吳 健，尹 紅，李 澎

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近日節(jié)律對右美托咪定鎮(zhèn)靜效應(yīng)的影響

吳 健a*，尹 紅a，李 澎b

目的 探討近日節(jié)律對右美托咪定鎮(zhèn)靜效應(yīng)的影響。方法 選擇擇期行婦科手術(shù)患者48例，年齡19～60歲，ASA Ⅰ～Ⅱ級。隨機(jī)分為上午組(9∶00～11∶00，M組，24例)和下午組(14∶00～16∶00，A組，24例)。所有患者在全麻誘導(dǎo)前15 min靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg，泵注時間為15 min。記錄兩組患者用藥前(T1)、拔管時(T2),拔管后1 min(T3)、拔管后5 min(T4)、拔管后10 min(T5)、拔管后30 min(T6)的HR、SBP、DBP、SpO2及兩組在用藥前以及拔管期間的Ramsay鎮(zhèn)靜評分、躁動評分及回憶度評分。記錄患者拔管期間的不良反應(yīng),包括寒戰(zhàn)、呼吸抑制、惡心、嘔吐等。用SAS 9.13軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。結(jié)果 在T3、T4時間點，A組患者的SBP、DBP、HR 值均明顯低于M組(P<0.05)。A組患者在T3、T4、T5時，Ramsay 鎮(zhèn)靜評分顯著高于M組(P<0.05)。在其余各時間點，兩組患者Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組患者在拔管時躁動評分顯著低于M組。兩組患者圍拔管期惡心、嘔吐及寒戰(zhàn)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者均未見明顯的呼吸抑制。結(jié)論 近日節(jié)律對右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用有一定影響，下午組患者與上午組相比，右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)。

近日節(jié)律；右美托咪定；Ramsay鎮(zhèn)靜評分；躁動評分

0 引言

在自然界中，大多數(shù)生物的生命活動都呈現(xiàn)出按照一定周期運行的規(guī)律，這一周期性規(guī)律稱為生物節(jié)律[1]。生物節(jié)律的存在也是人類的基本生命體征之一。健康人體的活動大多呈現(xiàn)24 h晝夜變化的生物節(jié)律，稱之為近日節(jié)律。近日節(jié)律是生物節(jié)律系統(tǒng)中最強(qiáng)的節(jié)律。通常我們所指的近日節(jié)律為24 h的變化，但在人類，近日節(jié)律略長于24 h[2]。有研究表明，近日節(jié)律的中樞起搏點位于下丘腦的視交叉上核內(nèi)。視交叉上核內(nèi)的細(xì)胞通過一系列的正負(fù)反饋回路形成近日節(jié)律，且這些反饋回路調(diào)節(jié)鐘基因的轉(zhuǎn)錄[3]。這表明近日節(jié)律和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著緊密的聯(lián)系。近日節(jié)律對麻醉藥物的影響近年來受到廣泛的關(guān)注。臨床研究表明，在不同時間給予同樣劑量的藥物，其藥效學(xué)、藥動學(xué)具有明顯差異[4]。有資料顯示，氯胺酮的催眠作用[5]、依托咪酯的鎮(zhèn)靜效應(yīng)[6]、阿曲庫銨的肌松作用[7]、利多卡因的局麻作用[8]、異氟烷催眠半數(shù)有效量(ED50)和半數(shù)致死量(LD50)[9]都具有近日節(jié)律依賴性。近日節(jié)律對小鼠腹腔注射七氟烷鎮(zhèn)痛作用時間有明顯影響，具體表現(xiàn)為12∶00～16∶00時段七氟烷作用時間最長，20∶00～4∶00時段七氟烷作用時間最短[10]。右美托咪定是一種高選擇性腎上腺素α2受體激動藥，因其具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、鎮(zhèn)痛和抗寒戰(zhàn)作用而應(yīng)用于臨床。而近日節(jié)律對右美托咪定鎮(zhèn)靜等作用的影響國內(nèi)尚未見報道。本研究旨在探討近日節(jié)律對右美托咪定鎮(zhèn)靜作用等效應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇擇期全麻下行婦科手術(shù)患者48例,年齡30～61歲，體重45～79 kg，ASAⅠ～Ⅱ級。將48例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為上午組(M組)和下午組(A組)，每組24例。排除標(biāo)準(zhǔn)：有神經(jīng)精神疾病，嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、代謝性疾病，有服用血管活性藥、抗抑郁藥及鎮(zhèn)痛藥史，麻醉藥物過敏，長期應(yīng)用中樞性鎮(zhèn)咳藥，近期倒班或者跨時區(qū)飛行等生活作息不規(guī)律者，右美托咪定禁忌證者。

