王傳海，李承紅，孔彬

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N-乙酰半胱氨酸輔治特發(fā)性肺纖維化的臨床療效觀察

王傳海，李承紅，孔彬

目的 探討N-乙酰半胱氨酸(NAC)輔治特發(fā)性肺纖維化(IPF)的臨床療效。方法 采用按入院順序隨機(jī)、對(duì)照的方法，將42例IPF患者分為觀察組和對(duì)照組，每組21例，觀察組在糖皮質(zhì)激素口服常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用NAC，對(duì)照組糖皮質(zhì)激素口服常規(guī)治療。2組其余基礎(chǔ)治療相同，療程均為6個(gè)月。評(píng)價(jià)比較2組臨床療效，觀察2組治療前后、肺功能[肺活量(VC)、一氧化碳彌散量(DLco)]、動(dòng)脈血?dú)夥治鯷pH值、氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)]等指標(biāo)及不良反應(yīng)等。結(jié)果 觀察組總有效率為80.95 %高于對(duì)照組的52.38%(χ2=3.857，P<0.05)。與治療前比較，2組治療后VC、DLco均降低，對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.151，t=2.093,P均<0.05)，觀察組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.419，t=0.376,P均>0.05)，觀察組治療后VC、DLco下降幅度小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.147，t=-2.083，P均<0.05)。與治療前比較，2組治療后pH、PaCO2，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.861/1.724，t=-1.624/-1.983，P均>0.05)，PaO2、SaO2均降低，且對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.375，t=2.459，P均<0.05)，觀察組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.507，t=0.381，P均>0.05)，治療后觀察組PaO2、SaO2下降幅度小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.117，t=-3.426，P均<0.05)。2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 對(duì)于IPF患者，常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上加用NAC能有效改善IPF的癥狀,且延緩其肺功能、PaO2、SaO2的下降。

特發(fā)性肺纖維化；N-乙酰半胱氨酸；治療

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.006

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種以纖維化及肺實(shí)質(zhì)重構(gòu)為特征的漸進(jìn)性疾病，目前尚無(wú)特效療法。有研究表明，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)能明顯延緩IPF的肺功能惡化[1]?，F(xiàn)在常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上加用NAC治療IPF，取得了較好的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院于2008年1月—2012年6月經(jīng)臨床-影像證實(shí)的IPF患者42例，均符合2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且需要符合以下標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)排除其他已知的間質(zhì)性肺疾病(如家庭和職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物性肺損傷等)；(2)高分辨率CT呈現(xiàn)典型普通型間質(zhì)性肺炎所見(病變主要位于胸膜下和肺基底部、異常的網(wǎng)格狀陰影、蜂窩樣改變且伴或不伴牽張性支氣管擴(kuò)張)；(3)排除高分辨率CT不符合普通型間質(zhì)性肺炎所見(病變主要分布于上中肺野、病變主要沿支氣管血管束分布、廣泛磨玻璃影、大量微結(jié)節(jié)、散在囊狀病變、彌漫性馬賽克征/氣管陷閉、支氣管肺段/肺葉實(shí)變影)。42例按入院順序隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組21例。觀察組：男13例，女8例，年齡40～77(55.8±2.6)歲；病程4～25(15.4±2.8)月；有吸煙史7例；合并肺氣腫7例；并發(fā)I型呼吸衰竭(PaO2<60 mm Hg，不伴有PaCO2>50 mm Hg)1例。對(duì)照組男11例，女10例，年齡42～76(55.3±3.9)歲；病程5～26(16.1±2.4)月；有吸煙史8例；合并肺氣腫8例；并發(fā)I型呼吸衰竭1例。2組患者在性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)、肺功能等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療獲得患者及家屬的知情同意。

1.2 治療方法 2組均給予氧療、對(duì)癥等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組：給予潑尼松口服，起始劑量0.5mg·kg-1·d-1，4周后減至0.25mg·kg-1·d-1，8周后減至0.125mg·kg-1·d-1，并維持治療至第6個(gè)月。觀察組：在潑尼松常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用NAC(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司生產(chǎn))600mg，3次/d，療程6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前后臨床表現(xiàn)、肺功能[肺活量(VC)、一氧化碳彌散量(DLco)]及動(dòng)脈血?dú)夥治?pH、PaO2、SaO2、PaCO2)的變化及藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：無(wú)咳嗽癥狀，活動(dòng)后無(wú)呼吸困難、發(fā)紺，雙肺底未聞及高調(diào)的爆裂音(Velcro啰音)；有效：有陣發(fā)性咳嗽，但不劇烈，安靜時(shí)呼吸困難不顯著，稍微活動(dòng)后出現(xiàn)發(fā)紺，雙肺底散在Velcro啰音；無(wú)效：頻繁咳嗽，安靜時(shí)呼吸困難顯著，靜息時(shí)即存在發(fā)紺，雙肺滿布Velcro啰音。總有效率=臨床控制率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為80.95 %高于對(duì)照組的52.38%(χ2=3.857，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2VC、DLco比較 與治療前比較，治療后對(duì)照組VC、DLco均降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.151，t=2.093,P均<0.05)；與治療前比較，治療后觀察組VC、DLco均降低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.419，t=0.376,P均>0.05)；治療后觀察組VC、DLco下降幅度小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.147，t=-2.083，P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后VC、DLco變化

