楊云生

(東營(yíng)鴻港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 東營(yíng) 257000)

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艾地苯醌對(duì)癲癇患者BDNF、IGF-1水平及認(rèn)知功能的影響

楊云生

(東營(yíng)鴻港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 東營(yíng) 257000)

摘要：目的探討艾地苯醌對(duì)癲癇患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)水平及認(rèn)知功能的影響。方法選取2010年5月至2014年5月東營(yíng)鴻港醫(yī)院住院治療的74例癲癇患者為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各37例。對(duì)照組患者接受口服丙戊酸鈉抗癲癇治療(20 mg/kg,每日3次)，觀察組患者在接受口服丙戊酸鈉治療的同時(shí)加服艾地苯醌(每次30 mg，每日3次)進(jìn)行聯(lián)合治療,兩組患者均連續(xù)用藥3個(gè)月。治療前后分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者血清BDNF、IGF-1的水平，并通過(guò)簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)(WCST)對(duì)兩組患者治療前后的認(rèn)知功能進(jìn)評(píng)價(jià)。結(jié)果治療后，觀察組患者血清BDNF與IGF-1水平分別為(9.4±3.5) μg/L、(146±32) μg/L，較治療前[(6.4±2.1) μg/L、(114±38) μg/L]升高，且高于對(duì)照組[(6.4±2.4) μg/L、(115±34) μg/L]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。治療后觀察組MMSE評(píng)分高于治療前[(26±6)分比( 24±4)分]，WCST評(píng)分各項(xiàng)(除試驗(yàn)數(shù)與完成分類(lèi)數(shù)外)均低于治療前(P<0.05)，且觀察組持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類(lèi)數(shù)低于對(duì)照組[27±12比37±16，28±10比34±12，4.2±0.9比4.8±0.7],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論艾地苯醌可以降低癲癇患者血清BDNF、IGF-1水平，從而提高患者治療后的認(rèn)知功能。

關(guān)鍵詞：癲癇；艾地苯醌；腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；胰島素樣生長(zhǎng)因子1；認(rèn)知功能

癲癇是一種以中樞神經(jīng)元異常放電為特征的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，是由持久性因素導(dǎo)致的癲癇性發(fā)作，發(fā)病率約為0.5%,可以通過(guò)腦電圖、捕獲形式以及腦成像標(biāo)準(zhǔn)分為一系列臨床亞型[1-2]。近年來(lái)，癲癇已經(jīng)逐漸被認(rèn)為是一種群譜疾病，對(duì)于很多癲癇患者還有很多并存疾病，這些疾病均嚴(yán)重影響了患者的健康和生活質(zhì)量。除認(rèn)知功能障礙外，還包括抑郁、焦慮、注意缺陷、孤獨(dú)癥、精神異常以及周期性頭痛等。這些并存疾病為癲癇患者、護(hù)理人員、患者生活質(zhì)量以及治療都帶來(lái)了巨大的問(wèn)題。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的不斷提升，更多的目光集中于提升患者的生活質(zhì)量。癲癇患者血清中的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotropthic factor,BDNF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表達(dá)降低與其認(rèn)知損害有關(guān)；同時(shí)艾地苯醌具有改善多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病造成的認(rèn)知功能下降的療效[3-4]。本研究主要分析艾地苯醌對(duì)癲癇患者BDNF、IGF-1水平及認(rèn)知功能的影響，以探討艾地苯醌改善癲癇患者認(rèn)知功能的作用機(jī)制。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年5月至2014年5月在東營(yíng)鴻港醫(yī)院住院治療的74例癲癇患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為原發(fā)性癲癇的患者(按照國(guó)際抗癲癇聯(lián)合會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn))[5]；顱內(nèi)無(wú)器質(zhì)性病變；經(jīng)規(guī)律抗癲癇治療后癲癇癥狀得以完全控制；患者及家屬同時(shí)參與本研究相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有既往顱內(nèi)病變病史；伴有嚴(yán)重焦慮癥或者抑郁癥患者；對(duì)藥物具有依賴成癮患者。上述患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各37例。觀察組中男15例、女22例，年齡21～67歲，平均(44±6)歲；對(duì)照組中男17例、女20例，年齡25～62歲，平均(45±7)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組患者僅接受丙戊酸鈉(杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20091105,20120706)抗癲癇治療，丙戊酸鈉劑量為20 mg/kg,每日3次。觀察組患者接受丙戊酸鈉治療的同時(shí)加用艾地苯醌(每次30 mg，每日3次)聯(lián)合治療；兩組患者接受治療時(shí)間均為3個(gè)月，用藥期間對(duì)患者的生理指標(biāo)予以監(jiān)測(cè)。

1.3觀察指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者治療前后血清中BDNF、IGF-1的表達(dá)水平，晨起空腹抽取靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm，3000 r/min離心10 min，取上清液，存于-80 ℃冰箱待測(cè)。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒由美國(guó)R&D公司提供。采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)和威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)(Wisconsin card sorting test，WCST)對(duì)兩組患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。

樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后血清BDNF與IGF-1的表達(dá)水平比較治療前,兩組患者血清BDNF與IGF-1的水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者血清BDNF與IGF-1水平較治療前升高，且高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；治療后對(duì)照組血清BDNF與IGF-1水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后MMSE評(píng)分和WCST評(píng)分的比較治療前，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分和WCST評(píng)分各項(xiàng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組MMSE評(píng)分高于治療前，WCST評(píng)分各項(xiàng)(除試驗(yàn)數(shù)與完成分類(lèi)數(shù)外)均低于治療前(P<0.05)，且觀察組持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、完成分類(lèi)數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組治療后MMSE評(píng)分和WCST評(píng)分與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1兩組癲癇患者治療前后血清BDNF與IGF-1的表達(dá)水平比較

組別例數(shù)BDNF治療前治療后tPIGF-1治療前治療后tP對(duì)照組376.3±2.06.4±2.40.007>0.05114±36115±340.077>0.05觀察組376.4±2.19.4±3.51.993<0.05114±38146±323.771<0.01t0.0922.1110.0773.873P>0.05<0.05>0.05<0.01

BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；IGF-1：胰島素樣生長(zhǎng)因子1；對(duì)照組：接受口服丙戊酸鈉抗癲癇治療；觀察組：在口服丙戊酸鈉治療的同時(shí)加服艾地苯醌聯(lián)合治療

表2　兩組癲癇患者治療前后MMSE評(píng)分和WCST評(píng)分的比較 　 ±s)

MMSE：簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表；WCST：威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)；對(duì)照組：接受口服丙戊酸鈉抗癲癇治療；觀察組：在口服丙戊酸鈉治療的同時(shí)加服艾地苯醌聯(lián)合治療

3討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界的癲癇患者數(shù)量約為5000萬(wàn)[6]，雖然絕大多數(shù)癲癇患者的智力不會(huì)因?yàn)椴∏槎艿接绊?，但相?duì)于受教育程度與年齡相同的人群來(lái)說(shuō)，這部分癲癇患者認(rèn)知功能存在障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高。盡管癲癇的分類(lèi)依然在不斷改進(jìn)，并且一直處于討論中，但是癲癇患者總體分為兩類(lèi)：一類(lèi)是局限性發(fā)作，即發(fā)作起始于大腦一側(cè)半球；還有一類(lèi)是非局限性發(fā)作，這一類(lèi)患者多數(shù)是全身性發(fā)作，只有較小一部分是非典型發(fā)作。大約60%的癲癇患者是局限性發(fā)作。流行病學(xué)研究顯示[7]，30%～40%的癲癇患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為短時(shí)記憶障礙、思維活動(dòng)緩慢等，其損害程度與表現(xiàn)形式在不同人群中的差異較大。在實(shí)際的臨床工作中，許多學(xué)者均發(fā)現(xiàn)[2-7]即使患者癲癇的發(fā)作得到有效控制，而認(rèn)知功能損害仍會(huì)持續(xù)存在，這對(duì)患者的生活質(zhì)量有極大的負(fù)面影響。認(rèn)知領(lǐng)域主要包括注意力、智力、語(yǔ)言、視覺(jué)感知、言語(yǔ)記憶、非言語(yǔ)記憶、執(zhí)行功能等。這些功能的損害在日常工作中主要表現(xiàn)為注意力不集中、信息處理速度緩慢、記憶功能障礙等，而損傷程度則與癲癇病灶本身、手術(shù)或藥物治療、社會(huì)心理因素等密切相關(guān)。癲癇患者比正常人群更加容易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病的相關(guān)癥狀，如抑郁癥、焦慮癥、注意缺陷以及偏頭痛等[8-9]。這些癲癇患者的并存病目前并沒(méi)有得到患者本人及護(hù)理提供者的足夠重視，但是這些并存病的確導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降、使治療復(fù)雜化，并且增加病死率。實(shí)際上，已經(jīng)有研究證明，并存病對(duì)于患者生存質(zhì)量的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)癲癇發(fā)作本身[10]。雖然目前對(duì)于癲癇患者并存病的發(fā)生機(jī)制已經(jīng)有所了解，但是直接治療并存病的有效治療方法幾乎沒(méi)有進(jìn)展，對(duì)于其發(fā)生機(jī)制的了解有助于進(jìn)一步找到治療并存病的靶點(diǎn)。在這些并存病中認(rèn)知功能的損害對(duì)于患者生活質(zhì)量的影響最為顯著。

