李進科，付建軍，張永國，李智斌

?

風濕性心臟病合并肺動脈高壓患者瓣膜置換術中應用尼可地爾對肺血流動力學的影響

李進科，付建軍，張永國，李智斌

目的 觀察風濕性心臟病(RHD)合并肺動脈高壓(PH)患者在瓣膜置換術中應用尼可地爾對肺血流動力學的影響。方法 行瓣膜置換術的RHD合并PH患者60例，隨機分為2組，每組30例。觀察組患者于麻醉前口服尼可地爾，對照組患者不給藥。對2組患者的手術相關指標、體循環(huán)血液動力學指標及平均肺動脈壓(MPAP)、肺循環(huán)阻力(PVR)等肺循環(huán)血流動力學指標進行觀察和比較。結(jié)果 觀察組患者術中硝普納用量顯著低于對照組(t=3.673，P<0.05)，而體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、手術時間、多巴胺用量、機械通氣時間、術中出血量、術中補液量、圍手術期尿量等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以術前(T0)為參照，在尼可地爾給藥20min(T1)、給藥40min(T2)、轉(zhuǎn)流前(T3)，觀察組患者MPAP和PVR均顯著下降(P<0.05)，對照組未見顯著下降(P>0.05)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其他血液動力學指標組內(nèi)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 在RHD合并PH患者瓣膜置換術中應用尼可地爾，可達到穩(wěn)定患者轉(zhuǎn)流期間的血液循環(huán)、降低其肺動脈壓力和肺循環(huán)阻力的目的，有助于保障手術的治療效果和安全性。

