梁賢棟 劉美靜 李園園

鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙肝肝纖維化的療效觀察

梁賢棟 劉美靜 李園園

目的觀察鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎(簡稱：乙肝)肝纖維化的療效。方法乙型肝炎肝纖維化患者100例, 隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組, 各50例。治療組患者給予恩替卡韋分散片口服,同時(shí)服用鱉甲煎丸；對(duì)照組患者只給予恩替卡韋分散片口服；兩組患者前期均給予保肝降酶藥物應(yīng)用,均以48周為1個(gè)治療周期。觀察患者一般感受, 如乏力、納差、上腹部不適等, 治療前及治療中第4、12、24、36、48周檢測(cè)乙肝五項(xiàng) 、HBV-DNA及肝功能[總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白 (ALB)], 分別于治療前和治療48周后檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)[層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、四型膠原(Ⅳ-C), Ⅲ型前膠原(PCⅢ)]。用肝纖維化掃描儀(FibroScan)檢測(cè)治療前后肝臟硬度值, 統(tǒng)計(jì)兩組患者的最終療效。結(jié)果治療48周后兩組患者一般癥狀均明顯改善；與治療前比較兩組患者肝功指標(biāo)均明顯改善, HBV-DNA大部分陰轉(zhuǎn), 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01), 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者肝纖維化程度較治療前均改善(P＜0.05), 治療組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05), 兩組均未見明顯毒副反應(yīng)。結(jié)論鱉甲煎丸與恩替卡韋聯(lián)合在治療乙型肝炎肝纖維化中有協(xié)同作用, 起到了改善和治療肝纖維化的作用。

鱉甲煎丸； 恩替卡韋； 肝纖維化

慢性乙型肝炎(CHB)持續(xù)的肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝纖維化,如果不加以控制, 會(huì)發(fā)展成肝硬化、肝癌、肝衰竭, 鱉甲煎丸是經(jīng)典古方, 臨床用于癥瘕積聚, 恩替卡韋是目前強(qiáng)效的、耐藥較少的核苷類抗病毒藥物, 在近幾年作者將二者聯(lián)合應(yīng)用抗肝纖維化取得了較為理想的治療效果, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年2月～2013年2月在本科住院或門診治療的乙型肝炎肝纖維化患者100例, 隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組, 每組50例。治療組中男30例, 女20例, 平均年齡(50.10±15.82)歲, 平均病程(16.14±13.45)年。對(duì)照組50例中, 男32例, 女18例, 平均年齡(48.65±14.33)歲, 平均病程(15.52±13.15)年。診斷符合2006年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)通過的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[1]及2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn):入選患者均表現(xiàn)為HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)、HBV-DNA(+), ALT水平高于正常值上限, 肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí), 近6個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用過抗病毒藥及免疫類藥物, 未合并其他嗜肝性病毒感染, 無免疫性疾病及其他嚴(yán)重全身性疾病。兩組患者一般資料比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 治療組患者給予恩替卡韋分散片(正大天晴公司生產(chǎn))0.5 mg/d, 每晚1次口服, 同時(shí)服用鱉甲煎丸(杭州胡慶余堂有限公司生產(chǎn))3 g/次,3次/d；對(duì)照組患者服用恩替卡韋分散片0.5 mg/d, 每晚1次口服；兩組患者前期均給予保肝降酶藥物應(yīng)用, 均以48周為1個(gè)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 患者一般感受, 如乏力、納差、上腹部不適等, 治療前及治療中第4、12、24、36、48周檢測(cè)乙肝五項(xiàng) (ELISA法), HBV-DNA(熒光定量PCR法)及肝功能(TBIL、ALT、ALB), 分別于治前和治療48周后用放射免疫法檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)(LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ), 用FibroScan檢測(cè)治療前后肝臟硬度值(LSM), 注意監(jiān)測(cè)甲狀腺功能及用藥不良反應(yīng)。所有檢查均在本院檢驗(yàn)室進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(％)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

由于治療依從性, 治療組有3例患者未能堅(jiān)持治療, 對(duì)照組有4例患者脫離治療, 治療48周后兩組患者一般癥狀均明顯改善；與治療前比較兩組患者肝功指標(biāo)均明顯改善, HBV-DNA大部分陰轉(zhuǎn), 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01), 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 見表1。兩組患者肝纖維化程度較治療前均改善(P＜0.05), 治療組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05), 見表2。兩組均未見明顯毒副反應(yīng)。

