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結(jié)直腸癌患者外周血CA19-9及COX2水平的臨床意義

王春仙

(山東省聊城市陽(yáng)谷縣中醫(yī)醫(yī)院, 山東 陽(yáng)谷, 252300)

關(guān)鍵詞:結(jié)直腸癌; 血糖蛋白抗原19-9; 環(huán)氧合酶-2; 血清學(xué)檢測(cè)

結(jié)直腸癌(CRC)是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。近年來(lái)，中國(guó)CRC的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，已成為一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。CRC的病因尚未明確，目前的研究[2]證實(shí)，其發(fā)病主要與飲食、環(huán)境、遺傳、腸道菌群失調(diào)等多種因素有關(guān)。在近年來(lái)的臨床實(shí)踐中，手術(shù)和化療的應(yīng)用在CRC的治療中發(fā)揮了重要的作用，其臨床研究也取得了較大的進(jìn)展，但CRC的早期診斷率偏低，而且化療藥物的療效和不良反應(yīng)存在較大的個(gè)體化差異，這導(dǎo)致了CRC患者的生存率和生存時(shí)間并未得到顯著改善，特別是出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的中晚期CRC患者的預(yù)后情況多不盡如人意[3]。因此，尋找可用于CRC早期診斷、病情評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)且檢測(cè)方法簡(jiǎn)捷的可靠標(biāo)志物已成為學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)問(wèn)題。本研究針對(duì)CRC患者外周血糖蛋白抗原19-9(CA19-9)及環(huán)氧合酶-2(COX-2)水平的臨床意義進(jìn)行了研究和分析，現(xiàn)將研究的具體情況報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年1月—2014年5月本院收治的CRC患者60例作為病例組，納入患者均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)，其中結(jié)腸癌32例，直腸癌28例，男34例，女26例，年齡為36～81歲，平均年齡為(62.8±18.2)歲；Dukes分期為 A期8例，B期16例，C期17例，D期19例，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者為21例。選取同期經(jīng)結(jié)腸內(nèi)鏡活檢確診的結(jié)腸良性疾病患者30例作為良性病變組，患者的疾病構(gòu)成為腺瘤性息肉10例，增生性息肉12例，炎癥性腸病8例，其中男16例，女14例，年齡為35～79歲，平均年齡為(61.2±15.7)歲。選取同期在本院體檢的健康人30例作為對(duì)照組，納入患者均經(jīng)臨床檢查排除胃腸道疾病、惡性腫瘤及心、肝、腎等重要器官功能損害，其中男17例，女13例，年齡為29～75歲，平均年齡為(59.3±13.8)歲。3組研究對(duì)象的性別構(gòu)成、年齡等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2　研究方法

采集3組研究對(duì)象的清晨空腹外周靜脈血樣本(病例組于入院次日、良性病變組于就診當(dāng)日、對(duì)照組組于體檢當(dāng)日)，經(jīng)常規(guī)離心后分離血清，應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀應(yīng)用免疫發(fā)光法對(duì)血清標(biāo)本中的CA19-9水平進(jìn)行檢測(cè)和比較，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)對(duì)血清標(biāo)本中的COX-2水平進(jìn)行檢測(cè)和比較。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)的形式表示，多組間比較應(yīng)用單因素方差分析進(jìn)行處理，兩兩比較應(yīng)用LSD法進(jìn)行處理，兩組之間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，不同Dukes分期患者血清標(biāo)志物的比較應(yīng)用多組計(jì)量數(shù)據(jù)的秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis法)進(jìn)行處理，兩兩比較應(yīng)用獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney U法)進(jìn)行處理, P值用Bonferroni方法校正，腫瘤標(biāo)記物表達(dá)水平與Dukes分期關(guān)系的相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman等級(jí)相關(guān)分析進(jìn)行處理，以上統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　3組研究對(duì)象血清CA19-9、COX-2水平的比較

3組研究對(duì)象的血清CA19-9、COX-2水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=39.624、41.087,P<0.05), 其中病例組患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于良性病變組或?qū)φ战M(P<0.05), 而良性病變組與對(duì)照組的血清CA19-9、COX-2水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　3組研究對(duì)象血清CA19-9、COX-2水平的比較

與病例組比較，*P<0.05; 與良性對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.2　結(jié)直腸癌患者血清CA19-9、COX-2水平與生物學(xué)特性的關(guān)系

腫瘤部位發(fā)生在結(jié)腸、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤浸及漿膜層、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的血清CA19-9、COX-2水平均較高，與發(fā)生在直腸、腫瘤直徑<5 cm、腫瘤未浸及漿膜層、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.405～6.877,P<0.05), 見(jiàn)表2。