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，aP<0.05

2.3 血?dú)夥治霰容^ 與治療前比較，2組治療后pH、PaCO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.861/1.724，t=-1.624/-1.983，P均>0.05)；與治療前比較，治療后對(duì)照組PaO2、SaO2均降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.375，t=2.459，P均<0.05)；與治療前比較，觀察組治療后PaO2、SaO2均降低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.507，t=0.381，P均>0.05)；觀察組治療后PaO2、SaO2下降幅度小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.117，t=-3.426，P均<0.05)；而PH、PaCO2比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.648，t=1.478，P均>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血?dú)夥治鲎兓?/p>

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，aP<0.05

2.4 不良反應(yīng) 觀察組僅出現(xiàn)惡心、嘔吐不適3例，對(duì)癥處理而好轉(zhuǎn)，不影響有關(guān)治療。2組在療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生及死亡病例。

3 討 論

IPF的病因未明，是一種慢性、進(jìn)展性、纖維化性的間質(zhì)性肺炎，逐漸加重的呼吸困難、肺功能惡化及預(yù)后極差是其主要特征。最新研究表明，自從1970年以來(lái)，IPF的發(fā)生率上升了將近60%，且有50%的患者在確診后2～3年死亡[3～6]。因此，早診斷、早治療顯得尤為重要。

IPF的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。過(guò)去的觀點(diǎn)認(rèn)為，IPF是一種慢性和/或反復(fù)的肺實(shí)質(zhì)炎性反應(yīng)的結(jié)果；現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為，IPF的發(fā)生是由于尚未明確的刺激導(dǎo)致序貫性肺損傷，反復(fù)過(guò)度的損傷修復(fù)和纖維增殖最終導(dǎo)致肺纖維化[7，8]。人們?cè)贗PF的藥物治療方面進(jìn)行了諸多探討和研究，但結(jié)果差強(qiáng)人意。主要原因在于這種疾病的細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，且難以預(yù)測(cè)其對(duì)治療的反應(yīng)[9]。

對(duì)于IPF，目前除肺移植術(shù)外，尚無(wú)確定療效的治療措施可以逆轉(zhuǎn)IPF的自然病程。在藥物治療方面 ，過(guò)去標(biāo)準(zhǔn)療法是美國(guó)胸科協(xié)會(huì)推薦的治療方案——糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑。然而，糖皮質(zhì)激素和/或細(xì)胞毒類藥物不能改變IPF患者的預(yù)后[10，11]，且由于其不良反應(yīng)大，常常限制了臨床應(yīng)用。近年來(lái)，大劑量NAC(600mg，3次/d)的使用為IPF的治療帶來(lái)了新的希望。

正常人肺組織中存在著氧化—抗氧化的平衡。肺泡上皮黏液含有維生素C、谷胱甘肽(GSH)、銅藍(lán)蛋白、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶等抗氧化物質(zhì)，可對(duì)抗吸入的或炎性細(xì)胞釋放的氧活性物質(zhì)。有證據(jù)顯示IPF發(fā)病機(jī)制中存在氧化—抗氧化系統(tǒng)失衡。一方面存在著氧自由基及大量的活性氧代謝產(chǎn)物，另一方面又存在著抗氧化物質(zhì)，特別是GSH的明顯不足，從而導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷和異常修復(fù)，肺組織結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆損害。NAC可以通過(guò)減少氧化物的產(chǎn)生，增加抗氧化物的水平，使患者體內(nèi)氧化—抗氧化的失衡得以糾正，從而在臨床上作為IPF的一種輔助治療手段。NAC有多方面作用機(jī)制。首先NAC是一種較強(qiáng)的抗氧化劑，可通過(guò)脫乙?；纬砂腚装彼幔碳SH的合成；其次NAC可消除氧自由基、羥自由基、次氯酸,并且可以抑制腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，因而對(duì)肺泡上皮具有保護(hù)作用；此外NAC還具有抑制人肺成纖維細(xì)胞的增殖及膠原合成的作用等[12～14]。

