王萌萌，王吉龍，孫湖泊，孫志偉，黃沛力,*

1.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100069 2.環(huán)境毒理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069 3.北京體育大學(xué)醫(yī)院，北京 100084

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碲化鎘量子點(diǎn)Cd2+釋放對(duì)小鼠肝、腎組織毒作用的研究

王萌萌1, 2，王吉龍1, 2，孫湖泊1, 3，孫志偉1, 2，黃沛力1, 2,*

1.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100069 2.環(huán)境毒理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069 3.北京體育大學(xué)醫(yī)院，北京 100084

探討碲化鎘量子點(diǎn)(cadmium telluride quantum dots,CdTe QDs) Cd2+釋放與其體內(nèi)毒性之間的關(guān)系。將24只雄性ICR小鼠(24.7～26.8g)隨機(jī)分為4組，每組6只，分別為0 nmol組(對(duì)照組)、5 nmol染毒組、50 nmol染毒組和500 nmol染毒組(以Cd2+的摩爾濃度計(jì)算)。采用尾靜脈注射方式進(jìn)行染毒，染毒組注射0.15 ml不同濃度的CdTe QDs溶液，對(duì)照組注射同等體積的生理鹽水。染毒24h后小鼠脫臼處死，計(jì)算臟器系數(shù)，進(jìn)行血常規(guī)和血清生化指標(biāo)分析以及肝、腎組織的病理組織學(xué)檢查。選取金屬硫蛋白(metallothionein，MT)作為生物體內(nèi)游離Cd2+水平的生物標(biāo)志物，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)和免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)小鼠肝、腎組織中的MT水平。結(jié)果表明，各染毒組小鼠肝、腎臟器系數(shù)與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，尿素氮水平與對(duì)照組相比顯著降低(P<0.01)。隨著染毒劑量增加，小鼠肝、腎組織病理改變逐漸加重，肝細(xì)胞可見不同程度的水性樣變和腫脹；腎小管管腔水腫、腎上皮細(xì)胞水樣變性，以及遠(yuǎn)曲小管水腫。染毒組小鼠肝、腎組織中MT的含量與對(duì)照組相比明顯升高(P<0.05)，且隨著染毒劑量增加MT表達(dá)增強(qiáng)。研究結(jié)果提示，CdTeQDs對(duì)小鼠肝、腎組織具有一定的毒作用，其毒作用大小與CdTeQDs降解釋放的游離Cd2+含量呈正相關(guān)。

碲化鎘量子點(diǎn)；Cd2+；金屬硫蛋白；毒性；ICR小鼠

量子點(diǎn)(quantum dots，QDs)，又稱為半導(dǎo)體納米晶體，是一種由II～VI族或III～V族元素組成的納米顆粒。近年來(lái)，QDs因其具有獨(dú)特的熒光特性作為1種新型的熒光探針被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞成像、追蹤和標(biāo)記等一些生物學(xué)方面的研究[1]。鎘(cadmium，Cd)元素，是鎘系QDs的主要成分，由于重金屬元素Cd易于聚集在肝臟和腎臟組織中，并對(duì)機(jī)體和組織造成損傷[2]，因此對(duì)QDs潛在毒性的研究成為當(dāng)今亟待解決的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于QDs對(duì)細(xì)胞毒性效應(yīng)的研究報(bào)道很多，其毒性機(jī)制研究主要集中在游離Cd2+的釋放、氧化過(guò)程中活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生以及活性氧自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)等方面的探討。Chen等[3]認(rèn)為QDs的毒性與氧化過(guò)程中Cd2+的釋放直接相關(guān)；Tang等[4-6]則認(rèn)為ROS是導(dǎo)致QDs毒性產(chǎn)生的原因；Cho等[7]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明了QDs毒性的產(chǎn)生是Cd2+和ROS共同作用的結(jié)果。與QDs的細(xì)胞毒性研究不同，QDs對(duì)生物體毒性作用的報(bào)道眾說(shuō)紛紜。Wei Liu等[8]研究發(fā)現(xiàn)小鼠在暴露QDs 2 d和6周后均可以引起肝臟毒性。蘇媛媛等[9]的研究則認(rèn)為低劑量的QDs長(zhǎng)期暴露對(duì)組織沒有毒性作用。Ken-Tye Yong等[10]觀察恒河猴在染毒QDs 3個(gè)月內(nèi)的臨床表現(xiàn)，沒有發(fā)現(xiàn)異常情況。為了進(jìn)一步探討QDs的體內(nèi)毒性作用及其影響因素，本研究選取雄性ICR小鼠，尾靜脈分別注射不同劑量的CdTe QDs溶液，通過(guò)分析小鼠血常規(guī)和血清生化指標(biāo)及肝、腎組織的病理組織學(xué)改變，探討QDs的毒性作用。選取金屬硫蛋白(metallothionein，MT)作為生物體內(nèi)游離Cd2+水平的生物標(biāo)志物，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)和免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)小鼠肝、腎組織中的MT水平，探討CdTe QDs降解所釋放的游離Cd2+含量對(duì)小鼠肝、腎組織毒作用的影響。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與試劑