尼可地爾；心臟病,風濕性；肺動脈高壓；瓣膜置換術；血流動力學

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.003

風濕性心臟病(RHD)是一種由A組溶血性鏈球菌感染引起的風濕熱(RF)后遺癥，屬于自身免疫性疾病范疇，其主要臨床表現(xiàn)為瓣膜口狹窄或關閉不全，在RF患者中大約有30%～45%最終發(fā)展為RHD，隨著分子生物學和基因組學研究的不斷進步，研究者已發(fā)現(xiàn)白細胞抗原、腫瘤壞死因子等多種遺傳基因的多態(tài)性與RHD的發(fā)病具有相關性[1]。肺動脈高壓(PH)是以肺血管阻力進行性升高為主要特征的一組臨床癥狀，也是風濕性心臟病、慢性肺部疾病常見的合并癥，可加重患者的右心負荷，導致患者右心功能不全、肺血流減少[2]。隨著外科治療技術的發(fā)展，目前臨床對中、重度的RHD瓣膜病患者應用瓣膜置換術等手術治療，但在手術過程中如何確保合并PH的RHD患者肺血流動力學的平穩(wěn)、保障手術療效和安全性是臨床上面臨的重要課題之一。尼可地爾是一種鉀離子通道開放劑，具有與硝酸酯類藥物相似的作用，臨床上被用于各類型心絞痛的治療、改善冠心病患者的長期預后及冠狀動脈介入圍術期輔助治療等方面[3]，本研究針對尼可地爾在RHD合并PH患者瓣膜置換術中對肺血流動力學的影響進行了觀察和分析，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月—2013年1月行瓣膜置換術的RHD合并PH患者60例作為研究對象，均經(jīng)Swan-Ganz漂浮導管測定平均肺動脈壓≥30 mm Hg，心功能均為II/III級，左室射血分數(shù)(LVEF)>40%；排除合并高血壓、糖尿病、冠心病、呼吸系統(tǒng)疾病或嚴重肝腎功能不全的患者，排除術中有麻醉意外、延遲關胸及術中或術后死亡的患者。60例患者中，男27例，女33例，年齡31～62(48.6±7.1)歲，體質(zhì)量46～83(58.6±6.2)kg，病程3～29年，中位病程6年。心功能分級II級33例，III級27例。LVEF 45%～69%，平均(57.3±5.9)%。肺動脈壓力為30.6～51.3(38.4±5.8) mm Hg。應用隨機數(shù)字表將患者分為2組，每組30例，2組患者在性別、年齡、體質(zhì)量、病程、心功能分級、LVEF、肺動脈壓等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。2組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者術前均給予常規(guī)禁食水，于麻醉前30min肌內(nèi)注射東莨菪堿和苯巴比妥鈉，入室后開放靜脈，給予乳酸林格液擴容并進行吸氧、心電及血氧情況監(jiān)測，在局部麻醉下行左橈動脈穿刺置管，應用多參數(shù)監(jiān)護儀對有創(chuàng)動脈壓(IBP)進行監(jiān)測，行中心靜脈穿刺置管，對中心靜脈壓(CVP)進行檢測，經(jīng)右頸內(nèi)靜脈在肺動脈總干置入Swan-Ganz漂浮導管，對血流動力學指標進行監(jiān)測，其后立即給予觀察組患者口服尼可地爾(陜西正康醫(yī)藥化工有限公司生產(chǎn))10mg，對照組患者不給藥。所有患者均采用全憑靜脈麻醉，應用咪達唑侖0.1～0.2mg/kg、芬太尼5～10μg/kg、維庫溴銨0.1mg/kg緩慢推注進行麻醉誘導，氣管插管后連接麻醉機，吸氧濃度設定為40%，潮氣量設定為8～10ml/kg，呼吸頻率設定為10～12次/min。術中應用丙泊酚4～8mg/kg持續(xù)泵入進行麻醉維持，可視患者情況追加咪達唑侖，總量控制在0.3～0.4mg/kg，每間隔30～40min追加維庫溴銨0.05mg/kg，并于切皮前、劈胸骨前、轉(zhuǎn)流開始、復溫開始等時點追加芬太尼，總量控制在30～50μg/kg，同時對患者的凝血指標、血氣指標和電解質(zhì)水平進行監(jiān)測。自中心靜脈導管注入肝素3mg/kg，測定激活凝血時間(ACT)>480s時行常規(guī)升主動脈及上下腔靜脈插管建立體外循環(huán)，應用人工心肺機進行體外循環(huán)，轉(zhuǎn)流期間使鼻咽溫維持在28～32℃，平均動脈壓(MAP)維持在40～70mmHg，開放主動脈后應用多巴胺和硝普鈉維持循環(huán)，給藥劑量根據(jù)實際需要進行調(diào)整。所有患者均采用正中開胸，主動脈夾閉后處理病變瓣膜，主動脈瓣和二尖瓣的病變采用瓣膜置換術處理，三尖瓣中度反流以上患者行Duran環(huán)成型術。術畢人工心肺機停機后應用魚精蛋白和體內(nèi)肝素恢復ACT水平，剩余機血由靜脈回輸。術后入ICU行常規(guī)術后管理。

1.3 觀察指標 于術前(T0)、尼可地爾給藥20min(T1)、尼可地爾給藥40min(T2)、轉(zhuǎn)流前(T3)、人工心肺機停機后30min(T4)、人工心肺機停機后2h(T5)、人工心肺機停機后4h(T6)7個時間點,監(jiān)測2組患者的手術相關指標:體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、手術時間、多巴胺用量、硝普鈉用量、機械通氣時間、術中出血量、術中補液量、圍手術期尿量等,血流動力學指標:MAP、平均肺動脈壓(MPAP)、心率(HR)、肺毛細血管楔壓(PCWP)、CVP、心輸出量(CO)、心臟指數(shù)(CI)、體循環(huán)阻力(SVR)和肺循環(huán)阻力(PVR)等，并進行比較。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(均數(shù)±標準差)表示，組間比較應用獨立樣本t檢驗；不同時點血流動力學指標比較重復測量數(shù)據(jù)進行方差分析，組內(nèi)兩兩比較應用SNK法(q檢驗)進行處理，組間比較應用獨立樣本t檢驗進行處理。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術相關指標比較 2組患者的體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、手術時間、多巴胺用量、機械通氣時間、術中出血量、術中補液量、圍手術期尿量等手術相關指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.106～1.126，P>0.05)，但觀察組患者術中硝普鈉用量顯著低于對照組(t=3.673，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者手術相關指標比較

