黃芹青，劉忠華，沈間鳳

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肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合深部熱療治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究

黃芹青，劉忠華，沈間鳳

目的 研究肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合深部熱療治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及不良反應(yīng)。方法 2010年6月—2013年7月收治的III～I(xiàn)V期原發(fā)性肝癌患者62例隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組31例接受TACE聯(lián)合深部熱療治療，對照組31例接收單純TACE治療。隨訪1年，記錄治療經(jīng)過、治療前后腫瘤大小、腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)、Karnofsky評(píng)分(KPS)，觀察并記錄患者總生存期。結(jié)果 經(jīng)過綜合治療，治療組的腫瘤控制有效率為67.7%，而對照組僅為38.7%，治療組明顯高于對照組(P< 0.05)。治療組AFP從治療前的(178.27±21.46)ng/ml下降至治療后的(92.88±22.06)ng/ml，對照組AFP從治療前的(170.32±19.38)ng/ml下降至治療后的(163.85±20.41)ng/ml，治療組優(yōu)于對照組(P< 0.05)。治療組KPS評(píng)分由治療前的(61.67±8.57)分升高至(82.22±7.32)分，對照組由治療前的(65.38±7.92)分升高至(71.89±8.14)分，治療組升高明顯高于對照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組患者中位生存時(shí)間10 個(gè)月，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和1 年的總生存率分別為96.8%、87.1%、61.3%和41.9%，對照組患者中位生存時(shí)間8.7個(gè)月，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和1 年的總生存率分別為87.1%、54.8%、45.2% 和29.0%，治療組在延長患者總生存期方面明顯優(yōu)于對照組(P=0.006)。結(jié)論TACE聯(lián)合深部熱療治療晚期原發(fā)性肝癌安全有效，可以顯著縮小腫瘤，改善患者生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；深部熱療；肝癌，原發(fā)性；臨床研究

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.014

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)最常見和預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，目前早期手術(shù)切除仍為首選方法[1]，但由于其發(fā)病隱匿，患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)已大多屬于中晚期，手術(shù)切除率僅為10%～30%[2]。晚期肝癌目前臨床尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前的首選治療方法，但因肝癌患者大多腫瘤病灶多發(fā)或瘤負(fù)荷過大或腫瘤侵犯門靜脈，從而導(dǎo)致單純TACE治療效果較差，治療后腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。熱療主要是通過使腫瘤組織溫度達(dá)到42～45℃來殺死腫瘤細(xì)胞，臨床研究顯示熱療對腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用，抗腫瘤療效肯定[3，4]，現(xiàn)熱療已逐漸成為晚期肝癌患者的新型補(bǔ)充替代療法，本研究將TACE與熱療有機(jī)結(jié)合起來，觀察其治療晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床療效，對其臨床治療效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年6月—2013年7月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院腫瘤中心住院的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者62例，其中男42例，女20例，年齡24～65(49.2±6.6)歲，KPS評(píng)分50～100(70.34±6.14)分。其中III期48例，IV期14例；合并腹腔積液18例，合并低蛋白血癥27例，合并輕度黃疸2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡大于18周歲；(2)病理學(xué)診斷明確，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)原發(fā)性肝細(xì)胞癌；(3)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)采用美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[5]；(4) Karnofsky評(píng)分(KPS)>50分；(5) 骨髓功能正常(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)>100.0×109/L)；(6)心肺功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)3周內(nèi)有手術(shù)史者；(2)手術(shù)史>3周，但因自身個(gè)體差異導(dǎo)致熱療所需治療區(qū)域內(nèi)創(chuàng)面不能愈合者；(3)熱療治療區(qū)域內(nèi)有活動(dòng)性出血，或動(dòng)、靜脈血管閉塞，導(dǎo)致主要血液循環(huán)路徑受阻者；(4)因自身生理變異不能將所需治療區(qū)域擺放于儀器適應(yīng)范圍內(nèi)者；(5)治療區(qū)域內(nèi)有金屬植入物、電子設(shè)備或其他敏感植入物，或治療區(qū)域內(nèi)有感覺異常者；(6)高度過敏體質(zhì)或者有嚴(yán)重過敏史者；(7)精神異常者或依從性差者。62例采用簡單隨機(jī)方法按1∶1對照原則分為2組，治療組(TACE聯(lián)合熱療)及對照組(單純TACE)各31例。治療組男21例，女10例，年齡24～65(49.5±6.5)歲，KPS評(píng)分50～100(72.10±5.98)分。肝癌III期24例，肝癌IV期7例；合并腹腔積液10例，合并低蛋白血癥14例，合并輕度黃疸1例。對照組男21例，女10例，年齡25～64(50.4±6.3)歲，KPS評(píng)分50～100(70.30±6.11)分。肝癌III期24例，肝癌IV期7例；合并腹腔積液8例，合并低蛋白血癥14例，合并輕度黃疸1例。2組患者一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。2組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1TACE術(shù)：TACE方法采用Seldinger穿刺法, 取右側(cè)腹股溝韌帶中點(diǎn)下方1～2cm為穿刺點(diǎn), 將導(dǎo)管穿刺至肝固有動(dòng)脈, 明確腫瘤供血?jiǎng)用}，了解腫瘤病灶性質(zhì), 數(shù)目、大小等情況, 超選擇腫瘤血管, 注入化療藥物表阿霉素15～20mg及栓塞劑碘化油10～15ml栓塞腫瘤供血血管，藥物劑量根據(jù)腫瘤大小及腫瘤供血情況而定。