雄性ICR小鼠，體重24.7～26.8 g，購(gòu)于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司；CdTe QDs購(gòu)于南京捷納思新有限公司(激發(fā)波長(zhǎng)490 nm，發(fā)射波長(zhǎng)620 nm)；蘇木精、伊紅(純度99.9%，美國(guó)Sigma公司)；小鼠MT酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒(南京建成生物工程研究所)；其它試劑均為分析純，購(gòu)于中國(guó)國(guó)藥有限公司。

1.2 儀器設(shè)備

臺(tái)式高速離心機(jī)(德國(guó)Eppendorf公司)，RF-5301pc熒光分光光度儀(日本Shimadzu公司)，JEM-1400透射電子顯微鏡(日本Jeol公司)，Mili-Q超純水機(jī)(法國(guó)Milipore公司)，MEK-6318K 血液分析儀(日本Nihon Kohden公司)；BX50型倒置相差顯微鏡(日本Olympus公司)。

1.3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

24只雄性ICR小鼠(24.7～26.8 g)隨機(jī)分為4組，每組6只，分別為0 nmol組(對(duì)照組)、5 nmol染毒組、50 nmol染毒組和500 nmol染毒組(以Cd2+的摩爾濃度計(jì)算)。采用尾靜脈注射方式進(jìn)行染毒，染毒組注射0.15 mL不同濃度的CdTe QDs溶液，對(duì)照組注射同等體積的生理鹽水。24 h后頸椎脫臼處死小鼠，迅速將小鼠置于冰盤上，取出肝臟、腎臟并稱重，一部分用10%甲醛固定。所有小鼠在實(shí)驗(yàn)前和處死前均進(jìn)行稱重并記錄，所有組織用生理鹽水清洗后置于-80℃冰箱以備用。

1.4 血常規(guī)和血清生化的測(cè)定

1.5 肝、腎組織病理分析

將固定的肝、腎組織常規(guī)脫水，石蠟浸透、包埋、制備4 μm厚的石蠟切片，經(jīng)蘇木精-伊紅染色(H&E染色)后，在顯微鏡下觀察病理組織變化。

1.6 MT免疫組織化學(xué)分析及含量測(cè)定

將固定的肝、腎組織常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，抗體用生物素法進(jìn)行免疫組化染色，顯微鏡下觀察實(shí)驗(yàn)結(jié)果。采用ELISA測(cè)定MT的含量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

除特別說(shuō)明外，結(jié)果均采用SPSS 16.0軟件對(duì)各染毒組與對(duì)照組之間進(jìn)行單因素方差分析，所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD)表示，顯著性檢驗(yàn)采用T-檢驗(yàn)來(lái)完成。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果(Results)

2.1 CdTe QDs的表征

（3）論文請(qǐng)用A4紙打印，并請(qǐng)?zhí)峁╇娮影妫òl(fā)送電子郵件,郵件名稱請(qǐng)標(biāo)注“2019年第二屆微生物制劑在釀酒生產(chǎn)中的應(yīng)用技術(shù)論文”投稿）；

