張長江，馬瑞松，張旭濤，李元紅

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薈萃分析

決奈達(dá)隆治療心血管疾病安全性的Meta分析

張長江，馬瑞松，張旭濤，李元紅

目的 評價(jià)決奈達(dá)隆治療心血管疾病的安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CochraneCollaborationdatabase，查找從建庫至2014年8月31日期間發(fā)表的所有關(guān)于決奈達(dá)隆治療心血管疾病的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)后，采用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入7個(gè)RCT及10 205例患者。Meta分析結(jié)果顯示，(1)住院率和病死率：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加患者心血管事件住院率(OR=1.82，95%CI1.42～2.34，P<0.000 01)、心力衰竭事件住院率(OR=1.50，95%CI1.05～2.14，P=0.03)、總病死率(OR=1.95，95%CI1.25～3.04，P=0.03)、心血管事件病死率(OR=2.44，95%CI1.44～4.14，P=0.000 9)和心律失常病死率(OR=3.21，95%CI1.28～8.07，P=0.01)。(2)不良反應(yīng)發(fā)生率：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加不良反應(yīng)總發(fā)生率(OR=1.34，95%CI0.97～1.86，P=0.08)、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率(OR= 1.25，95%CI0.92～1.70，P=0.16)和嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)發(fā)生率(OR= 1.37，95%CI0.98～1.91，P=0.07)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 決奈達(dá)隆會(huì)增加患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)明顯增加患者的不良反應(yīng)。

決奈達(dá)??；安慰劑；心血管疾病；安全性；Meta分析；隨機(jī)對照試驗(yàn)

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.020

決奈達(dá)隆(dronedarone)是一種新的抗心律失常藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與胺碘酮相似，但分子中不含碘原子，并且在苯并呋喃母核上增加了一個(gè)甲基磺酰胺基。因此，決奈達(dá)隆的藥理特性與胺碘酮相似，是一種多通道阻滯劑，具有I、II、III、IV類抗心律失常藥物作用；但決奈達(dá)隆對甲狀腺及甲狀腺激素的影響小，脂溶性降低、半衰期更短，器官的毒性反應(yīng)也相應(yīng)降低，無甲狀腺、肺和眼毒性，致心律失常的可能性和其他不良反應(yīng)也很低[1～4]。國外臨床試驗(yàn)中，決奈達(dá)隆已應(yīng)用于心房顫動(dòng)、心力衰竭等心血管疾病的治療，但其安全性還不清楚。本文將通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，對決奈達(dá)隆應(yīng)用于心血管疾病治療的安全性進(jìn)行評價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；(2)研究對象：年齡>18 歲，患有房顫、房撲和心力衰竭等心血管疾病的患者，排除合并尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速史、肝腎功能異常、孕婦、哺乳期婦女等；(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予口服決奈達(dá)隆治療，對照組給予安慰劑；(4)結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)為心血管疾病住院率、心力衰竭住院率和總病死率、心血管事件病死率、心律失常病死率；②次要指標(biāo)為不良反應(yīng)總發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“dronedarone”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Collaboration database，限定為randomized controlled trial，檢索時(shí)限均為建庫至2014年8月31日。由2位研究員各自獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對有分歧的通過討論或與第3位研究員協(xié)商確定。

1.3 質(zhì)量評價(jià)和資料提取 納入文獻(xiàn)質(zhì)量采用Jadad計(jì)分法進(jìn)行評價(jià)。具體方法如下：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生，恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；(2)分配隱藏，恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)或未使用為0分；(3)盲法，恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；(4)撤出與退出，描述為1分，未描述為0分?？偡?分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[5]。資料提取主要包括：(1)一般資料，題目、作者、發(fā)表時(shí)間和文獻(xiàn)來源；(2)方法學(xué)資料，隨機(jī)分組和盲法實(shí)施情況等；(3)研究特征，研究對象的基本情況和干預(yù)措施等；(4)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)，各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P>0.10，I2<50%采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)時(shí)，分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)109篇，閱讀題目及摘要后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)49篇和排除綜述會(huì)議摘要類文獻(xiàn)35篇，初步篩選得到25篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步仔細(xì)查閱全文后，排除8篇明顯不相關(guān)文獻(xiàn)、6篇非隨機(jī)對照試驗(yàn)和4篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后共7篇文獻(xiàn)[6～12]，包括10 205例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本系統(tǒng)評價(jià)。納入研究的一般情況見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 2位研究人員根據(jù)Jadad計(jì)分法獨(dú)立對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行了評價(jià)。納入的7項(xiàng)研究均進(jìn)行了基線一致性分析，基線具有可比性。見表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 住院和死亡事件分析：

