徐蓓　金文　李倩　周宇紅　劉天舒

(復旦大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海　200032)

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·論著·

老年女性乳腺癌患者預后的相關(guān)因素分析

徐蓓金文李倩周宇紅劉天舒

(復旦大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海200032)

摘要目的：評估老年女性乳腺癌患者發(fā)病初期的臨床特征以及癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen， CEA)、糖鏈抗原12-5(cancer antigen 12-5，CA12-5)和糖鏈抗原15-3(cancer antigen 15-3，CA15-3)水平對患者預后的預測價值。方法： 共納入52例老年女性乳腺癌患者。記錄患者術(shù)前確診時的臨床特征，術(shù)前檢測 CEA、CA12-5和CA15-3水平。分析這些因素與患者預后的相關(guān)性。結(jié)果：腫瘤大小和手術(shù)方式對患者生存期的影響差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002、0.007)。腫瘤的其他血液學指標(如血清白蛋白、肌酐、乳酸脫氫酶和血紅蛋白水平等)及術(shù)前血CEA、CA12-5、CA15-3水平均不能作為預測患者生存的獨立指標。結(jié)論：腫瘤大小和手術(shù)方式與老年女性乳腺癌患者的預后密切相關(guān)，患者的其他臨床特征以及分子標志物與預后的相關(guān)性尚待進一步探討。

關(guān)鍵詞乳腺癌；臨床特征；分子標志物；預后因子；生存期

乳腺癌的發(fā)病與年齡密切相關(guān)，隨著年齡的增長，其發(fā)病率逐漸上升。 就老年乳腺癌患者而言，即便在早期診斷后行手術(shù)治療且能夠耐受后續(xù)的輔助化療和(或)內(nèi)分泌治療，仍有部分患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)甚至死亡。目前尚不明確老年乳腺癌患者發(fā)病初期的臨床特征和分子標志物水平是否對患者的預后有預測價值，本研究就此作一探討。

1資料與方法

1.1患者入組標準(1)年齡大于60周歲，已接受乳腺改良根治術(shù)或腫瘤切除術(shù)的女性患者，術(shù)后美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期Ⅰ~Ⅲ；(2)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分≤2；(3)組織學或細胞學證實的乳腺癌；(4)治療前血常規(guī)檢查基本正常，轉(zhuǎn)氨酶小于2.5倍正常參考值上限，內(nèi)生肌酐清除率≥90，無其他惡性腫瘤或心腦血管嚴重合并癥；(5)手術(shù)后接受了放化療或內(nèi)分泌治療(治療過程中因藥物不良反應(yīng)未能完成預計治療療程的患者仍然納入分析)；(6)臨床資料完整，可以電話隨訪或者有門診復查資料。

1.2指標的正常參考值范圍設(shè)定根據(jù)95%正常人群檢測結(jié)果的范圍制定正常參考值范圍，設(shè)定異常值為：白細胞數(shù)小于4.0×109/L，淋巴細胞數(shù)小于1.1×109/L，血紅蛋白小于115 g/L，血小板數(shù)小于125×109/L，血漿白蛋白小于40 g/L，血肌酐高于115 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于40 U/L，乳酸脫氫酶高于245 U/L，CEA高于或等于 5 ng/mL，CA 12-5高于或等于35 U/mL，CA 15-3高于或等于25 U/mL。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。采用log-rank檢驗分析各因素與患者的無病生存期(disease free survival，DFS)、總生存期(overall survival，OS；即患者從首次被確診至因任何原因死亡或至隨訪終點的時限)的相關(guān)性，均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1患者的臨床特征研究共納入2012年1月—2012年12月在復旦大學附屬中山醫(yī)院行手術(shù)治療的老年女性乳腺癌患者52例，末次隨訪時間為2015年2月。52例患者的平均年齡為(71±9.3)歲(60~97歲)，平均絕經(jīng)年齡為(53±2.4)歲。收集患者的手術(shù)方式、婚姻狀況、激素受體水平等信息。雌激素受體/孕激素受體(ER/PR)陽性定義為≥10%癌細胞核染色陽性。人類表皮生長因子受體 2(HER2)陽性定義為免疫組織化學結(jié)果+++，或熒光原位雜交技術(shù)(FISH)證實HER-2基因擴增。52例患者的臨床特征見表1。到隨訪結(jié)束時，共8例(15.4%)死亡，12例(23.1%)有乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移，其中軟組織轉(zhuǎn)移6例(11.5%)、骨轉(zhuǎn)移4例(7.7%)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移6例(11.5%)。

表1 入組患者(n=52)的基本特征及其與患者生存的相關(guān)性

續(xù)表1

接受化療或內(nèi)分泌治療前，白細胞數(shù)和中性粒細胞數(shù)高于正常參考值者各有1例。11例(21.2%)淋巴細胞計數(shù)高于正常參考值。生化檢測及腫瘤指標見表2。

2.2患者的臨床特征、血液學指標和分子標志物與預后的相關(guān)性腫瘤大小和手術(shù)方式對患者生存期的影響差異均有統(tǒng)計學意義(P分別為0.002、0.007)。腫瘤的AJCC分期和亞型、化療或內(nèi)分泌治療以及初次轉(zhuǎn)移的部位對患者生存期的影響差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