2.2 血流動力學指標比較 2組患者的MPAP和PVR的組間差異(不同處理組之間的差異)和組內(nèi)差異(不同測量時點的差異)比較差異均有統(tǒng)計學意義(F=0.116～0.867，P<0.05)，其他血液動力學指標的組間差異均無統(tǒng)計學意義(F=0.107～0.615，P>0.05)，但組內(nèi)差異均有統(tǒng)計學意義(F=3.668～5.074，P<0.05)。以T0時點為參照時點，在T1時點，觀察組患者的MPAP和PVR均顯著下降(q=2.615、3.118，P<0.05)，但對照組的MPAP和PVR未見顯著下降(q=0.905、1.023，P>0.05)，2組患者的MPAP和PVR的差異有統(tǒng)計學意義(t=2.375、3.118，P<0.05)；在T2時點和T3時點，2組患者的MAP和SVR均顯著下降(q=2.543～3.925，P<0.05)，HR顯著上升(q=2.366、3.367，P<0.05)，觀察組MPAP和PVR均顯著下降(q=2.426～3.536，P<0.05)，但對照組的MPAP和PVR未見顯著下降(q=0.675～1.043，P>0.05)，2組患者的MPAP和PVR差異有統(tǒng)計學意義(t=3.035～4.116，P<0.05)；在T4時點，2組患者的PCWP和CVP顯著下降(q=2.426、3.536，P<0.05)，而HR、CO和CI顯著上升(q=2.615、3.277，P<0.05)；在T5和T6時點，2組患者的MPAP、PVR和CVP均顯著下降(q=2.533～3.578，P<0.05)，而HR、CO、CI顯著上升(q=2.355～3.126，P<0.05)。見表2。

3 討 論

PH是多種病理改變共同導致的肺血流動力學表現(xiàn)，早期患者可無癥狀，隨著疾病的進展和肺動脈壓的持續(xù)升高，可能出現(xiàn)代償反應[4]。PH患者主要以乏力和呼吸困難為最常見的癥狀，其中RHD等結(jié)締組織病相關PH患者中的女性比例最高，患者的6min步行距離最短[5]。RHD患者經(jīng)常會合并出現(xiàn)PH，特別是并發(fā)房顫的RHD患者的左房內(nèi)徑、右房內(nèi)徑、右室內(nèi)徑、左室室間隔厚度、左室后壁厚度及MPAP均會出現(xiàn)顯著增加，而左室舒張末期內(nèi)徑、二尖瓣口面積和左室射血分數(shù)均會降低，患者表現(xiàn)為明顯的心臟結(jié)構(gòu)改變和肺動脈血液動力學的異常[6]。從本質(zhì)上說，PH是一種肺血管的重構(gòu)，由于引起PH的機制不同且病程各異，其血管損傷和血管重構(gòu)類型也存在著顯著的差異，但隨病情的不斷加重，PH所致的血管重構(gòu)將發(fā)展為固定的、不可逆的病變，研究發(fā)現(xiàn)，血管壁中的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞通過增殖、遷移和細胞外基質(zhì)沉積共同介導了這一血管重構(gòu)過程[7]。當PH患者病情進行性發(fā)展時，能夠最終引起右心衰竭并導致患者死亡，而常規(guī)治療藥物僅著眼于直接舒張肺血管，在一定程度上改善患者的癥狀、提高其生存率，卻不能阻止病情的惡化，因此，PH患者的長期預后多不理想[8]。近20年來，在不斷完善吸氧、利尿、強心、鈣離子拮抗劑、抗凝等傳統(tǒng)治療方法的同時，研究者開始嘗試通過降解血管壁內(nèi)沉積的細胞外基質(zhì)和調(diào)控血管細胞凋亡等途徑對PH進行靶點治療，以期達到逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)的目標，目前主要的靶向藥物治療包括前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑等，針對這些新型藥物和聯(lián)合治療方案的研究也已成為本領域的熱點[9]，但療效和安全性尚需要大量的研究予以證實。

