太倉215400）

體外循環(huán)（CPB）下心內(nèi)直視手術(shù)后肺損傷是目前心血管手術(shù)的主要并發(fā)癥之一[1]。依達(dá)拉奉（3-甲基-1-苯基-2-吡啉唑-5-酮）是一種新合成的自由基清除劑，能清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化[2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，依達(dá)拉奉可通過抗氧化作用減輕急性肺損傷[3]，其能否減輕CPB患者的肺損傷尚有待研究。本研究擬探討依達(dá)拉奉預(yù)先給藥對(duì)CPB患者肺損傷的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)昆明市延安醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者家屬簽署知情同意書。選擇昆明市延安醫(yī)院2011年4～10月行淺低溫CPB心內(nèi)直視二尖瓣置換手術(shù)的風(fēng)濕性心臟病患者40例，年齡30～51歲，心功能（NYHA）Ⅱ～Ⅲ級(jí)，術(shù)前無糖尿病、高血壓、高脂血癥、活動(dòng)性感染、心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕活動(dòng)及血液、免疫系統(tǒng)疾??；未使用激素及免疫抑制藥等；無肝腎功能不全史；心臟復(fù)跳不良及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者除外。分為兩組（n＝20），對(duì)照組（C組）和依達(dá)拉奉組（E組）。兩組性別、年齡、體質(zhì)量、心功能分級(jí)、心胸比及CPB時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 麻醉和CPB麻醉前30min肌內(nèi)注射哌替啶0.1mg／kg、東莨菪堿0.3mg。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.15～0.20mg／kg、依托咪酯0.20～0.30mg／kg、舒芬太尼1.00～2.00μg／kg、維庫溴銨0.10～0.12mg／kg靜脈注射，氣管插管后連接Ohmeda麻醉機(jī)行機(jī)械通氣。潮氣量8～10mg／kg，呼吸頻率10～12次／分鐘，吸呼比1∶2，吸入氧濃度100%。麻醉維持：靜脈輸入舒芬太尼、異丙酚、維庫溴銨維持麻醉。右頸內(nèi)靜脈穿刺置管測(cè)中心靜脈壓（CVP），左橈動(dòng)脈穿刺置管測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP）。E組在麻醉誘導(dǎo)后用100mL生理鹽水稀釋依達(dá)拉奉（南京先聲東元制藥有限公司）0.5mg／kg靜脈滴注，鋸胸骨前滴完；C組用等容量生理鹽水代替。CPB前全身肝素化，維持激活全血凝固時(shí)間（ACT）480s以上，采用德國StockertⅢ型人工心肺機(jī)、意大利Dideco公司生產(chǎn)的膜式氧合器（成人型）行非搏動(dòng)灌注。動(dòng)脈端裝有微栓過濾器，灌注流量20～24L·m-2·min-1，CPB中維持MAP 50～80mm Hg，紅細(xì)胞壓積（Hct）0.20～0.28，維持動(dòng)脈血?dú)饧半娊赓|(zhì)平衡，降溫至鼻咽溫29～31℃，冷晶停跳液加局部低溫保護(hù)心肌，復(fù)溫速度控制在每3～4分鐘升高1℃。

1.2.2 呼吸控制 術(shù)中采用控制通氣（CMV）模式輔助呼吸，潮氣量8～10mg／kg，呼吸頻率10～12次／分鐘，吸呼比1∶2，吸入氧濃度70%。CPB期間停止輔助呼吸，于腔靜脈重新開放時(shí)再次輔助呼吸。記錄復(fù)跳方式、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間。