1.2 麻醉方法 患者入室后開放上肢靜脈通路。常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、心率(HR)、收縮壓(SBP)、平均動脈壓(MAP)、舒張壓(DBP)及脈搏血氧飽和度(SpO2)。給予鹽酸戊乙奎醚(成都力思特制藥，批號：110303)0.5 mg靜脈推注。麻醉誘導(dǎo)：兩組患者均給予右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥，批號：11012934)0.5 μg/kg，15 min靜脈輸注。輸注結(jié)束后立即進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。麻醉誘導(dǎo)給予依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)，批號：20110109)0.2 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，批號：2110201)0.3 μg/kg、順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥，批號：11030413)0.2 mg/kg靜脈注射。氣管插管操作由同一麻醉醫(yī)師完成。氣管插管后，接Drager麻醉機(jī)行機(jī)械通氣。設(shè)定潮氣量10 mL/kg，呼吸頻率12次/min，F(xiàn)iO250,吸呼比1∶2，維持PETCO235～45 mmHg。予瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，批號：6110215)0.1～0.2 μg/(kg·h)持續(xù)靜脈微量注射泵(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器有限公司)泵注。給予七氟醚1.5%～2%吸入，笑氣與氧氣1∶1比例吸入，流量2 L/min。手術(shù)結(jié)束前5 min停止使用七氟醚和笑氣。手術(shù)結(jié)束時停止靜脈泵入瑞芬太尼。氣管拔管條件：患者意識恢復(fù)、呼之能睜眼，呼吸頻率<20次/min，潮氣量>6 mL/kg，吸空氣狀態(tài)下SpO2>95%。符合條件后，吸除呼吸道、口腔分泌物，拔除氣管導(dǎo)管，觀察10 min無異常，送入術(shù)后恢復(fù)室。手術(shù)室及術(shù)后恢復(fù)室室溫保持在22 ℃。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者用藥前(T1)、拔管時(T2)、拔管后1 min(T3)、拔管后5 min(T4)、拔管后10 min(T5)、拔管后30 min(T6)的HR、SBP、DBP、SpO2及術(shù)后睜眼時間(睜眼時間為停用吸入麻醉藥到呼之可睜眼的時間)、拔管時間(拔管時間為停用吸入麻醉藥到拔管時間)等指標(biāo)。②記錄兩組在用藥前以及拔管期間的Ramsay鎮(zhèn)靜評分[11]和拔管期間的躁動評分[12]。Ramsay鎮(zhèn)靜評分：1分：焦慮、易激惹、煩躁；2分：睜眼、安靜、合作、定向好；3分：僅對命令、輕觸、正常聲音有反應(yīng)；4分：輕拍眉間或耳邊大聲刺激有迅速反應(yīng)；5分：輕拍眉間或耳邊大聲刺激反應(yīng)遲鈍；6分：輕拍眉間或耳邊大聲刺激無反應(yīng)。躁動評分(Agitation score)：0分：安靜、合作；1分：輕度煩躁，吸痰刺激時有肢體活動，間斷呻吟；2分：無刺激時即有躁動，持續(xù)呻吟；3分：劇烈掙扎及喊叫，需外力按壓四肢。此外，記錄兩組在拔管期間不良反應(yīng)，包括寒戰(zhàn)、呼吸抑制、惡心、嘔吐等并發(fā)癥及術(shù)后對拔管的回憶情況[13]?；貞浂仍u分(Recall score)：0分：完全回憶，且有極度不適；1分：完全回憶但無不適；2分：部分回憶；3分：無回憶。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和手術(shù)情況比較 全部48例患者完成本觀察。兩組患者麻醉效果滿意，手術(shù)順利，無麻醉意外。其中A組24例，平均年齡(45±5)歲，平均體重(62±11)kg,平均手術(shù)時間(91.5±10.1)min，平均麻醉時間(119.3±9.3)min，平均術(shù)中失血量(88.6±10.3)mL；M組24例，平均年齡(47±4)歲，平均體重(63±9)kg，平均手術(shù)時間(92.6±11.5)min,平均麻醉時間(123.3±6.7)min,平均術(shù)中失血量(91.3±9.3)mL。兩組患者的一般資料和手術(shù)情況等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料和手術(shù)情況比較