CdTe QDs的透射電鏡結(jié)果見圖1，結(jié)果表明，電鏡下的CdTe QDs顆粒分散均勻，粒徑大約為3～4 nm。

2.2 血常規(guī)和血清生化指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)組小鼠的精神狀態(tài)良好，飲水量、進(jìn)食量未見明顯的異常表現(xiàn)。各實(shí)驗(yàn)組肝、腎臟器系數(shù)與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)(表1)。在各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)中，除尿素氮以外，其它指標(biāo)均呈現(xiàn)隨著染毒劑量的增加而緩慢增加的趨勢(shì)，但是沒有明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，其中淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在500 nmol染毒組分別為5.05±2.33，1.50±0.42，與對(duì)照組相比呈現(xiàn)升高趨勢(shì)(P <0.05)。實(shí)驗(yàn)組的尿素氮水平與對(duì)照組相比均顯著降低(P <0.01)(表2)。

圖1 透射電鏡下，CdTe QDs的分布(標(biāo)尺=20 nm)Fig. 1 TEM image of CdTe QDs(bars=20 nm)

表1 CdTe QDs對(duì)小鼠肝、腎臟器系數(shù)的影響(Mean± SD，n=6)

表2 CdTe QDs對(duì)小鼠血常規(guī)和血清生化指標(biāo)的影響(Mean±SD，n=6)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05，**P<0.01。

Note: compare to controlgroup，*P<0.05，**P<0.01.

圖2 CdTe QDs對(duì)小鼠肝、腎病理組織學(xué)檢查結(jié)果(H&E染色，400)Fig. 2 Pathological changes of liver and kidneys were measuredfor mice treated with CdTe QDs(H&E, ×400)

2.3 組織病理學(xué)改變

如圖2所示，小鼠染毒24 h后，隨著染毒劑量的增加，肝臟和腎臟的病理學(xué)改變出現(xiàn)隨著劑量增加而加重的現(xiàn)象。與對(duì)照組相比，5 nmol染毒組小鼠肝臟的中央靜脈周圍比較正常，但肝小葉周邊有明顯的水樣變性，呈現(xiàn)從肝小葉周邊到中央的變化趨勢(shì)；50 nmol染毒組的肝臟出現(xiàn)彌漫性水樣變性并出現(xiàn)氣球樣變，變性比較明顯；500 nmol染毒組的水樣變更加嚴(yán)重，氣球樣變?cè)龆?，肝?xì)胞板出現(xiàn)溶解。對(duì)于腎臟組織，5 nmol染毒組的腎血管充血，腎小管管腔因水腫變得狹窄；50 nmol染毒組的腎小管上皮細(xì)胞水樣變性，核上包漿脫落，病變較5 nmol染毒組嚴(yán)重；500 nmol染毒組表現(xiàn)出染色偏淡，說(shuō)明水腫更加嚴(yán)重(大白腎)，遠(yuǎn)曲小管都出現(xiàn)水腫，包漿透亮并且疏松缺失，細(xì)胞出現(xiàn)腫脹擁擠。

2.4 免疫組織化學(xué)分析

肝、腎組織MT的免疫組織化學(xué)結(jié)果表明，隨著染毒劑量的增加，肝、腎組織中MT陽(yáng)性細(xì)胞(棕色斑點(diǎn))增多，染色加深(圖3)。與對(duì)照組相比，MT含量隨著染毒劑量的增加表現(xiàn)上升的趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖4)。

圖3 CdTe QDs對(duì)小鼠肝、腎組織MT的免疫組織化學(xué)結(jié)果((400，標(biāo)尺=50 μm)Fig. 3 Immunohistochemistry with specific antibody against MT in liver and kidneysfor mice treated with CdTe QDs(×400, bars=50 μ m)

圖4 小鼠肝、腎組織中MT的含量結(jié)果(Mean±SD, n=6)，與對(duì)照組相比，*P<0.05Fig. 4 MTconcentrationdetermined by an ELISA in liver and kidneys for mice treated with CdTe QDs(Mean±SD), All data are represented as the mean±SD, n=6,compare to control group,*P<0.05