1.2.2 深部熱療：TACE術(shù)后第7天開始給予腹部深部熱療，使用EHY-2000型匈牙利產(chǎn)離子射頻深部熱療機(jī)，治療前對患者進(jìn)行健康宣教及心理準(zhǔn)備，評(píng)估患者是否具有代謝障礙或?qū)囟鹊母兄系K，患者根據(jù)治療需要選擇合適體位臥于治療水床上，選用最合適的探頭置于覆蓋腫瘤體表投影區(qū)域。功率100～150W(根據(jù)患者耐受程度調(diào)整)，治療時(shí)間60min/次，隔日1次，每10次1周期。共進(jìn)行2周期。

1.3 評(píng)估方法 對患者進(jìn)行為期1年隨訪。記錄患者治療過程中因不良反應(yīng)及失訪等各種情況的脫落病例。每2個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT或MR，比較治療前后腫瘤體積的大小，腫瘤數(shù)目的增減，評(píng)估治療效果分為完全有效(CR)、部分有效(PR)、無變化(NC)、疾病進(jìn)展(PD)，總有效率=(CR+PR+NC)/總例數(shù)±100%。檢測甲胎蛋白(AFP)，評(píng)估KPS評(píng)分，觀察并記錄患者總生存期。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效分析 完成治療后，2組均無CR者。治療組PR+NC者21例，對照組PR+NC者12例，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.25，P<0.05)。治療組控制腫瘤優(yōu)于對照組。見表1。

2.2 血清AFP水平及KPS評(píng)分變化 治療后，治療組AFP明顯低于對照組，KPS評(píng)分明顯高于對照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明治療組在降低患者腫瘤指標(biāo)方面及改善患者生存質(zhì)量方面優(yōu)于對照組。見表2。

表1 2組患者腫瘤控制情況對比 [例(%)]

注：與對照組總有效率比較，χ2=5.25，aP<0.05

2.3 疾病總生存期 治療后治療組患者中位生存時(shí)間10個(gè)月，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和1 年的總生存率分別為96.8%、87.1%、61.3%和41.9%，對照組患者中位生存時(shí)間8.7個(gè)月，3個(gè)月、6 個(gè)月、9個(gè)月和1 年的總生存率分別為87.1%、54.8%、45.2%和29.0%，治療組在延長患者總生存期方面明顯優(yōu)于對照組(χ2=3.285，P=0.006)。

