李樹(shù)棟(綜述)，孟興凱(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，呼和浩特 010050)

抑肽酶在肝臟外科中的應(yīng)用進(jìn)展

李樹(shù)棟△(綜述)，孟興凱※(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，呼和浩特 010050)

摘要：抑肽酶是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，能與人體的多種蛋白酶結(jié)合形成酶-抑制劑復(fù)合物，從而抑制蛋白酶的活性。抑肽酶的減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)心肺功能、減少出血、預(yù)防缺血和再灌注損傷、抗纖溶、保護(hù)血小板等功能及穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等作用在肝臟疾病的外科治療中可起到巨大作用。但作為異種蛋白的抑肽酶進(jìn)入人體后有時(shí)也會(huì)引起機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)，產(chǎn)生嚴(yán)重后果，需要引起注意。

關(guān)鍵詞：抑肽酶；肝臟；治療；過(guò)敏

在1930年被發(fā)現(xiàn)之時(shí)，抑肽酶僅作為絲氨酸蛋白酶抑制劑用于實(shí)驗(yàn)室研究和減少人肺損傷的臨床研究，其適用范圍還相當(dāng)狹窄[1]。經(jīng)過(guò)八十多年的研究，現(xiàn)在抑肽酶已被廣泛應(yīng)用于心臟外科、矯形外科、神經(jīng)外科、胸外科和婦科等多科室的疾病治療中。抑肽酶屬于生物酶制劑，大量臨床實(shí)踐證明，其不良反應(yīng)較少，且發(fā)生率低，對(duì)肝、腎功能幾乎沒(méi)有不良影響[2]，因此具有廣泛的應(yīng)用前景。但抑肽酶在肝臟外科的臨床研究還相對(duì)落后，臨床應(yīng)用相對(duì)局限。現(xiàn)就近年來(lái)抑肽酶在肝臟外科中的臨床應(yīng)用及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1抑肽酶的臨床應(yīng)用

1.1抑肽酶在肝癌治療中的應(yīng)用抑肽酶在肝癌治療中主要起到了維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的作用[3]。肝癌的外科治療主要是手術(shù)切除，而減少?lài)g(shù)期的出血量和輸血量對(duì)于患者恢復(fù)具有重要意義。抑肽酶可較明顯穩(wěn)定患者術(shù)后血凝狀態(tài)，減少出血。肝癌患者會(huì)出現(xiàn)明顯的凝血功能紊亂，其血流動(dòng)力學(xué)改變較大，主要表現(xiàn)為血液存在高凝、高黏滯的狀態(tài)。這種不穩(wěn)定的血流狀態(tài)也會(huì)促使癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、著床和手術(shù)區(qū)域的殘留，加重加快腫瘤的發(fā)展。抑肽酶穩(wěn)定凝血、糾正肝癌高凝狀態(tài)的功能在肝癌治療，尤其是外科肝癌治療中起到了很重要的作用[4]。應(yīng)用抑肽酶時(shí)，血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物濃度減低，凝血酶產(chǎn)生減少。同時(shí)，抑肽酶可使凝血因子消耗減少，降低血管通透性，顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間。因此，抑肽酶對(duì)接觸性凝血和內(nèi)源性凝血的激活均起到了阻斷作用。這些作用增強(qiáng)了抑肽酶在肝癌常規(guī)治療中的使用價(jià)值。