3 討論(Discussion)

研究發(fā)現(xiàn)，QDs極易進(jìn)入到肝臟、腎臟、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬系統(tǒng)[11]。本課題組前期的實(shí)驗(yàn)也表明，小鼠經(jīng)尾靜脈染毒QDs后，QDs主要蓄積在肝臟和腎臟[12-13]，由于肝臟和腎臟是生物體重要的代謝與排泄器官，因此本研究從肝臟和腎臟入手對(duì)QDs的毒性作用進(jìn)行了研究。

染毒組小鼠的血生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果表明：白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞隨著染毒劑量的增加呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其中500 nmol染毒組的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與對(duì)照組相比升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，尿素氮水平顯著降低(P<0.01)，提示生物體內(nèi)可能存在急性感染、炎性，肝細(xì)胞損傷，腎臟組織受損、代謝功能障礙，尿酸生成不足和轉(zhuǎn)化異常[14]等病理現(xiàn)象。

病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)CdTe QDs染毒后的肝組織有不同程度的細(xì)胞腫脹、彌漫性水樣變性，腎組織可見腎小管管腔狹窄，充血等病變。肝、腎組織的病變程度隨著染毒劑量的增加而加重，呈現(xiàn)較為明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系，進(jìn)一步證實(shí)了CdTe QDs對(duì)小鼠肝、腎組織的毒性作用。

QDs的體外實(shí)驗(yàn)研究表明，光照或氧化劑可以使QDs發(fā)生降解釋放Cd2+，導(dǎo)致QDs發(fā)射光譜藍(lán)移和熒光強(qiáng)度減弱[15]。Derfus等[16]采用MTT法研究CdSeQDs對(duì)細(xì)胞的毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用紫外光照射含有CdSeQDs的細(xì)胞培養(yǎng)液，可以使細(xì)胞的成活率明顯降低，提示CdSeQDs的毒性效應(yīng)可能與CdSeQDs降解釋放出的Cd2+有關(guān)。楊炳君[17]等在評(píng)價(jià)CdTe QDs對(duì)小鼠肝細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞成活率的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，CdTe QDs在細(xì)胞內(nèi)可以釋放Cd2+，隨著CdTeQDs暴露濃度的增加，含Cd2+的細(xì)胞比例逐漸上升，細(xì)胞成活率逐漸下降。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)itzpatrick[18]等研究發(fā)現(xiàn)，CdSe/ZnS-mPEG 5000以存在于小鼠的循環(huán)系統(tǒng)和多個(gè)器官中，盡管個(gè)別器官中的QDs熒光信號(hào)可以維持很長(zhǎng)時(shí)間，熒光波長(zhǎng)卻發(fā)生了明顯的藍(lán)移，進(jìn)一步提示QDs在體內(nèi)發(fā)生了降解。由于QDs降解可以導(dǎo)致游離Cd2+產(chǎn)生，本研究進(jìn)一步探討了游離Cd2+含量與QDs體內(nèi)毒性的關(guān)系。理論上，游離Cd2+含量與QDs熒光波長(zhǎng)藍(lán)移和熒光強(qiáng)度減弱有關(guān)，然而由于生物組織的復(fù)雜性和其背景光度值的不確定性，很難通過(guò)熒光分析法對(duì)QDs進(jìn)行定性和定量分析[19]。電感耦合等離子體/質(zhì)譜(ICP-MS)儀檢測(cè)金屬離子雖然具有極高的靈敏度，但只能測(cè)定體系中Cd的總量而不能區(qū)分游離態(tài)的Cd2+和結(jié)合態(tài)的Cd2+。MT是一種廣泛存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物內(nèi)臟器官(尤以肝、腎細(xì)胞為主)，具有抗氧化功能的蛋白[20]，Cd2+可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)MT的表達(dá)。Chia-Hua Lin等[21]以QD705(CdSe/Te-ZnS)和CdCl2分別代表結(jié)合態(tài)的Cd2+和游離態(tài)的Cd2+，處理腎腺癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有CdCl2處理的細(xì)胞中MT高表達(dá)，進(jìn)一步證明了游離的Cd2+才能誘導(dǎo)MT表達(dá)，即MT可以作為QDs體內(nèi)降解釋放Cd2+的生物標(biāo)志物。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)ELISA和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)了小鼠肝、腎組織中MT的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，染毒組肝、腎組織中MT的含量隨著染毒劑量的增加而增加(P<0.05)，MT主要在肝細(xì)胞質(zhì)和腎小管上皮細(xì)胞和近曲小管中出現(xiàn)了高表達(dá)，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)隨著染毒劑量增加明顯增多。結(jié)合肝、腎組織的病理變化，本研究提示：CdTe QDs對(duì)小鼠肝、腎組織具有一定的毒作用，其毒作用大小與CdTe QDs降解釋放的游離Cd2+含量呈正相關(guān)。