2.3.1.1 心血管事件住院率 有3個(gè)研究報(bào)道了患者因心血管事件住院的結(jié)果，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 01,I2=95%)，森林圖中可見異質(zhì)性是ATHENA造成的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加患者心血管疾病的住院率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.29，95%CI0.61～2.71，P=0.50)。剔除ATHENA后，各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P=0.40,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)明顯增加患者心血管疾病的住院率(OR=1.82，95%CI1.42～2.34，P<0.000 01)。見圖1。2.3.1.2 心力衰竭事件住院率 有3個(gè)研究報(bào)道了患者心力衰竭事件住院的結(jié)果，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03,I2=73%)，森林圖中可見異質(zhì)性是ATHENA造成的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加患者的心力衰竭事件住院率，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.19，95%CI0.75～1.89，P=0.47)。剔除ATHENA后，各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P=0.28，I2=14%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)明顯增加患者心力衰竭事件的住院率(OR=1.50，95%CI1.05～2.14，P=0.03)。見圖2。

表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

圖1 決奈達(dá)隆對患者心血管事件住院率的影響

2.3.1.3 總病死率 7個(gè)研究都報(bào)道了研究期間患者的總死亡結(jié)果，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08,I2=47%)，森林圖中可見異質(zhì)性是ATHENA造成的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加患者的總病死率，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.39，95%CI0.84～2.30，P=0.19)。剔除ATHENA后，各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)明顯增加患者的總病死率(OR=1.95，95%CI1.25～3.04，P=0.03)。見圖3。

圖2 決奈達(dá)隆對患者心力衰竭事件住院率的影響

圖3 決奈達(dá)隆對患者總病死率的影響

2.3.1.4 心血管事件病死率 有5個(gè)研究報(bào)道了研究期間患者因心血管事件死亡的結(jié)果，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.003,I2=75%)，森林圖中可見異質(zhì)性是ATHENA造成的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加患者心血管事件的病死率，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.59，95%CI0.67～3.76，P=0.29)。剔除ATHENA后，各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P=0.93，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆明顯增加患者的心血管事件病死率(OR=2.44，95%CI1.44～4.14，P=0.000 9)。見圖4。

圖4 決奈達(dá)隆對患者心血管事件病死率的影響

2.3.1.5 心律失常事件病死率 有3個(gè)研究報(bào)道了研究期間患者因心律失常死亡的結(jié)果，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.003,I2=82%)，森林圖中可見異質(zhì)性是ATHENA造成的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加患者心律失常的病死率，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR= 1.57，95%CI0.38～6.44，P=0.53)。剔除ATHENA后，各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P=0.96，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)明顯增加患者的心律失常事件病死率(OR=3.21，95%CI1.28～8.07，P=0.01)。見圖5。

2.3.2 不良反應(yīng)分析：

2.3.2.1 總不良反應(yīng)發(fā)生率 有4個(gè)研究報(bào)道了全部不良反應(yīng)事件結(jié)果,各研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 2,I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.34，95%CI0.97～1.86，P=0.08)。見圖6。

圖6 決奈達(dá)隆對患者總不良反應(yīng)發(fā)生率的影響

2.3.2.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率 有6個(gè)研究報(bào)道了嚴(yán)重不良反應(yīng)事件結(jié)果,各研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01,I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR= 1.25，95%CI0.92～1.70，P=0.16)。見圖7。

圖7 決奈達(dá)隆對患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的影響

2.3.2.3 嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)發(fā)生率： 有5個(gè)研究報(bào)道了嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)事件結(jié)果,各研究結(jié)果具有同質(zhì)性(P=0.74,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，決奈達(dá)隆會(huì)增加嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)發(fā)生率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR= 1.37，95%CI0.98～1.91，P=0.07)。見圖8。

圖8 決奈達(dá)隆對患者嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)發(fā)生率的影響

2.3.3 敏感性分析： 在本研究住院和死亡事件的Meta分析中，剔除ATHENA研究后，各研究間的異質(zhì)性明顯降低，Meta分析結(jié)果改變不明顯，說明此次Meta分析結(jié)果敏感性低，穩(wěn)定性好。

2.3.4 發(fā)表性偏倚評價(jià)： 發(fā)表性偏倚是指有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果更容易投稿和被發(fā)表，由此而產(chǎn)生的偏倚[13]。通過漏斗圖法可以正常識別和處理發(fā)表性偏倚，但繪制漏斗圖要求納入較多的研究個(gè)數(shù)，原則上要求10個(gè)以上才能進(jìn)行。由于本研究納入的文獻(xiàn)只有7個(gè)，無法進(jìn)行發(fā)表性偏倚評價(jià)。

3 討 論

決奈達(dá)隆是由法國賽諾菲—安萬特公司開發(fā)的一種新的抗心律失常藥，希望通過改變胺碘酮的結(jié)構(gòu)，保留其有效性，減少其不良反應(yīng)，代替胺碘酮應(yīng)用于心律失常的治療。但隨后進(jìn)行的幾個(gè)大型臨床研究并沒有滿足期望，雖然EURIDS、ADONIS和ATHENA等[7～10]研究提示決奈達(dá)隆能夠顯著降低房顫、房撲患者的發(fā)病率、住院率和病死率，明顯改善預(yù)后，但ANDRO-MEDA和PALLAS研究[6，12]卻發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆會(huì)增加嚴(yán)重心力衰竭患者和永久性房顫患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究就決奈達(dá)隆應(yīng)用于心血管疾病治療的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析，以對決奈達(dá)隆的安全性做一綜合評估。