表2 2組患者血流動力學指標的比較

注：與T0比較，aP<0.05；與對照組同時點比較，bP<0.05

RHD是以心臟瓣膜病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，因此，針對病變心臟瓣膜的直接手術治療是改善患者心功能的最有效途徑，有研究顯示，RHD心臟瓣膜病患者在接受心臟瓣膜置換術治療后，其生存質(zhì)量可得到明顯的提高，而且患者的生存質(zhì)量改善程度與其文化程度、住院時間長短有關[10]。在心臟瓣膜置換術中對患者血流動力學的監(jiān)測是十分重要的環(huán)節(jié)，特別是在重癥RHD患者行瓣膜置換術的圍術期應用Swan-Ganz漂浮導管監(jiān)測結(jié)果作為治療導向可縮短患者在ICU的停留時間、改善患者的預后，有助于降低并發(fā)癥率和病死率[11]。在臨床實踐中，臨床醫(yī)師在針對RHD合并PH患者的心臟瓣膜置換術中更要注意穩(wěn)定肺動脈血流動力學指標，這對于保障治療效果、改善患者預后具有十分積極的意義[12]。

本結(jié)果顯示，在RHD合并PH患者瓣膜置換術中應用尼可地爾，可在給藥后使患者的肺動脈壓力和肺循環(huán)阻力迅速得到降低，有助于改善患者的肺血流狀態(tài)，保障手術治療效果和安全性。尼可地爾是日本研制的一類新型抗心絞痛藥物，一方面具有擴張靜脈和心外膜冠狀動脈、降低心臟前后負荷、增加冠狀動脈血流、改善冠狀動脈循環(huán)、防止冠狀動脈痙攣的作用，另一方面可發(fā)揮保護缺血或再灌注的心肌損傷、減少細胞凋亡率和氧化應激的作用[13]。尼可地爾口服幾乎可完全吸收，給藥15min左右產(chǎn)生作用，于30～60min達作用高峰。臨床研究也證實，尼可地爾具有顯著的改善冠狀動脈慢血流的作用，在應用尼可地爾治療3個月后，冠狀動脈慢血流患者的胸痛癥狀均有不同程度的減輕，心電圖表現(xiàn)和心功能均得到顯著改善[14]。一項針對12個隨機對照研究、1 002例患者的Meta分析結(jié)果顯示，在治療不穩(wěn)定型心絞痛方面，尼可地爾改善心電圖的效果優(yōu)于硝酸酯類藥物，且在不良反應發(fā)生率方面與硝酸酯類藥物無顯著性的差異[15]。近年來，尼可地爾在治療PH中的作用逐漸被重視，動物模型研究顯示，尼可地爾具有顯著降低PH家兔的肺動脈壓、拮抗右心室肥厚、抑制肺血管增殖重構(gòu)、減低肺小動脈管壁壓力、降低主肺動脈擴張程度的作用，可用于PH的治療[16]。

綜上所述，在RHD合并PH患者瓣膜置換術中應用尼可地爾，可達到穩(wěn)定患者轉(zhuǎn)流期間的血液循環(huán)、降低其肺動脈壓力和肺循環(huán)阻力的目的，有助于保障手術的治療效果和安全性。

1 張濤,溫純潔,沈冬亞,等.風濕性心臟病易感基因多態(tài)性研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學,2013,18(10):1186-1191.

2 王傳博,李澤庚,彭波,等.慢性阻塞性肺疾病及并發(fā)肺動脈高壓之中醫(yī)述要[J].中醫(yī)臨床研究,2011,3(15):8-10.

3 王彥山,宋坤青,王莉.尼可地爾的臨床應用進展[J].醫(yī)學綜述,2013,19(16):2930-2932.

4 張學偉,張學軍,王萍,等.慢性阻塞性肺疾病肺動脈高壓診斷的進展[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2012,6(14):4014-4016.

5 陳果,何建國,柳志紅,等.不同類型肺動脈高壓患者臨床特征和血流動力學的比較分析[J].中國循環(huán)雜志,2013,28(4):300-303.