1.2抑肽酶在肝移植術(shù)中的應(yīng)用

1.2.1改善缺血/再灌注損傷肝移植術(shù)中，供體肝臟會(huì)面臨長(zhǎng)時(shí)間的缺血缺氧狀態(tài)，通過(guò)低氧誘導(dǎo)因子等相關(guān)因子的激活，引起一系列缺氧相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，線(xiàn)粒體變形、腫脹、功能喪失，細(xì)胞膜磷脂分解，最終導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。許多凝血因子都產(chǎn)生于肝臟，肝功能?chē)?yán)重受損時(shí)，可發(fā)生凝血障礙、纖溶異常、彌散性血管內(nèi)凝血等。肝移植時(shí)，肝臟的缺血/再灌注損傷是常涉及到的病理生理變化。在原肝的血流阻斷、血管的處理、新肝循環(huán)的建立等過(guò)程中，患者會(huì)因各種原因而大量失血，血流動(dòng)力學(xué)明顯改變，體液大量丟失，使循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性下降。這時(shí)會(huì)出現(xiàn)以循環(huán)系統(tǒng)阻力降低和血壓降低為主要特點(diǎn)的再灌注綜合征。臨床上，常給予腎上腺素等血管活性藥物使心臟收縮力上升，心臟、肝、腎、腦等重要器官血管擴(kuò)張和皮膚、黏膜的血管收縮，同時(shí)輸入大量庫(kù)存血來(lái)維持循環(huán)的穩(wěn)定，進(jìn)而保證組織器官的充分灌注，這樣也較易引起器官的缺血/再灌注損傷。缺血和再灌注的過(guò)程中，肝血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞等會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，與膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等反應(yīng)，破壞細(xì)胞。同時(shí)，缺血/再灌注還會(huì)使白細(xì)胞聚集，并穿過(guò)微血管壁浸潤(rùn)周?chē)M織。此時(shí)趨化因子和細(xì)胞黏附分子生成增多，堵塞微循環(huán)、釋放活性氧和顆粒成分，引起炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p傷周?chē)M織。抑肽酶可預(yù)防這種炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，它有較強(qiáng)抑制炎性介質(zhì)釋放的作用，通過(guò)抑制白細(xì)胞過(guò)度激活而減少炎性介質(zhì)的釋放，減輕再灌注對(duì)機(jī)體組織器官功能的損傷[5]。并且抑肽酶在肝移植術(shù)中，能明顯減少患者血液的丟失，從而減少輸血量，降低血管活性藥物的使用量[6-7]。其機(jī)制為血小板的保護(hù)作用：抑肽酶能明顯抑制纖溶酶原的釋放與激活，對(duì)凝血接觸性激活過(guò)程具有阻斷作用；并且應(yīng)用抑肽酶時(shí)凝血酶的產(chǎn)生減少，顯著延長(zhǎng)全血激活凝血時(shí)間，纖維蛋白降解減少，產(chǎn)生明顯的血小板保護(hù)作用[8]；抗纖維蛋白溶解作用：肝細(xì)胞缺血時(shí)，會(huì)釋放過(guò)多的組織纖維溶酶原激活物、肝細(xì)胞清除能力下降、α2抗纖溶酶及纖溶酶激活抑制物消耗，使纖溶活性增加[9]。抑肽酶通過(guò)抑制激肽釋放酶的作用而減少緩激肽釋放，使組織纖維溶酶原激活物生成量下降，進(jìn)而減少術(shù)中失血[10]，并可有效預(yù)防因失血過(guò)多所導(dǎo)致的各種并發(fā)癥。

1.2.2減輕術(shù)后應(yīng)激的作用肝移植手術(shù)對(duì)患者整體打擊很大，可引起機(jī)體自穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重失調(diào)，造成血液黏滯度升高、胃腸道黏膜受損、炎性細(xì)胞增多積聚及補(bǔ)體系統(tǒng)激活等多種反應(yīng)，對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p害。抑肽酶可減少補(bǔ)體激活，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)釋放C3a、C5a和sC5b-9等具有強(qiáng)烈趨化作用的炎性介質(zhì)，從而抑制組胺釋放和炎癥反應(yīng)，減輕肝移植手術(shù)后的免疫抑制；具有胰島素抵抗作用，可以減輕術(shù)中的高血糖反應(yīng)[11]；抑肽酶可減少缺血肝臟產(chǎn)生的抑制心肌的毒素；加強(qiáng)移植肝組織再灌注后的能量供應(yīng)，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生和保護(hù)組織抗氧化能力；抑肽酶具有抗炎和抗趨化作用，可抑制白細(xì)胞過(guò)度激活，抑制彈性蛋白酶的釋放，降低中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化性[12]。