表1 兩組治療第48周肝功能變化及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率情況[±s, n(％)]

表1 兩組治療第48周肝功能變化及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率情況[±s, n(％)]

注：與治療前比較,aP＜0.01

組別 例數(shù) 時(shí)間 ALT(U/L) TBIL(μmol/L) ALB(g/L) HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率治療組 47 治療前 123.34±30.13 38.22±11.65 30.56±5.33治療后 42.45±10.54a 17.26±4.32a 41.78±2.36a 43(91.49)對(duì)照組 46 治療前 125.37±39.30 39.71±12.12 31.60±6.24治療后 45.33±13.75a 18.34±5.35a 39.29±1.58a 42(91.30)

表2 兩組治療第48周肝纖維化程度改善情況(±s)

表2 兩組治療第48周肝纖維化程度改善情況(±s)

注：與治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組比較,bP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 LN(μg/L) HA(μg/L) Ⅳ-C(μg/L) PCⅢ(ng/L) LSM(kPa)治療組 47 治療前 163.5±50.2 317.2±143.3 81.5±60.3 165.3±41.5 14.69±3.01治療后 87.2±71.3ab 100.5±75.6ab 49.2±10.3ab 60.1±45.2ab 8.75±2.90ab對(duì)照組 46 治療前 151.2±70.6 304.1±116.5 90.2±70.5 150.7±40.4 14.01±2.75治療后 140.1±65.5a 212.3±110.5a 86.1±79.3a 122.7±42.9a 11.65±2.53a

3 討論

乙肝肝纖維化是慢性乙肝發(fā)展到肝硬化過程中必然的病理組織學(xué)變化, 目前醫(yī)學(xué)認(rèn)為其仍為可逆的病變, 早期干預(yù)是其治療關(guān)鍵。肝纖維化形成的啟動(dòng)是肝星狀細(xì)胞的激活,激活的肝星狀細(xì)胞促使細(xì)胞外基質(zhì)的合成形成肝纖維化。血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ是反映細(xì)胞外基質(zhì)代謝的血清學(xué)指標(biāo),與肝纖維化程度密切相關(guān), 是當(dāng)前評(píng)價(jià)抗肝纖維化療效的重要非創(chuàng)傷性指標(biāo)[3]。 肝纖維化掃描是一種新型、快速、方便、非創(chuàng)傷性肝纖維化檢測(cè)方法, 其主要原理是通過超聲在肝臟產(chǎn)生一個(gè)彈性剪切波再追蹤并測(cè)量其在肝臟的傳播速度 , 傳播速度和肝臟硬度值直接相關(guān), 換算成彈力數(shù)值, 便是肝臟硬度值, 作為反映肝纖維化程度的重要指標(biāo), 研究表明LSM值與肝穿刺病理組織學(xué)分級(jí)一致[4]。

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物, 通過與HBV多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭, 抑制其活性, 阻止其病毒復(fù)制, 是目前抗HBV作用最強(qiáng)的藥物之一, 對(duì)其具有顯著的抑制作用, 而長期最大限度抑制HBV及HBV-DNA復(fù)制, 對(duì)抗乙肝肝纖維化也起到了重要作用。

乙肝肝纖維化在中醫(yī)中屬“癥瘕、積聚、脅痛”等范疇,基本病機(jī)為外感濕熱疫毒之邪, 動(dòng)血耗陰, 久之成正虛血瘀之證, 治療上以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主。鱉甲煎丸出自《金匿要略》, 由鱉甲、鼠婦蟲、土鱉蟲、蜂房、射干、桃仁、丹皮、赤芍、大黃、凌霄花、莘藶子、人參、白芍、阿膠、厚樸、半夏、柴胡等組成, 具有攻補(bǔ)兼施、寒溫并用、祛濕化痰、行氣破血、軟堅(jiān)散結(jié)、調(diào)和肝脾之效。現(xiàn)代藥理研究表明本方在抑制膠原合成、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)代謝、抑制肝內(nèi)炎癥因子的釋放、抗氧化、改善微循環(huán)、改善異常肝纖維化指標(biāo)方面具有較好的作用, 可顯著改變肝纖維化情況[5,6]。