表2 2組患者血清AFP水平及KPS評(píng)分變化比較

注：與治療前比較，aP<0.01，bP<0.05

3 討 論

原發(fā)性肝癌惡性程度高、預(yù)后差、自然生存期短，就診時(shí)大部分患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，TACE治療現(xiàn)已成為晚期原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一[6，7]，但其治療效果欠佳，或經(jīng)反復(fù)多重治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，為了改善晚期肝癌患者的預(yù)后和生存質(zhì)量，延長生存期，探討綜合治療新模式，我們采用TACE聯(lián)合深部熱療進(jìn)行臨床研究，期待可以為晚期肝癌患者提供一種新的治療選擇。

TACE最早是由日本大阪實(shí)力大學(xué)的山田教授于1978 年提出，其原理主要是在CT或X線的引導(dǎo)下，將導(dǎo)管經(jīng)皮動(dòng)脈穿刺，選擇性插入腫瘤的供血大動(dòng)脈中進(jìn)行血管造影，在血管中注射動(dòng)脈栓塞劑如碘化油乳劑，栓塞腫瘤重要供血?jiǎng)用}，使腫瘤供血減少，使得腫瘤細(xì)胞生長增殖抑制，死亡增加，或向血管中注入化療藥物，直接殺傷腫瘤細(xì)胞[8～10]。腫瘤深部熱療是利用高溫對腫瘤產(chǎn)生殺傷作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)深部熱療對肝癌細(xì)胞具有一定殺傷效果，深部熱療可以導(dǎo)致細(xì)胞中的蛋白變性，其中包括重要酶類，如參與核酸轉(zhuǎn)錄翻譯的核酸合成酶，參與能量代謝的線粒體酶類等，從而導(dǎo)致細(xì)胞的核酸及蛋白合成障礙，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境失衡[11，12]；同時(shí)深部熱療可以影響細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器，如線粒體、高爾基體的功能，從而影響細(xì)胞正?；顒?dòng)，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的壞死和凋亡[13～17]。

單純應(yīng)用深部熱療對肝癌細(xì)胞可以造成一定殺傷效果，但療效不如聯(lián)合治療明顯，將熱療與TACE聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮兩者協(xié)同作用，首先熱療可以增加肝癌組織中供血?jiǎng)用}的通透性，從而增加化學(xué)藥物在腫瘤局部的分布；熱療可以增加腫瘤細(xì)胞的通透性，從而使得化療藥物更易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞；熱療與化學(xué)治療藥物合用，可明顯抑制治療后腫瘤細(xì)胞內(nèi)核酸轉(zhuǎn)錄酶活性從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)，降低腫瘤的復(fù)發(fā)率[18，19]。本研究結(jié)果顯示，治療組的腫瘤控制有效率為67.7%，而對照組僅為38.7%(P<0.05)，說明聯(lián)合治療的協(xié)同作用大于單純TACE治療效果。

肝癌細(xì)胞多為乏氧細(xì)胞，即在腫瘤特定的缺氧及供能不足的情況下生長的細(xì)胞，其對化療具有較高的耐受性，從而限制了化療的抗腫瘤作用，但乏氧細(xì)胞對于溫度十分敏感，深部熱療的高溫可以有效殺傷腫瘤中心的乏氧細(xì)胞，而不傷及腫瘤周邊的正常細(xì)胞[20，21]。本文研究顯示治療組治療后腫瘤指標(biāo)AFP從治療前的(178.27±21.46)ng/ml下降至治療后的(92.88±22.06)ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。肝癌細(xì)胞存在特殊的生物學(xué)行為，多中心病變的存在加上肝癌患者的肝炎及肝硬化背景，對機(jī)體細(xì)胞的免疫抑制作用一直持續(xù)存在，造成機(jī)體免疫功能低下，而深部熱療可以使肝癌細(xì)胞變性、壞死，其產(chǎn)生的分解產(chǎn)物可以被人體吸收，作為一種抗原刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫，同時(shí)高溫可以解除封閉因子對免疫系統(tǒng)的抑制作用，提高患者免疫功能，改善患者的生活質(zhì)量[22]。本研究中治療組患者治療后KPS升高明顯，從治療前的(61.67±8.57)分上升到治療后的(82.22± 7.32)分(P<0.05)。同時(shí)本研究顯示，治療組的中位生存時(shí)間為10 個(gè)月，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和1 年的總生存率分別為96.8%、87.1%、61.3%和41.9%，明顯高于對照組，可見聯(lián)合治療不僅可以提高患者的生活質(zhì)量，也可以延長患者的生存時(shí)間。