患者的血液學指標(血清白蛋白、肌酐、乳酸脫氫酶和血紅蛋白等)和分子標志物(CEA、CA 12-5和CA 15-3)是否在正常參考值范圍對患者生存期的影響差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2　患者的血液學指標和腫瘤標志物水平對患者生存的影響

續(xù)表2

3討論

本研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)老年女性乳腺癌患者起病初期的全血白細胞、血小板、血紅蛋白、血漿白蛋白、血肌酐、轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶水平處于正常參考值范圍內(nèi)。其中，最易出現(xiàn)異常的是血漿白蛋白水平，本研究的52例患者中22例(42.3%)的血漿白蛋白水平低于正常參考值范圍。然而，我們發(fā)現(xiàn)，老年女性乳腺癌患者的血液學指標(血清白蛋白、肌酐、乳酸脫氫酶和血紅蛋白等)是否在正常參考值范圍對患者生存期的影響差異均無統(tǒng)計學意義

CEA和CA15-3被認為是與乳腺癌患者腫瘤大小和淋巴結(jié)受累相關(guān)性最強的兩項指標。Zhang等[1]的研究表明，在治療和隨訪過程中CEA、CA 12-5和CA 15-3水平的進行性上升和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與疾病復發(fā)密切相關(guān)，它們對腫瘤的早期診斷有一定意義，且多項指標升高者腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性更大。有研究[2]認為，血CEA和CA 15-3的水平和血漿HER2水平相關(guān)，而血漿HER2水平在一定程度上反映了患者的腫瘤組織中HER2的表達水平，也就是說，血CEA和CA 15-3的水平升高是反應(yīng)患者預后差的指標。也有研究[3]認為，CEA、CA 12-5和CA 15-3在乳腺癌患者的乳頭溢液中的陽性檢出率更高，這為它們的檢測提供了一種新途徑。但是，這些生物標志物對乳腺癌患者預后的預測作用仍然有較為明顯的局限性，如：隨訪過程中，檢驗時間節(jié)點如何選擇；假陽性的篩查；怎樣形態(tài)的增高幅度曲線和不良預后密切相關(guān)等。我們的研究表明，老年女性乳腺癌患者術(shù)前血清分子標志物水平和患者的生存預后無明顯相關(guān)性，與其他研究[4]的結(jié)果一致。

目前認為，腫瘤大小、病理等級、淋巴管入侵、微乳頭結(jié)構(gòu)、HER2和p53的表達情況均是預測乳腺癌淋巴結(jié)侵犯的獨立預后因素[5]。我們的研究結(jié)果也提示老年女性乳腺癌患者腫瘤大小與患者的OS密切相關(guān)，同時，我們還發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療方式也與患者的OS相關(guān)。

在本研究中未發(fā)現(xiàn)老年女性乳腺癌患者腫瘤的AJCC分期、腫瘤亞型、輔助治療方式和轉(zhuǎn)移部位對患者預后有明顯影響，這與既往的研究結(jié)果[6-7]不符。這可能是由于本研究的局限性所致。本研究是小樣本單中心的研究；且在老年人群中進行，患者的壽命和身體耐受性在很大程度上影響了研究結(jié)果。因此，還需開展大樣本、多中心的前瞻性研究來明確以上問題。

綜上所述，除老年女性乳腺癌患者的腫瘤大小和手術(shù)方式外，其他手術(shù)前的臨床特征和血清分子標志物水平對患者生存的預測價值有限。這些指標的實時動態(tài)檢測或多項指標的聯(lián)合或與其他腫瘤學指標聯(lián)合對乳腺癌患者生存的預測價值尚待進一步研究。

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Correlative Factors Analysis of the Prognosis of Elderly Female Patients with Breast Cancer

XUBeiJINWenLIQianZHOUYuhongLIUTianshuDepartmentofOncology,ZhongshanHospital，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai200032,China

AbstractObjective：To evaluate the predictive value of baseline clinical features and expression levels of carcinoma embryonic antigen (CEA), cancer antigen 12-5 (CA12-5) and cancer antigen 15-3 (CA15-3) for the prognosis of elderly female patients with breast cancer. Methods:Totally fifty-two elderly female patients with breast cancer were recruited in the study. The clinical features at primary diagnosis before operation, as well as the expression levels of CEA, CA12-5, CA 15-3 measured before operation, were recorded. The correlation between these factors and patients’ prognosis was analyzed. Results: The tumor size and the method of operation were significantly correlated with overall survival time(P=0.002 and 0.007). Other clinical features of tumor(such as serum albumin, creatinine, lactate dehydrogenase and hemoglobin) and preoperative serum levels of CEA, CA12-5, CA15-3 could not be considered as independent predictive factor for patients’ survival. Conclusions: Tumor size and method of operation are strongly correlated with prognosis of elderly female patients with breast cancer. Further studies could be necessary to confirm the correlation between the patients’ other clinical features and molecular biomarkers and the prognosis.

Key WordsBreast cancer;Clinical feature;Biomarker;Prognostic factor;Survival time

通訊作者劉天舒，E-mail：liu.tianshu@zs-hospital.sh.cn

基金項目：國家自然科學基金(編號：81101498)

中圖分類號735.9

文獻標識碼A