1.2.3 標(biāo)本采集及檢測(cè) 兩組患者分別在麻醉后切皮前即刻（T0）、CPB 30min（T1）、停機(jī)（T2）、術(shù)畢（T3）、術(shù)后12h（T4）采集靜脈血5mL，3 000r／min離心10min，取血清-70℃凍存待測(cè)。用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)腫瘤壞死因子α（TNF-α），用化學(xué)比色法檢測(cè)丙二醛（MDA）濃度，超氧化物歧化酶（SOD）。為消除CPB中血液稀釋的影響，測(cè)定值用Taylor公式校正：校正值＝實(shí)測(cè)值×術(shù)前Hct／取樣時(shí)Hct。于T0、T2、T3、T4時(shí)采集動(dòng)脈血樣，進(jìn)行血?dú)夥治?，同時(shí)記錄氣道壓的最大值（Pmax）及最小值（Pmin），按下列公式計(jì)算呼吸指數(shù)（RI）和肺順應(yīng)性（CL）：RI＝PA-aDO2／PaO2＝[（Pb-PH2O）×FiO2-PaO2-PaCO2]／PaO2，PA-aDO2為肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差；Pb為大氣壓，標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下為760mm Hg計(jì)；PH2O為室溫下飽和水蒸氣壓，標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下為47mm Hg。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較用t檢驗(yàn)，組間比較用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較 兩組患者心胸比例、術(shù)前ECG、手術(shù)時(shí)間、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間的變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血漿TNF-α、MDA、SOD的變化比較與T0時(shí)比較，兩組TNF-α、MDA、SOD升高（P＜0.05或P＜0.01）；與C組比較，T1～T4時(shí)，E組 TNF-α、MDA 降低，SOD升高（P＜0.05或P＜0.01），見表2。

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)RI、CL的變化比較 與T0時(shí)比較，T2～T4時(shí)兩組RI均升高，CL降低（P＜0.05或P＜0.01）；與C組比較，E組T2～T4時(shí)RI降低，CL升高（P＜0.05或P＜0.01），見表3。

表1 兩組患者一般情況比較（n＝20）

表2 兩組不同時(shí)間SOD、MDA、TNF-α的比較（±s，n＝20）

表2 兩組不同時(shí)間SOD、MDA、TNF-α的比較（±s，n＝20）

a：P＜0.01，b：P＜0.05，與T0 時(shí)刻比較；c：P＜0.05，與C組同時(shí)間比較。

項(xiàng)目 組別 T0 T1 T2 T3 T4 TNF-α（pg／mL） E組 5.21±1.29 7.26±1.48ac 8.85±1.37ac 7.42±1.28ac 6.19±0.86bc C組 5.13±0.98 12.23±1.54a 13.81±2.76a 10.57±2.36a 8.17±1.69a SOD（U／mL） E組 18.43±4.93 37.52±7.79ac 33.57±4.47ac 28.50±4.95ac 25.39±5.38ac C組 17.62±4.89 26.56±4.57a 25.81±3.86a 22.59±4.38a 21.54±4.47a MDA（nmol／mL） E組 4.57±0.95 6.45±1.43ac 7.10±1.58ac 6.70±1.38ac 5.52±0.91bc C組 4.35±0.64 7.48±1.73a 9.42±1.95a 8.72±1.65a 7.69±1.41a

表3 兩組不同時(shí)間RI和CL的比較（±s，n＝20）

表3 兩組不同時(shí)間RI和CL的比較（±s，n＝20）

aP＜0.01，b：P＜0.05，與T0時(shí)刻比較；c P＜0.05，與C組同時(shí)間比較。

項(xiàng)目 組別 T0 T2 T3 T4 RI E 組 0.44±0.12 0.55±0.13bc 0.51±0.14bc 0.49±0.16bc C 組 0.45±0.13 0.73±0.14a 0.69±0.12a 0.63±0.14a CL（mL／cm H2O） E組 42.92±9.19 26.58±5.46a 36.27±10.45bc 40.52±9.14c C 組 45.32±7.92 27.36±6.04a 30.42±8.63a 34.38±7.79a

3 討 論

RI是CPB后評(píng)價(jià)肺功能的可靠指標(biāo)，與肺泡-動(dòng)脈血氧分壓呈正相關(guān)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)；受通氣／血流比、肺彌散功能以及通氣狀況的影響，其變化與肺功能狀態(tài)明顯相關(guān)，RI愈大說明肺功能愈差[4]；肺順應(yīng)性主要由肺泡表面張力和肺彈性阻力決定，可較敏感地反映肺實(shí)質(zhì)的病理損傷。本研究中患者CPB后RI升高，肺順應(yīng)性下降，提示發(fā)生了一定程度的肺損傷。