6 張復貴,楊勝祥,李元紅,等.風濕性心臟病并發(fā)心房顫動與心臟結(jié)構(gòu)及平均肺動脈壓的相關性[J].臨床心血管病雜志,2013,29(8):600-601.

7 龔開政.肺動脈高壓發(fā)生的細胞及分子機制[J].心血管病學進展,2014,35(4):397-402.

8 蘇威,李江.肺動脈高壓藥物靶向治療的展望[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2014,8(16):3016-3020.

9 李雪芹.肺動脈高壓的藥物治療進展[J].心血管病學進展,2014,35(4):472-476.

10 吳先球,王奇,陳衛(wèi)民,等.風濕性心臟病瓣膜置換術后早期生存質(zhì)量[J].中國臨床研究,2012,25(11):1041-1043.

11 車龍通,李玉楚,黎贊星,等.Swan-Ganz氣囊漂浮導管在重癥風濕性心臟病瓣膜置換術圍術期的臨床應用[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2013,13(8):67-69.

12 張加強,張衛(wèi).右美托咪定對風濕性心臟病合并肺高壓患者行瓣膜置換術時血流動力學的影響[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2014,34(6):469-472.

13 雷斌,鄒東華,何世安,等.尼可地爾對內(nèi)皮細胞氧化應激損傷的保護作用[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(7):527-529.

14 霍學震,趙雯娜,李姍,等.冠狀動脈慢血流患者心肌功能及尼可地爾對其治療作用的研究[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2013,7(23):10510-10513.

15 趙明明,王海蓉,熊峰,等.尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛療效和安全性的Meta分析[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志,2014,6(2):131-135.

16 張文俊,周旭晨,王俊，等.尼可地爾聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效和安全性分析[J].中國醫(yī)藥導報，2013,10(13):78-79,82.

The influences of nicorandil on pulmonary hemodynamics in the cardiac valve replacement surgery for patients with rheumatic heart disease complicated with pulmonary hypertension

LIJinke,FUJianjun,ZHANGYongguo,LIZhibin.

DepartmentofSurgery,SecondHospitalofLaohekou,HubeiProvince,Laohekou441800,China

Objective To observe the effect of nicorandil on pulmonary hemodynamics in rheumatic heart disease (RHD) complicated with pulmonary arterial hypertension (PH) patients underwent cardiac valve replacement surgery.Met-hods Sixty cases of RHD combined with PH for valve replacement were randomly divided into 2 groups, 30 cases in each group. The observation group patients received oral nicorandil before anesthesia, patients in the control group without taken any medicine. The 2 groups of patients' relevant indicators, operation body hemodynamic index and mean pulmonary artery pressure (MPAP), pulmonary vascular resistance (PVR) and the pulmonary hemodynamic parameters were observed and compared.Results Observation group's intraoperative amount of sodium nitroprusside were significantly lower than in the control group (t=3.673,P<0.05),andcardiopulmonarybypasstime,aorticcross-clampingtime,operativetime,dopaminedosage,mechanicalventilationtime,intraoperativeamountofbleeding,intraoperativefluidvolume,urineandotherperioperativedifferencesdidnotshowstatisticallysignificant(P>0.05);usingthepreoperative(T0)asareference,administerednicorandil20min(T1),administered40min(T2),beforebypass(T3),theobservationgroup'sMPAPandPVRweresignificantlydecreased(P<0.05),controlgroupdidnotshowsignificantdecrease(P>0.05), 2group'sdifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.05),otherhemodynamicindicesintheintra-groupshowedstatisticallysignificantdifferencesP<0.05),nostatisticallysignificantdifferencesbetweenthe2groupswerefound(P>0.05).Conclusion Application of nicorandil in patients with RHD combined PH during aortic valve replacement can reach stable bypass blood circulation, reduce the pressure of pulmonary artery and pulmonary circulation resistance, it is efficacy and safety for helping to guarantee the operation.

Nicorandil;Heart disease，rheumatic;Pulmonary hypertension; Heart valve replacement; Hemodynamics

441800 湖北省老河口市第二醫(yī)院胸外科

2014-11-06)