2.2 不同時間點SBP、DBP、HR、SpO2比較 用藥前兩組患者SBP、DBP、HR值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在T3、T4時間點，A組SBP、DBP、HR值均明顯低于M組(P<0.05)。在其余各時間點，兩組患者SBP、DBP、HR值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各時間點兩組患者SpO2值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 各時間點鎮(zhèn)靜評分、躁動評分及回憶度評分比較 A組患者在T3～T5時，Ramsay鎮(zhèn)靜評分顯著高于M組(P<0.05)。在其余各時間點，兩組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。A組患者在拔管時躁動評分顯著低于M組。見表4。兩組患者回憶度評分分別為2.1±0.8(0～2)和2.2±0.6(1～3)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 圍拔管期不良反應(yīng)比較 兩組患者圍拔管期惡心、嘔吐及寒戰(zhàn)的發(fā)生率比較差異無計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均未見明顯的呼吸抑制。見表5。

表2 兩組患者T1～T9時HR(次/min)、SBP(mmHg)、DBP(mmHg)、SpO2(%)變化情況比較

注：與T1時比較，*P<0.05,**P<0.01；與M組比較，△P<0.05

表3 兩組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

注：*與M組比較，P<0.05；#與T1時比較，P<0.05

表4 兩組患者拔管時躁動評分比較

注：與M組比較，*P<0.05

表5 圍拔管期不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

目前已有多項研究表明，作為一種重要的生物節(jié)律，近日節(jié)律對麻醉藥物的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)及與麻醉藥物相關(guān)的靶受體數(shù)目及活性均存在一定的影響，從而導(dǎo)致藥物的作用效應(yīng)具有時效差異性[14]。右美托咪定是一種高選擇性腎上腺素α2受體激動藥,因其具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、鎮(zhèn)痛和抗寒戰(zhàn)作用而逐漸被應(yīng)用于臨床麻醉，但近日節(jié)律是否對右美托咪定的作用效應(yīng)產(chǎn)生影響，目前未見報道。

本研究通過在上午(9∶00～11∶00)和下午(14∶00～16∶00)時間段分別在婦科患者全麻誘導(dǎo)前15 min給予靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg，記錄兩組在用藥前以及拔管期間的Ramsay鎮(zhèn)靜評分、躁動評分等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在T3～T5時，A組患者Ramsay 鎮(zhèn)靜評分顯著高于M組(P<0.05)。A組患者在拔管時躁動評分顯著低于M組。在其余各時間點，兩組患者Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？梢姡颐劳羞涠ǖ逆?zhèn)靜作用存在時效性，即近日節(jié)律對右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用有一定影響，下午組與上午組相比，右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)。 本研究結(jié)果顯示，用藥前，兩組患者SBP、DBP、HR值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在T3、T4時間點，A組患者的SBP、DBP、HR 值均明顯低于M組(P<0.05 )。在其余各時間點，兩組患者SBP、DBP、HR 值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示近日節(jié)律不僅對右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用產(chǎn)生一定影響，而且影響了右美托咪定抑制拔管后心血管反應(yīng)的作用。 近日節(jié)律影響右美托咪定的鎮(zhèn)靜效應(yīng)可能存在以下機(jī)制。Martin等[15]研究表明，大鼠肝藥酶的活性程度表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性變化。在大鼠休息時相其肝藥酶活性是最低的，藥物轉(zhuǎn)運隨之減慢。相反，在夜間，肝藥酶的活性最高，在這個時期藥物轉(zhuǎn)運會加快。腎小球清除率在1 d內(nèi)的不同時期也有較大差異。經(jīng)測定，小鼠菊粉和p-氨基馬尿酸的清除率均呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性改變，峰值相位分別在00∶30和00∶00～04∶00間。腎小球濾過率的這種晝夜節(jié)律性變化直接影響麻醉藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運，特別是那些主要經(jīng)腎臟排泄的藥物。右美托咪定主要是通過肝臟進(jìn)行代謝，并且通過腎臟進(jìn)行排泄，因此，近日節(jié)律可影響右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用。

右美托咪定通過激動突觸前膜α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，并終止疼痛信號的傳導(dǎo)；通過激動突觸后膜受體，右美托咪定抑制交感神經(jīng)活性，從而引起血壓和心率的下降；與脊髓內(nèi)的α2受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用時，可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及焦慮緩解[16]。有動物研究報道，褪黑素可以產(chǎn)生外周和中樞性的鎮(zhèn)痛作用。這種鎮(zhèn)痛作用通過其與褪黑素受體相結(jié)合而介導(dǎo)，而給予α2受體拮抗劑可以抑制褪黑素產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用。說明褪黑素產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用通過α2受體進(jìn)行調(diào)節(jié)[17]。褪黑素的分泌具有晝夜周期性，而夜班能夠影響褪黑素的周期性分泌[18]。因此，我們可以推測，近日節(jié)律對右美托咪定作用效應(yīng)產(chǎn)生的影響也可能與褪黑素的周期性變化有關(guān)。