本試驗(yàn)中，治療組有1例患者在治療過程中出現(xiàn)輕微頭暈、乏力，經(jīng)吸氧、平靜休息10min后可自行緩解，3例患者熱療后輕度皮膚潮紅、皮下脂肪小結(jié)節(jié)，給予燙傷膏外涂后可緩解，不影響繼續(xù)治療，以上充分說明了TACE聯(lián)合深部熱療治療的安全性。綜上所述，TACE聯(lián)合深部熱療治療晚期原發(fā)性肝癌安全有效，可以顯著縮小腫瘤范圍，改善患者生活質(zhì)量，有效延長總生存期，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Clinical effect of TACE on combination with hyperthermia to treat advanced primary hepatocellular carcinoma

HUANGQinqing,LIUZhonghua,SHENJianfeng.

DepartmentofOncology,QifuHospital,GuangzhouTraditionalChineseMedicineUniversity,Guangzhou511495,China

Objective To study the clinical effect and adverse reaction of hepatic transcatheter arterial chemoembolization (TACE) combined with hyperthermia in the treatment of advanced primary liver cancer.Methods From 2010 June to 2013 July, 62 cases of primary liver cancer patients in stage III-IV were randomly divided into treatment group and control group. The treatment group with 31 patients received TACE combined with hyperthermia treatment, the control group with 31 cases received TACE therapy alone. 1 years of follow-up after treatment, before and after treatment, tumor size, tumor index alpha fetal protein (AFP), Karnofsky score (KPS) were recorded, and the patients' overall survival were observed and recorded.Results After the comprehensive treatment, the treatment group's tumor control rate was 67.7%, and 38.7% in the control group, the treatment group's tumor control rate was significantly higher than that of the control group (P<0.05).Thetreatmentgroup'sAFPfrombeforetreatment(178.27±21.46)ng/mldecreasedtoaftertreatment(92.88±22.06)ng/ml,controlgroupAFPfrombeforetreatment(170.32±19.38)ng/mldecreasedtoaftertreatment(163.85±20.41)ng/ml,thetreatmentgroup'sresultsbetterthanthatincontrolgroup(P<0.05).Thetreatmentgroup'sKPSscorefrombeforetreatment(61.67±8.57)pointsincreasedto(82.22±7.32)points,thecontrolgroupfrombeforetreatmentofthe(65.38±7.92)pointsincreasedto(71.89±8.14)points,thetreatmentgroup'sresultswerebetterthanthatofcontrolgroup,therewassignificantdifferencebetweenthe2groups(P<0.05).Treatmentgroup'smediumsurvivaltimewas10months, 3months, 6months, 9monthsand1year'soverallsurvivalratesinthetreatmentgroupwere96.8%, 87.1%, 61.3%and41.9%,themediumsurvivaltimewas8.7monthsincontrolgroup, 3months, 6months, 9monthsand1year'soverallsurvivalrateswere87.1%,54.8%,45.2%and29.0%,thetreatmentgroup'soverallsurvivalwassignificantlybetterthanthecontrolgroup(P=0.006).Conclusion The TACE combined with hyperthermia in treating of advanced primary liver cancer is safe and effective,it can significantly reduce the tumor size, improve the quality of life and prolong the survival time.

Transcatheter arterial chemoembolization; Hyperthermia treatment;Liver cancer，primary;Clinical study

2014年番禺區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.2014-Z03-47)

511495 廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院腫瘤科

2014-10-17)