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◆

Hepatotoxicity and Nephrotoxicity of Cadmium Released from Cadmium Telluride Quantum Dots in Mice

Wang Mengmeng1, 2, Wang Jilong1, 2, Sun Hubo1, 3, Sun Zhiwei1, 2, Huang Peili1, 2, *

1. Capital Medical University School of Public Health, Beijing 100069, China 2. Beijing Key Laboratory of Environmental Toxicology, Beijing 100069, China 3. Hospital of Beijing Sport University, Beijing 100084, China

Received 19 December 2014 accepted accepted 26 January 2015

Hepatotoxicity and nephrotoxicity of cadmium ion (Cd2+) released from cadmium telluride quantum dots (CdTe QDs) in mice were investigated. A total of 24 ICR male mice (24.7～26.8 g) were randomly divided into four groups, and exposed to different concentrations (0, 5, 50, 500 nmol) of CdTe QDs via tail vein injection. The control group was injected with normal saline. After 24 h of the treatment, the organ coefficient and pathological changes of livers and kidneys, the serum biochemical indexes, hematologic indexes were measured. Metallothionein (MT) was selected as a biomarker of Cd2+exposure and determined by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and immunohistochemistry. The results showed that the blood urea nitrogen levels in serum of mice were all decreased (P<0.01) without obvious changes of the organ coefficient (P>0.05). Pathologic examination demonstrated hydropic degeneration of hepatocyte around the central vein, hepatocyte disorder, distal tubular expansion in liver and renal tubular muddy swollen, renal artery expansion hyperemia in kidneys. Compared with the control group, CdTe QDs exposed groups significantly induced the MT expression (P<0.05). Since the MT levels increased along with the exposure dosages, it suggested that the free Cd2+might be released from CdTe QDs in liver or in kidneys. In summary, the results showed that CdTe QDs could induce toxicity and further pathologic changes of liver and kidneys, which might be positively correlated with the Cd2+released from CdTe QDs in mice.

cadmium telluride quantum dots; cadmium; metallothionein; toxicity; ICR mice

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81273131)

王萌萌(1988-)，女，首都醫(yī)科大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)樾l(wèi)生毒理學(xué)，E-mail: wangmengmeng1462@163.com

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: huangpl@ccmu.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897-20141219001

2014-12-19 錄用日期：2015-01-26

1673-5897(2015)3-256-06

X171.5

A

黃沛力(1963—)，女，無(wú)機(jī)化學(xué)碩士，首都醫(yī)科大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。長(zhǎng)期從事納米材料檢測(cè)技術(shù)與生物體內(nèi)化學(xué)穩(wěn)定性研究。

王萌萌，王吉龍，孫湖泊, 等. 碲化鎘量子點(diǎn)Cd2+釋放對(duì)小鼠肝、腎組織毒作用的研究[J]. 生態(tài)毒理學(xué)報(bào)，2015, 10(3): 256-261

Wang M M, Wang J L, Sun H B, et al. Hepatotoxicity and nephrotoxicity of cadmium released from cadmium telluride quantum dots in mice [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2015, 10(3): 256-261(in Chinese)