1.3抑肽酶在肝炎、肝硬化等慢性肝病中的應(yīng)用肝臟纖維化是肝硬化的早期階段。在此階段，肝臟的纖維結(jié)締組織在肝小葉和匯管區(qū)內(nèi)廣泛增生并且大量沉積，進(jìn)而肝細(xì)胞壞死、再生，肝內(nèi)血管增殖使循環(huán)紊亂，匯管區(qū)和肝包膜的纖維束向肝中央靜脈生長(zhǎng)發(fā)展，將肝小葉重新分割，并包繞再生的結(jié)節(jié)，形成假小葉，最終發(fā)生為肝硬化。肝內(nèi)炎癥時(shí)，膠原合成增多、降解減少，肝竇毛細(xì)血管化，而肝細(xì)胞合成能力下降、缺氧及養(yǎng)料供給障礙，加重肝細(xì)胞壞死。應(yīng)用抑肽酶，可顯著地降低血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的水平。王強(qiáng)等[13]對(duì)大鼠急性四氯化碳肝損傷模型的研究發(fā)現(xiàn)，抑肽酶可抑制已被四氯化碳誘導(dǎo)出現(xiàn)肝損傷的大鼠血液中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和肝組織中丙二醛的升高，進(jìn)而保護(hù)慢性肝損傷大鼠的肝組織。由此說(shuō)明，抑肽酶能夠促進(jìn)慢性肝損傷肝細(xì)胞增殖，明顯減輕慢性肝細(xì)胞損傷的程度，抑制肝纖維化的發(fā)展，并對(duì)損傷肝細(xì)胞有明顯修復(fù)保護(hù)的作用[14]。

2抑肽酶的過(guò)敏反應(yīng)

2.1臨床表現(xiàn)抑肽酶是從牛臟器中提取的堿性多肽，屬于異種蛋白，因此，對(duì)人體來(lái)說(shuō)屬于異種抗原，具有抗原性。臨床上，應(yīng)用抑肽酶后所引起的治療目的以外的各種癥狀可能是過(guò)敏反應(yīng)、類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)或組胺釋放所引起的綜合反應(yīng)[15]。其表現(xiàn)為皮膚系統(tǒng)：頸部、四肢紅色風(fēng)團(tuán)樣皮疹，皮膚瘙癢，面部潮紅，球結(jié)膜水腫，雙眼充血，口唇腫脹；循環(huán)系統(tǒng)：口唇、四肢發(fā)紺，出冷汗，面色蒼白，四肢厥冷，心悸，脈搏細(xì)弱，血壓下降甚至引起休克；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，胸悶，氣憋，呼吸急促，發(fā)音障礙，干咳，甚至呼吸停止；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：意識(shí)模糊，煩躁不安，大小便失禁，劇烈頭痛，四肢麻木，意識(shí)喪失，頭部突發(fā)性疼痛，口吐白沫，不能言語(yǔ)，四肢抖動(dòng)；消化系統(tǒng)：腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐。有研究提示，抑肽酶可導(dǎo)致腎及心血管事件的發(fā)生，嚴(yán)重者還會(huì)引起死亡[16-18]。

2.2機(jī)制抑肽酶發(fā)生過(guò)敏主要有兩方面機(jī)制：抑肽酶作為外來(lái)物質(zhì)對(duì)機(jī)體的抗原性刺激；機(jī)體對(duì)其的反應(yīng)。抑肽酶引起機(jī)體產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)一般表現(xiàn)為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[19]。抑肽酶進(jìn)入人體后，可誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫球蛋白E類(lèi)抗體。抑肽酶進(jìn)入人體作為變應(yīng)原與致敏肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面免疫球蛋白E抗體特異結(jié)合。活化的肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)發(fā)生，釋放組胺、白三烯、激肽釋放酶等物質(zhì)。這些介質(zhì)作用于器官或組織引起局部或全身的過(guò)敏反應(yīng)。