本研究提示，決奈達(dá)隆會(huì)增加患者心血管事件住院率、心力衰竭事件住院率、總病死率、心血管事件病死率和心律失常病死率，特別是對于永久性房顫和NYHAIII或IV級心力衰竭患者。這可能是由于決奈達(dá)隆使地高辛和華法林的血藥濃度升高，對患者產(chǎn)生了毒性作用。此外，由于決奈達(dá)隆是一種強(qiáng)的鈉通道和鈣通道抑制劑，也可能和決奈達(dá)隆有強(qiáng)烈的負(fù)性肌力作用相關(guān)。而在ATHENA研究中，陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低，這可能是因?yàn)闆Q奈達(dá)隆轉(zhuǎn)復(fù)維持竇率、降低心率和血壓的積極作用超過了以上的消極作用[14]。因此，決奈達(dá)隆用于治療陣發(fā)性或持續(xù)性房顫是安全有效的，但有嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的永久房顫患者要慎用，禁用于NYHAIII或IV級心力衰竭患者。事實(shí)上，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的決奈達(dá)隆的說明書上已具體說明：IV級NYHA心力衰竭或I、II級心力衰竭最近失代償，需住院或轉(zhuǎn)送至?？漆t(yī)療單位者忌用[15]。

本研究提示，與安慰劑相比，決奈達(dá)隆不會(huì)明顯增加其總不良反應(yīng)事件、嚴(yán)重不良反應(yīng)事件和嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)事件。決奈達(dá)隆甲狀腺毒性、肺臟毒性及視網(wǎng)膜毒性罕見，致心律失常作用低，主要的不良反應(yīng)為消化道不良反應(yīng)(如腹瀉)、感染及外周神經(jīng)不良反應(yīng)(如頭痛)，耐受性好[14]。

Meta分析通過對多個(gè)同類的研究結(jié)果進(jìn)行合并匯總，可以增大樣本含量，提高檢驗(yàn)效能，得出更接近真實(shí)情況的分析結(jié)果[16]。本研究運(yùn)用Meta分析的方法，在現(xiàn)有資料的情況下，得出了較為綜合的結(jié)論，為臨床用藥提供了參考。但由于Meta分析是二次研究，本身有一定的局限性，其結(jié)果的可靠性依賴于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。因各試驗(yàn)中研究對象、樣本含量、藥物劑量和療程的差異較大導(dǎo)致各研究間有明顯的異質(zhì)性，同時(shí)部分文獻(xiàn)所采用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)欠科學(xué)，隨機(jī)、盲法處理不明確，導(dǎo)致研究質(zhì)量不高，故所得結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度有限。本結(jié)論尚需設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的大樣本RCT來增加研究結(jié)果的可信度。

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Safety of dronedarone in treating cardiovascular disease: A Meta-analysis

ZHANGChangjiang*,MARuisong,ZHANGXutao,LIYuanhong.

*DepartmentofCardiology,CentralHospitalofEnshiAutonomousPrefecture,Enshi445000,ChinaCorrespondingauthor:LIYuanhong,E-mail:lyh0101@vip.163.com

Objective To systemic review the safety of dronedarone therapy on cardiovascular diseases. Methods Using computer retrieval PubMed, Embase, Cochrane Collaboration database to find out published randomized controlled trials (RCT) of dronedarone therapy for cardiovascular diseases and search from start of the database to August 31, 2014. Accor-ding to the inclusion and exclusion criteria for quality evaluation of literature screening, data extraction method, Meta-analysis was carried out using RevMan 5.2 software.Results Ultimately this study included 7 RCT with 10 205 cases. The Meta-analysis results showed that: (1) hospitalization and mortality rate, compared with placebo, dronedarone may increase cardiovascular events hospitalization rate (OR=1.82, 95%CI 1.42-2.34,P<0.000 01),incidentofheartfailurehospitalizationrate(OR=1.50, 95%CI1.05-2.14,P=0.03),thetotalmortality(OR=1.95, 95%CI1.25-3.04,P=0.03),cardiovasculareventsandmortality(OR=2.44, 95%CI1.44-4.14,P=0.000 9)andarrhythmiamortality(OR=3.21, 95%CI1.28-8.07,P=0.01). (2)theincidenceofadversereaction:comparedwithplacebo,dronedaronewillincreasetheoverallincidenceofadversereaction(OR=1.34, 95%CI0.97-1.86,P=0.08),seriousadversereactionincidence(OR= 1.25, 95%CI0.92-1.70,P=0.16)andseriouscardiovascularadversereactionrate(OR=1.37,95%CI0.98-1.91,P=0.07),buttherewerenosignificantdifferencesoftheseindices.Conclusion Dronedarone may increase the risk of cardiovascular events, while not significantly increase the adverse reactions of patients.

Dronedarone; Placebo; Cardiovascular disease; Safety; Meta-analysis; Randomized controlled trial

445000 湖北省恩施州中心醫(yī)院心內(nèi)科(張長江、張旭濤、李元紅)； 430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科(馬瑞松)

李元紅，E-mail:lyh0101@vip.163.com

2014-10-12)