多個(gè)臨床研究表明，NAC治療IPF取得一定的臨床療效。Behr等[15]給予IPF患者大劑量NAC12周后，發(fā)現(xiàn)其肺功能明顯改善。國(guó)內(nèi)張瑞[16]研究表明對(duì)于IPF患者，在強(qiáng)的松標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用NAC可以有效地改善IPF的癥狀和肺功能。楊雪梅等[17]研究表明小劑量糖皮質(zhì)激素與NAC聯(lián)合治療肺部有磨玻璃樣病變的IPF可降低PO2及肺彌散功能下降速度，改善癥狀。新近發(fā)表的關(guān)于NAC聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療IPF療效的Meta分析納入了7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)論為：NAC聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素,可明顯改善IPF患者PaO2、DLco及咳嗽、活動(dòng)后呼吸困難、紫紺、Velcro啰音等臨床癥狀[18]。受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚待開展更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。也有研究未得出完全一致的結(jié)果，如孫英坤等[19]研究認(rèn)為NAC治療IPF能夠提高綜合療效,但是對(duì)于肺功能指標(biāo)改善無(wú)顯著性影響。這可能與患者病情嚴(yán)重程度、治療方法、對(duì)治療的反應(yīng)及療程等有關(guān)。

本研究中，觀察組在治療6個(gè)月時(shí)，其臨床癥狀、肺功能(VC、DLco)、血?dú)夥治?PaO2和SaO2)較對(duì)照組顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與有關(guān)報(bào)道結(jié)果相近[20～22]，提示NAC在IPF的治療中可能存在一定的減緩疾病進(jìn)展的作用。

總之，NAC對(duì)IPF可能具有一定的治療價(jià)值，但尚需更多的臨床研究予以證實(shí)，

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Therapeutic effect of N-acetylcysteine on patients with idiopathic pulmonary fibrosis

WANGChuanhai,LIChenghong,KONGBing.

DepartmentofRespiratory,AffiliatedHospitalofJianghanUniversity,Wuhan430015,ChinaCorrespondingauthor:LIChenghong,E-mail:lichenghong138@sina.com

Objective To investigate the effect of N-acetylcysteine (NAC) as adjuvant treatment on idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).Methods Applying randomized control method, 42 cases of patients with IPF were divided into observation group and control group according toadmission sequence with 21 cases in each group, the observation group based on the conventional treatment of oral glucocorticoid, patients were used of NAC, the control group were received glucocorticoid oral conventional treatment. The rest basic treatment was the same in the two groups, treated for 6 months. The therapeutic effect of the 2 groups after treatment was evaluated,the pulmonary function[ (vital capacity,VC), diffusion capacity for carbon monoxide (DLco)], arterial blood gas analysis [pH value, oxygen partial pressure (PaO2), oxygen saturation (SaO2), partial pressure of carbon dioxide (PaCO2)] index and adverse reaction were observed before and ofter.Results After treatment, in observation group, the total clinical effective rate was 80.95%,which was higher than that of the control group 52.38%(χ2=3.857,P<0.05).Comparedwithbeforetreatment,the2groupsaftertreatment’sVC,DLcodecreased,thedifferenceincontrolgroupwassignificant(t=2.151,t=2.093,P<0.05),butnosignificancewasfoundinobservationgroup(t=0.419,t=0.376,P>0.05).AftertreatmentdecreaseofVC,DLcoinobservationgroupwaslessthanthoseofcontrolgroup,thereweresignificantdifference(t=-2.147,t=-2.083,P<0.05).Comparedwithbeforetreatment,pH,PaCO2hasnosignificantdifference(t=0.861/1.724,t=-1.624/-1.983,P>0.05),PaO2,SaO2weredecreased,andthedifferencesincontrolgroupwerestatisticallysignificant(t=2.375,t=2.459,P<0.05);nosignificantdifferencewasfoundinobservationgroup(t=0.507,t=0.381,P>0.05),aftertreatmentthedecreaseofPaO2,SaO2inobservationgroupwaslessthanobservationgroup(t=-2.117,t=-3.426,P<0.05).Noseriousadversereactionwasfoundinthe2groups.Conclusion For patients with IPF, the conventional corticosteroid therapy added with NAC can effectively improve the symptoms of IPF, and slow down the decrease of pulmonary function, PaO2, SaO2.

Pulmonary fibrosis ,idiopathic; N-acetylcysteine; Treatment

430015武漢，江漢大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

李承紅，E-mail:lichenghong138@sina.com

2014-10-02)