目前仍然沒(méi)有一種有效的方法可以評(píng)估癲癇的發(fā)展進(jìn)程或評(píng)估治療是否有效，有限的臨床與腦電圖評(píng)估既不完整也不能準(zhǔn)確地診斷癲癇[11]。BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中十分重要的一員，是一種由氨基酸組成的堿性蛋白，其能促進(jìn)發(fā)育期神經(jīng)元損傷后的再生，在成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)突觸的傳遞性和可塑性，其在端腦皮質(zhì)以及海馬區(qū)高表達(dá)。目前的證據(jù)已經(jīng)證明BDNF在癲癇的病理生理學(xué)中具有重要作用，BDNF在精神分裂患者體內(nèi)的水平明顯降低，并將其作為精神分裂患者認(rèn)知功能障礙的生物機(jī)制[12]。動(dòng)物模型以及癲癇患者中已證實(shí)邊緣發(fā)作可導(dǎo)致BDNF的表達(dá)上調(diào)[13]。短時(shí)給予BDNF會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)源興奮性的提高，說(shuō)明BDNF參與了癲癇的發(fā)生機(jī)制。因此，人體血液或者腦脊液中的BDNF 是一種極具潛力的生物標(biāo)記。有關(guān)糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者血清BDNF水平明顯低于正常對(duì)照組，同時(shí)與糖尿病患者的認(rèn)知功能下降關(guān)系密切[14]。多項(xiàng)研究已證實(shí)，癲癇患者血清BDNF的表達(dá)水平明顯低于正常人群，同時(shí)下調(diào)的血清BDNF與癲癇患者普遍存在的認(rèn)知功能下降有關(guān)[15-16]。與BDNF相似，IGF-1同樣在腦組織多種細(xì)胞中普遍表達(dá)，是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用的單鏈堿性多肽激素，其能抑制神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，尤其是海馬及相關(guān)結(jié)構(gòu)的再生。國(guó)外的研究認(rèn)為[17]，IGF-1的缺乏會(huì)導(dǎo)致記憶與學(xué)習(xí)功能受損，包括神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞中均具有合成IGF-1的能力，但是外周血中的IGF-1主要來(lái)自于肝臟，同時(shí)由于其較小的分子量，可以自由通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織內(nèi)部。IGF-1對(duì)于腦組織的生長(zhǎng)具有重要作用，尤其在腦發(fā)育早期階段其可以防止細(xì)胞的凋亡發(fā)生。同時(shí)，由于IGF-1是雷帕霉素靶蛋白通路的上游因子，可以上調(diào)雷帕霉素靶蛋白，從而刺激該通路活性增加，防止細(xì)胞死亡，對(duì)于提高認(rèn)知功能至關(guān)重要[18]。

艾地苯醌是一種輔酶的類(lèi)似物，其主要作用是改善慢性腦血管病及腦外傷等引起的腦功能損害。癲癇患者出現(xiàn)腦血管痙攣后腦缺血造成的神經(jīng)元細(xì)胞損傷、自由基的產(chǎn)生以及過(guò)量的興奮性氨基酸累積均會(huì)對(duì)癲癇患者的認(rèn)知功能造成損害19]。但是艾地苯醌作為對(duì)于以上病理改變具有明顯抑制作用的藥物，其是否能改善癲癇患者的認(rèn)知功能下降還未進(jìn)行相關(guān)深入研究。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在接受艾地苯醌治療后認(rèn)知功能較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，癲癇患者在抗癲癇治療的同時(shí)加用艾地苯醌可以明顯提高患者血清中BDNF和IGF-1的表達(dá)水平，改善患者的認(rèn)知功能，提高患者生活質(zhì)量。

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Study of Effect of Idebenone on Brain-derived Neurotropthic Factor and Insulin-like Growth Factor-1 Levels and Cognitive Function in Patients with EpilepsyYANGYun-sheng.(DepartmentofInternalMedicine-Neurology,HonggangHospitalofDongying,Dongying257000,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of idebenone on brain-derived neurotropthic factor(BDNF)，insulin-like growth factor-1(IGF-1) levels and cognitive function in patients with epilepsy.MethodsA total of 74 patients with epilepsy admitted to Dongying Honggang Hospitalfrom May 2010 to May 2014 were divided into two groups according to random number table method:observation group and control group,37 cases in each group.Patients in the control group were treated with valproate(20 mg/kg) 3 times a day for 3 months.Patients in the observation group received valproate as well as idebenone 30 mg,3 times a day for 3 months.BDNF,IGF-1 level were recorded in the two groups before and after treatment.The mini-mental state examination (MMSE)and Wisconsin card sorting test (WCST) on cognitive function were evaluated in the two groups before and after treatment.ResultsAfter treatment,the levels of serum BDNF and IGF-1 in the observation group were (9.4±3.5) μg/L，(146±32) μg/L,respectively,increased than before treatment[(6.4±2.1) μg/L，(114±38) μg/L],and were higher than the control group [(6.4±2.4) μg/L，(115±34) μg/L],the difference was statistically significant (P<0.05 or P<0.01).After treatment,the MMSE score of the observation group was significantly higher than that before treatment [(26±6) scores vs (24±4) scores],WCST score(except the test number and the number of complete classification) were lower than before treatment (P<0.05),and the number of consistent errors,the number of random errors,the number of complete classification of the observation group were lower than that of the control group [27±12 vs 37±16，28±10 vs 34±12，4.2±0.9 vs 4.8±0.7],the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionIdebenone can lower BDNF and IGF-1 levels in serum of patients with epilepsy,thereby enhance cognitive function of the patients after treatment.

Key words：Epilepsy; Idebenone; Brain-derived neurotropthic factor; Insulin-like growth factor-1; Cognitive function

收稿日期：2015-05-06修回日期：2015-08-07編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.066

中圖分類(lèi)號(hào)：R743

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)19-3634-03