CPB過程中當(dāng)血液接觸非生理管道后，中性粒細(xì)胞過度激活，在肺毛細(xì)血管內(nèi)與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，同時(shí)轉(zhuǎn)移成單電子，使還原輔酶Ⅱ氧化酶濃度升高，引起呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生氧自由基[5]，腔靜脈開放后，肺動(dòng)脈恢復(fù)供血，富含高張力氧的血液進(jìn)入肺臟，產(chǎn)生氧自由基。氧自由基一方面可與細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸反應(yīng)，生成脂質(zhì)氧化物，破壞生物膜，直接損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，另一方面還可損傷肺毛細(xì)血管基底膜等膜間質(zhì)成分，導(dǎo)致肺水腫。氧自由基還可激活 NF-κB，活化的 NF-κB可促進(jìn)TNF-α的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)多形核中性粒細(xì)胞的肺內(nèi)聚集、激活，發(fā)生“呼吸爆發(fā)”，引起炎性反應(yīng)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，加重肺損傷[6]。

TNF-α在體外循環(huán)肺損傷中占有重要地位，CPB時(shí)TNF-α升高是由于肺泡內(nèi)單核細(xì)胞分泌增多所致，也是臨床檢測(cè)與診斷炎性反應(yīng)的主要指標(biāo)之一[7]。MDA是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的代謝終產(chǎn)物，其濃度可以反映細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)受損程度。SOD反映體內(nèi)抗氧化水平，是清除機(jī)體內(nèi)自由基使其轉(zhuǎn)化為無害的水和氧的重要酶[8]。本研究表明，患者CPB手術(shù)中存在明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎性反應(yīng)，依達(dá)拉奉可以降低血漿TNF-α和MDA濃度，升高SOD活性，提示依達(dá)拉奉可能通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低全身炎性反應(yīng)，從而改善肺功能，其機(jī)制包括：（1）抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶活性，刺激前列腺素類物質(zhì)生成，減少炎性介質(zhì)白三烯的生成，降低自由基的濃度[9]；（2）減少肺內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及降低炎性反應(yīng)程度[10]；（3）抑制 NF-κB激活，減少炎性細(xì)胞因子和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生，減輕肺損傷[11]。

綜上所述，依達(dá)拉奉可減輕CPB下二尖瓣置換手術(shù)患者肺損傷，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)有關(guān)。

[1] Ng CS，Wan S，Yim AP，et al.Pulmonary dysfunction after cardiac surgery[J].Chest，2002，121（4）：1269-1277.

[2] 楊政，吳玉林.治療急性腦梗死的新型腦保護(hù)藥依達(dá)拉奉[J].中國新藥雜志，2002，11（12）：911-913.

[3] Reyes YA，Shimoyama T，Akamatsu H，et al.MCI-186（edaravone），a free radical scavenger，attenuates ischemiareperfusion injury and activation of phospholipase A2in an isolated rat lung model after 18hof cold preservation[J].Eur J Cardiothorac Surg，2006，29（2）：304，311.

[4] 崔虎軍，張明禮，肖鋒，等.體外循環(huán)術(shù)后肺功能指標(biāo)的比較及相關(guān)性分析[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2003，35（45）：195-199.

[5] Windsor AC，Mullen PC，F(xiàn)owler AA，et al.Role of the neutrophil in adult respiratory distress syndrome[J].Br J Surg，1993，80（1）：10-17.

[6] Rahman I，Gilmour PS，Jimenet LA，et al.Oxidative stress and TNF-alpha induce histone activation and NF-kappaB／AP-1activation in alveolar epithelial cells：potential mechanism in gene transcription in lung inflammation[J].Mol Cell Biochem，2002，234／235（1／2）：239-248.

[7] Carney DE，Lutz CJ，Picone AL，et al.Soluble tumor necrosis factor receptor prevents post pump syndrome[J].J Surg Res，1999，83（2）：113-121.

[8] 夏正遠(yuǎn)，顧家珍，張遒嚴(yán)，等.體外循環(huán)心肌缺血再灌注后血清心肌酶、SOD活性變化及復(fù)方丹參的應(yīng)用[J].中華麻醉學(xué)雜志，1996，16（4）：153-155.

[9] Kozue S，Yukio I，Seiji S，et al.Edaravone scavengers nitric oxide[J].Redox Report，2002，7（4）：219-222

[10] Ito K，Ozasa H，Horikawa S，et al.Edaravone protects against lung injury induced by intestinal ischemia／reperfusion in rat[J].Free Radic Biol Med，2005，38（3）：369-374.

[11] Tsuji K，Kwon A，Yodfida H，et al.Free radical scavenger（edaravone）prevents endotoxin-induced liver injury after partial hepatectomy in rata[J].J Hepatol，2005，42（1）：94-101.