本次臨床觀察顯示鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療組較單用恩替卡韋對(duì)照組在改善乙肝肝纖維化指標(biāo)方面具有明顯優(yōu)勢(shì), 血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ及LSM值明顯下降, 但在肝功能的改善及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰方面沒有明顯區(qū)別, 這說明恩替卡韋雖然有抑制病毒的作用, 但在改善肝纖維化方面在短期內(nèi)沒有明顯的效果, 而鱉甲煎丸效果明顯, 此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用, 既能抗病毒、改善肝功能, 又能減輕炎癥活動(dòng)、改善微循環(huán)、改善和治療肝纖維化, 為乙肝肝纖維化的治療提供了切實(shí)可行、療效確切的治療途徑, 但同樣二者的臨床療效需要更大樣本的臨床觀察, 使其作用機(jī)理更加明確。

[1]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2006,16(5):316-320.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010版).中華肝臟病雜志,2011,19(16):1-16.

[3]薛愛玲, 胡益民, 高宗玲.病毒性肝炎病人血清肝纖維化標(biāo)志檢測(cè)及其意義.中國基層醫(yī)藥,2004,11(3):453-454.

[4]宋洋.瞬時(shí)彈性成像對(duì)病毒性肝炎肝纖維化的診斷價(jià)值淺析.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2014,18(9):1520-1521.

[5]劉翔, 顧豐華, 陳嘉, 等.鱉甲煎丸對(duì)ConA誘導(dǎo)小鼠肝炎和肝纖維化的治療作用.中成藥,2013,35(10):2088-2093.

[6]徐禮通, 楊平.鱉甲煎丸對(duì)慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的影響.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2014,22(1):13-15.

Curative effect observation of Carapax Trionycis decoct pill combined with entecavir in the treatment of hepatitis B fibrosis

LIANG Xian-dong, LIU Mei-jing, LI Yuan-yuan. ICU, Branch Institute of Shangqiu the First People’s Hospital, Shangqiu476100, China

ObjectiveTo observe the curative effect of Carapax Trionycis decoct pill combined with entecavir in the treatment of hepatitis B fibrosis.MethodsA total of100 patients with hepatitis B fibrosis were randomly divided into treatment group and control group, with50 cases in each group. The treatment group received oral administration of entecavir dispersible tablet and Carapax Trionycis decoct pill. The control group was given entecavir dispersible tablet alone. Both groups received drugs for liver protecting and transaminase lowering effect, and their treatment lasted for48 weeks as1 course. Observation was made on patients’ feelings, such as lacking in strength, anorexia, and epigastric discomfort. Detections were made on five items of hepatitis B, HBV-DNA, and liver function [total bilirubin (TBIL), glutamic-pyruvic transaminase (ALT), albumin (ALB)] in4,12,24,36, and48 weeks of treatment. Serum indicators of hepatic fibrosis [laminin (LN), hyaluronic acid (HA), Ⅳ-collagen (Ⅳ-C), procollagen Ⅲ (PCⅢ)] were detected before treatment and after48-week treatment. FibroScan was applied in detection of liver stiffness values before and after treatment, and the final curative effect was evaluated.ResultsAfter48 weeks of treatment, both groups had obviously improved general symptoms. Compared with that before treatment, both groups had improved liver function indicators, and most of their HBVDNA turned into negative. The difference had statistical significance (P＜0.01), while the difference between the two groups had no statistical significance (P＞0.05). Both groups had improved hepatic fibrosis degree than that before treatment (P＜0.05), and the treatment group had better improvement than the control group (P＜0.05). No obvious adverse reactions were found in the two groups.ConclusionCombination of Carapax Trionycis decoct pill and entecavir provides synergistic effect in the treatment of hepatitis B fibrosis, and it also has improving and curative effect for hepatitis B fibrosis.

Carapax Trionycis decoct pill; Entecavir; Hepatic fibrosis

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.07.003

2014-12-11]

476100 商丘市第一人民醫(yī)院分院ICU(梁賢棟)；中國人民解放軍第302醫(yī)院 ICU (劉美靜 李園園)