有關(guān)右美托咪定的這種時效差異是否與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)α2受體的數(shù)目及活性存在晝夜周期性變化有關(guān)目前尚無研究報道。有研究報道，在介導(dǎo)右美托咪定的主要藥理和治療效應(yīng)中，α2A受體亞型起著重要作用。α2受體在介導(dǎo)腦干不同區(qū)域自主神經(jīng)功能方面發(fā)揮重要作用[19]。另有研究報道，小鼠中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)mu阿片受體mRNA的表達(dá)變化與疼痛閾值的近日節(jié)律同步，而kappa阿片受體和α2A受體mRNA的表達(dá)變化并未顯示出近日節(jié)律[20]。近日節(jié)律影響右美托咪定的鎮(zhèn)靜效應(yīng)是否與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)α2A受體的表達(dá)變化有關(guān)尚需要進(jìn)一步證實。亦有研究表明，吸入性麻醉藥能夠影響大鼠海馬乙酰膽堿釋放和運動活性的近日節(jié)律[21]?？梢?，全身麻醉藥物與近日節(jié)律之間的關(guān)系是相互的。

另外，我們在既往研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中靜脈泵注右美托咪定可以安全有效地預(yù)防經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)患者椎管內(nèi)麻醉后寒戰(zhàn)的發(fā)生[22]。本研究結(jié)果顯示，上午組與下午組患者術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率均較低，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者圍拔管期惡心、嘔吐的發(fā)生率及回憶度評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這些表明近日節(jié)律能夠影響右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用及氣管拔管后的心血管反應(yīng)，但對其產(chǎn)生的其他不良反應(yīng)并未產(chǎn)生影響。有關(guān)近日節(jié)律對右美托咪定作用效應(yīng)不同影響的確切機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

本研究將48例婦科患者隨機(jī)分為上午組(9∶00～11∶00)和下午組(14∶00～16∶00)，并未設(shè)置夜間組。因為夜間手術(shù)的患者大多為急診患者，一般情況較差，ASA分級>Ⅱ級，并不符合實驗對象的納入條件，所以沒有進(jìn)行研究。

綜上所述，近日節(jié)律對右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用有一定影響。下午組患者與上午組相比，右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)。這對右美托咪定的臨床應(yīng)用具有一定的指導(dǎo)意義。這提示麻醉醫(yī)生在從事臨床麻醉及麻醉研究時，應(yīng)該充分考慮近日節(jié)律對藥物作用的影響。這可使藥物研究更加科學(xué)合理，同時也能使麻醉醫(yī)生在麻醉工作中盡量做到合理用藥，降低可能發(fā)生的麻醉風(fēng)險。

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Effect of circadian rhythm on the sedative effect of dexmedetomidine

WU Jiana*,YIN Honga,LI Pengb

(a.Department of Anesthesiology,b.Department of Respiratory Medicine,Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004,China)

Objective To observe the effect of circadian rhythm on the sedative effect of dexmedetomidine.Methods Forty-eight patients scheduled for gynecological operation under general anesthesia were assigned randomly into two groups.Group M(n=24) received dexmedetomidine as a dose of 0.5 μg/kg at 15 min before induction in the morning(9∶00～11∶00)，while group A(n=24) received dexmedetomidine as a dose of 0.5 μg/kg at 15 min before induction in the afternoon(14∶00～16∶00).HR,SBP,DBP,SpO2,Ramsay scores,agitation scores and recall scores were recorded at the time point of pre-administration(T1),tracheal extubation(T2),1 min after tracheal extubation(T3),5 min after tracheal extubation(T4),10 min after tracheal extubation(T5),30 min after tracheal extubation(T6).Meanwhile,the adverse reactions including nausea,vomitting,shivering and respiratory inhibition were recorded.Results The SBP,DBP,HR in group A were lower than those of group M at T3and T4(P<0.05).The Ramsay scores in group A were higher than those of group M at T3,T4and T5(P<0.05),and there was no significant difference in Ramsay scores between the two groups at the other time points.During tracheal extubation,the agitation scores in group A were lower than those of group M(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as nausea,vomitting and shivering between the two groups.No obvious respiratory depression was recorded.Conclusion Circadian rhythm can affect the sedative effect of dexmedetomidine,and the sedative effect of dexmedetomidine group A is stronger than that of group M.

Circadian rhythm;Dexmedetomidine;Ramsay score;Agitation score

2015-06-25

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院a.麻醉科，b.第一呼吸內(nèi)科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511011