表2　結(jié)直腸癌患者血清CA19-9、COX-2水平

與同指標(biāo)的不同類別比較，*P<0.05。

2.3　結(jié)直腸癌患者血清CA19-9、COX-2水平與Dukes分期的關(guān)系

不同Dukes分期的結(jié)直腸癌患者的血清CA19-9、COX-2水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=53.953、39.632，P<0.05), 其中D期患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于其他3期, C期患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于A期或B期，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=5.615～8.723,P<0.05)，而A期與B期患者的血清CA19-9、COX-2水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=0.613、0.716,P>0.05)，見(jiàn)表3。Spearman等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示，CRC患者的Dukes分期與血清CA19-9水平(rs=0.816)、血清COX-2水平(rs=0.725)均具有相關(guān)性(P<0.05)。

表3　結(jié)直腸癌患者血清CA19-9、COX-2水平

與A期比較，*P<0.05; 與B期比較，#P<0.05;

與C期比較，△P<0.05。

3討論

在全球范圍內(nèi)，CRC的發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第3位，死亡率居第4位，全世界每年新發(fā)病CRC例數(shù)約為100～200萬(wàn)，同時(shí)約有60萬(wàn)人會(huì)死于CRC。即使在西班牙、東歐及東亞等一些以往認(rèn)為發(fā)病低危險(xiǎn)性的國(guó)家，CRC的發(fā)病率也呈現(xiàn)快速增高的趨勢(shì)，研究者將這種變化的出現(xiàn)歸因于當(dāng)?shù)厣攀辰Y(jié)構(gòu)的改變和西式生活方式的引入[4]。中國(guó)人群CRC的發(fā)病率雖然仍然低于歐美國(guó)家，但隨著膳食、生活習(xí)慣、環(huán)境污染等因素的改變，CRC的發(fā)病率也呈現(xiàn)出了類似的上升態(tài)勢(shì)。盡管隨著醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，CRC的診斷與治療水平不斷提高，但仍有近1/4的患者在確診時(shí)腫瘤已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而且即便接受根治手術(shù)治療，仍有50%的患者將出現(xiàn)肝臟等重要器官的轉(zhuǎn)移。根據(jù)相關(guān)研究[5]數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)移性CRC患者的5年生存率僅為8%，約有30%的晚期CRC患者死于腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療仍是改善CRC患者預(yù)后的最佳方案。腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)為篩查惡性腫瘤提供了簡(jiǎn)便、常規(guī)的方法，理想的腫瘤標(biāo)志物能夠?qū)δ[瘤的診斷、病情評(píng)價(jià)、治療指標(biāo)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)及預(yù)后預(yù)測(cè)等多方面發(fā)揮輔助作用，最終達(dá)到控制腫瘤發(fā)展、改善患者預(yù)后的目的[6]，這也成為了CRC研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)課題。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和人們對(duì)CRC認(rèn)識(shí)的不斷深入，腫瘤標(biāo)志物對(duì)CRC發(fā)生、發(fā)展及其對(duì)預(yù)后的影響越來(lái)越受到研究者的重視，這不僅為CRC的研究開(kāi)辟了新的領(lǐng)域，而且為CRC的治療提供了新的思路和方法。近年來(lái)，CRC相關(guān)標(biāo)志物的研究取得了快速的進(jìn)展，取材的檢測(cè)樣本主要包括血液、組織及糞便等3個(gè)方面[7]，細(xì)胞角蛋白、突觸蛋白γ、糖蛋白抗原等多種標(biāo)志物被廣泛地應(yīng)用于臨床研究[8]。與此同時(shí)，CRC相關(guān)基因標(biāo)志物、腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的研究也不斷發(fā)展，其研究?jī)?nèi)容已擴(kuò)展到長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)[9]、微小RNA(miRNA)[10]及CD44、SOX9、ALDH1、OCT-4等腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物[11]，同時(shí)，研究者[12]還發(fā)現(xiàn)了RHAMM、FOXP3+Treg、HSP27、PIK3CA、PTEN等多種對(duì)判斷CRC患者預(yù)后具有積極意義的腫瘤標(biāo)志物。