2.3治療

2.3.1一般性抗Ⅰ型超敏反應(yīng)治療臨床上應(yīng)用抑肽酶時(shí)，若出現(xiàn)過(guò)敏或類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，常應(yīng)用腎上腺素、皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗組胺藥、升壓藥及鈣劑等進(jìn)行急救，均可達(dá)到預(yù)期的療效。腎上腺素是首選的抗過(guò)敏搶救藥物，它能直接作用于冠狀血管引起血管擴(kuò)張，改善心臟供血，同時(shí)對(duì)皮膚、黏膜和內(nèi)臟(如腎臟)的血管呈現(xiàn)收縮作用。因此，腎上腺素可使心臟收縮力上升，保證心、腦、腎、肝等重要臟器血液供應(yīng)。利用其興奮心臟收縮血管及松弛支氣管平滑肌等作用，可以緩解心跳微弱、血壓下降、呼吸困難等癥狀。它還能對(duì)抗Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)時(shí)的部分介質(zhì)的釋放，改善器官的反應(yīng)性。應(yīng)用苯海拉明、撲爾敏等抗組胺藥物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)器官細(xì)胞膜上的組胺受體而發(fā)揮抗組胺作用，在恢復(fù)期能促進(jìn)癥狀的緩解。鈣劑和維生素C通過(guò)降低毛細(xì)血管通透性和減輕皮膚與黏膜的炎癥反應(yīng)，而利于過(guò)敏反應(yīng)的治療。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)敏性休克的患者，快速大量補(bǔ)液極為重要，應(yīng)主要以膠體液為主。若血壓仍不穩(wěn)定，則需輸血治療。在應(yīng)用抑肽酶治療時(shí)，應(yīng)緩慢靜滴，并密切注意患者病情變化與反應(yīng)，以減少并發(fā)癥的發(fā)生，并做到及時(shí)搶救。

2.3.2抑肽酶的替代治療氨基己酸可作為抑肽酶抗纖溶作用的替代治療：氨基己酸能與纖溶酶原上的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)可逆性結(jié)合，從而阻斷纖溶酶原與纖維蛋白上的賴(lài)氨酸結(jié)合，抑制纖溶酶原激活轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，減少出血[20]；氨甲環(huán)酸[21]是臨床廣泛應(yīng)用的另一種賴(lài)氨酸擬似物抗纖溶藥，能與纖溶酶原上的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)可逆性結(jié)合，抑制纖溶酶原激活轉(zhuǎn)為纖溶酶，同時(shí)也能阻止纖溶酶誘發(fā)血小板激活，降低出血量[22]；氨甲環(huán)酸還具有一定的抗炎作用，可抑制炎性因子釋放；烏司他丁可對(duì)多種酶類(lèi)(如蛋白酶、水解酶等)有抑制作用，還能通過(guò)抑制心肌抑制因子的發(fā)生，而改善循環(huán)狀態(tài)，利于休克的恢復(fù)[23]；烏司他丁還對(duì)溶酶體具有膜穩(wěn)定性作用，可抑制炎性介質(zhì)釋放和減少出血等功能[24]；萘莫司他對(duì)胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白酶、凝血酶和補(bǔ)體因子等具有很強(qiáng)的抑制作用[25]。

3小結(jié)

抑肽酶在肝臟疾病的外科治療中具有良好預(yù)防并發(fā)癥、減輕機(jī)體損傷及利于機(jī)體恢復(fù)等作用。且抑肽酶在肝臟疾病的外科治療中具有重大的科研及臨床應(yīng)用價(jià)值。隨著對(duì)抑肽酶的不斷研究，其更多的臨床新用途及相關(guān)禁忌與不良反應(yīng)也被發(fā)現(xiàn)，對(duì)抑肽酶的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越全面。抑肽酶在肝臟外科中的應(yīng)用價(jià)值也將進(jìn)一步提高，對(duì)肝臟疾病的診治做出更大貢獻(xiàn)。

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Progress in Application of Aprotinin in Liver SurgeryLIShu-dong,MENGXing-kai.(DepartmentofHepatobiliarySurgery,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalCollege,Hohhot010050,China)

Abstract：Aprotinin,a serine protease inhibitor,can be combined with a variety of human proteases,forming the complex of the enzyme-inhibitor,thereby inhibits the protease activity.Aprotinin can reduce inflammation,protect the heart and lung function,reduce bleeding,prevent ischemia and reperfusion injury,inhibit fibrinolysis,protect the function of platelet,hemodynamic stability and so on.Aprotinin can play a significant role in the surgical treatment of liver diseases.But as a foreign protein,aprotinin sometimes cause allergic reactions when injected into bodies,where due attention should be paid.

Key words：Aprotinin； Liver； Therapy； Allergy

收稿日期：2015-02-11修回日期：2015-03-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.018

中圖分類(lèi)號(hào)：R657.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)22-4080-03