雖然CRC相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展較多，但由于很多分子標(biāo)志物的研究還存在技術(shù)上的缺陷，缺乏可靠的定量檢測(cè)技術(shù)，尚不能很好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。同時(shí)，組織標(biāo)本、糞便標(biāo)本也存取材困難、檢測(cè)方法繁瑣、混雜因素眾多等問(wèn)題，而外周血中儲(chǔ)存了大量的核酸和炎癥免疫等信息，并且外周血樣本不受標(biāo)本收集、無(wú)法連續(xù)檢測(cè)和隨訪等諸多因素的腫瘤組織學(xué)研究的限制，因此，傳統(tǒng)的蛋白類血清學(xué)標(biāo)志物仍然是最有臨床應(yīng)用前景的CRC相關(guān)標(biāo)志物[13]。CA19-9是于1979年用人的結(jié)腸癌細(xì)胞株與髓瘤細(xì)胞進(jìn)行雜交所得的一種單克隆抗體，該抗體能與一類與腫瘤相關(guān)的糖類抗原起反應(yīng)，故被命名為糖類抗原。近年來(lái)的研究已證實(shí)，在CRC患者的直腸組織中, CA19-9的表達(dá)水平會(huì)顯著升高，而且其表達(dá)水平與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Dukes分期等具有相關(guān)性[14], 而且CRC患者的血清CA19-9陽(yáng)性率與結(jié)直腸癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，術(shù)前對(duì)患者的血清CA19-9水平進(jìn)行檢測(cè)可以作為預(yù)測(cè)CRC患者臨床分期的輔助指標(biāo)，能夠輔助指導(dǎo)針對(duì)患者的治療和判斷患者的預(yù)后[15]。COX是花生四烯酸合成前列腺素的關(guān)鍵限速酶，具有環(huán)氧合酶及過(guò)氧化物酶兩重活性，相關(guān)研究已證實(shí)，COX具有COX-1、COX-2兩種同工酶，其中，COX-2被認(rèn)為是“快速反應(yīng)基因”，消化道炎癥性可通過(guò)持續(xù)激活COX-2來(lái)促進(jìn)炎細(xì)胞因子的釋放，增強(qiáng)活性氧和活性氮水平從而導(dǎo)致炎癥反復(fù)發(fā)作，炎癥信號(hào)進(jìn)一步增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)DNA誘變、激活上皮細(xì)胞促存活和抗凋亡途徑，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，還可創(chuàng)造腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境、支持血管生成、遷移與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，故COX-2在CRC、胃癌等消化道惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[16-17], 而且近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，COX-2不但直接促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，而且與腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的產(chǎn)生存在著相關(guān)性，可對(duì)腫瘤的治療效果和患者的預(yù)后產(chǎn)生直接影響[18]。相關(guān)臨床研究已證實(shí)，COX-2在CRC組織中可呈現(xiàn)顯著的高表達(dá)，而且其表達(dá)水平與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可能在CRC的發(fā)生及侵襲轉(zhuǎn)移扮演著重要的角色[19], 而且COX-2基因的多態(tài)性也是與CRC發(fā)生具有密切關(guān)系的遺傳因素之一[20], 攜帶COX-2 rs20417 C等位基因型的個(gè)體和rs2745557 A等位基因型的個(gè)體患CRC的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加，而且rs20417 C等位基因頻率、rs2745557的A等位基因頻率與CRC發(fā)生發(fā)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[21], 很多研究者根據(jù)COX-2與CRC的相關(guān)性關(guān)系，將其作為腫瘤防治的新靶點(diǎn)，塞來(lái)昔布、尼美舒利等越來(lái)越多的COX-2抑制劑及其衍生物被引入臨床前和臨床研究中，在CRC的抗腫瘤治療中發(fā)揮了積極的作用[22]。本研究結(jié)果顯示，病例組患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于良性病變組或?qū)φ战M(P<0.05), 說(shuō)明CRC患者表現(xiàn)為外周血清CA19-9、COX-2水平的顯著升高，這兩個(gè)血清標(biāo)志物水平的異常變化可提示CRC的發(fā)病，可能被用于CRC的輔助診斷；腫瘤部位發(fā)生在結(jié)腸、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤浸及漿膜層、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的血清CA19-9、COX-2水平均較高(t=3.405～6.877,P<0.05)，說(shuō)明CRC患者外周血清CA19-9、COX-2水平與其腫瘤的生物學(xué)特征具有一定的相關(guān)性，可用于評(píng)估腫瘤的生長(zhǎng)狀態(tài)和患者的病情；Dukes分期為D期患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于其他3期且C期患者的血清CA19-9、COX-2水平均顯著高于A期或B期(U=5.615～8.723,P<0.05), Spearman等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示，CRC患者的Dukes分期與血清CA19-9水平(rs=0.816)、血清COX-2水平(rs=0.725)均具有相關(guān)性(P<0.05), 說(shuō)明CRC患者外周血清CA19-9、COX-2水平與患者的Dukes分期具有相關(guān)性，可用于輔助評(píng)價(jià)腫瘤的浸潤(rùn)程度和轉(zhuǎn)移情況、指導(dǎo)臨床治療方案的制定，并可對(duì)患者的預(yù)后情況做出預(yù)測(cè)。

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收稿日期:2015-03-20

中圖分類號(hào):R 735.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)17-159-03

DOI:10.7619/jcmp.201517059