于泳錢玲

（東南大學(xué)成賢學(xué)院，江蘇南京 210088）

0 引言

藥品的生產(chǎn)過程離不開水，制藥用水質(zhì)量的高低決定了藥品質(zhì)量的優(yōu)劣。新版GMP也提高了對制藥用水的要求，純化水作為制藥用水之一，在其使用和備用過程中極易受到污染而變質(zhì)。因此，需要對純化水系統(tǒng)從設(shè)計到管理進行嚴(yán)格控制。制藥用水系統(tǒng)存在很多污染風(fēng)險，它可能存在于制藥用水的生產(chǎn)、貯存、分配輸送等的全部過程和系統(tǒng)。雖然關(guān)于純化水和注射用水制備的研究很多，但這些研究主要集中于工藝用水的前處理部分，對于純化水后期如何保證將達標(biāo)的水貯存并輸送至各使用點的研究并不多。因此，需要在已有的理論基礎(chǔ)和實踐學(xué)習(xí)中加強對防止工藝用水系統(tǒng)污染的研究。

1 問題的導(dǎo)入

對于純化水而言，最理想的狀態(tài)就是水系統(tǒng)制備出來的水全部能及時地用于工藝生產(chǎn)。事實上，藥品生產(chǎn)的不同時期，對純化水使用的時間、用量、溫度等都不盡相同。因此，恰當(dāng)?shù)馁A存和輸送方式可以有效地減少水資源浪費和降低水污染。

污染分外源性污染與內(nèi)源性污染。最主要的外源性污染就是原水，原水水質(zhì)因制藥企業(yè)的地理位置的不同而略有差異，季節(jié)變化對水質(zhì)也有影響，目前國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)所采用的原水都是城市用水。內(nèi)源性污染相對比較復(fù)雜，污染途徑繁多，就純化水貯存和分配系統(tǒng)可能存在的污染途徑而言，大致可包括貯罐、除菌過濾器、換熱器、管道系統(tǒng)部件、輸送泵及循環(huán)管路、各使用點等方面。

2 純化水系統(tǒng)污染途徑的分析

2.1貯罐

貯罐材質(zhì)：塑料、不銹鋼、陶瓷、橡膠等均可用作純化水貯罐的材質(zhì)，不同的材質(zhì)具有不同的特點。其中，塑料貯罐輕便、投入成本低，大多數(shù)塑料材料耐酸、耐堿、絕緣性好，但是溫度較高時，塑料容易受熱而變形，并且隨著溫度的升高，塑料材質(zhì)中對人體有害的物質(zhì)會逐漸融出，融出的物質(zhì)會對純化水造成污染；陶瓷貯罐具有不掉色、易清洗、耐高溫等優(yōu)點，但是易碎是陶瓷材料作為貯罐的最致命的缺點；玻璃鋼貯罐具有耐腐蝕、絕緣性能好、工藝簡單等優(yōu)點，但是，長期使用耐溫性差、容易老化等是其不可忽視的缺點。

而不銹鋼材質(zhì)的貯罐相比其他材質(zhì)的貯罐，綜合性能相對更好些。不銹鋼材料因其表面上富鉻氧化膜的形成，具有良好的不銹性和耐蝕性，被廣泛應(yīng)用于制藥企業(yè)的純化水系統(tǒng)。

貯罐類型：純化水貯罐有立式貯罐和臥式貯罐兩種，至于制水站到底是選擇何種類別，取決于水站的廠房空間和高度。采用臥式貯罐可能會造成貯罐內(nèi)的水外排不徹底，排不盡，淤積在罐底的水就很容易滋生微生物和細菌，從而對純化水造成污染。因而采用臥式貯罐需要加裝噴淋球，以便于對純化水貯罐進行清洗，噴淋球最好是可以旋轉(zhuǎn)的，或者是萬向噴淋球，以確保清洗時每個部位都能清洗到，否則貯罐內(nèi)將很容易藏污納垢，污染純化水。

貯罐容積：貯罐的大小要根據(jù)生產(chǎn)需求和與之相匹配的泵的能力設(shè)計。貯罐太小，可能會導(dǎo)致用水高峰期時水不夠用，影響生產(chǎn)進度，對企業(yè)造成損失。貯罐太大，不僅浪費投資成本，而且在其清洗、殺菌等方面可能會存在盲區(qū)。

此外，貯罐內(nèi)的水儲存周期不宜過長，貯罐太大必然會存在某一時期用水量較小，純化水長期儲存在罐內(nèi)不循環(huán)，促使微生物生長，污染純化水。

2.2 除菌過濾器

純化水貯罐內(nèi)的水被分配輸送到各使用點時，貯罐液位就會下降，此時很容易引起污染，所以中國藥典規(guī)定，純化水的貯罐上需要安裝除菌過濾器以防止液位降低時造成污染。

除菌過濾器的孔徑通常是0.2μm，疏水性材料通常采用聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯等，過濾器要能承受消毒溫度，除菌過濾器需要做完整性測試。雖然除菌過濾器可以有效地防止因液位降低而引起的污染，但是除菌過濾器對于純化水而言本身就是一個污染源，除菌過濾器的底部可能存在積水問題，這容易引發(fā)微生物滋生。

2.3 換熱器

換熱器是將熱流體的部分熱量傳遞給冷流體的設(shè)備，其主要種類有套管式換熱器、板式換熱器、管殼式換熱器、雙管板換熱器等。板式換熱器具有低成本的優(yōu)勢，但是因其被發(fā)現(xiàn)可能存在較大的污染，而很少在純化水分配系統(tǒng)中使用。換熱器在安裝時，焊縫兩側(cè)容易存在污染，焊接接頭是比較薄弱的部位，容易發(fā)生殘余應(yīng)力，殘余應(yīng)力的發(fā)生就會致使管板開裂，污染物就會從裂縫中進入而污染純化水。

2.4 管道系統(tǒng)部件

管道系統(tǒng)部件主要由管道、管配件、閥門等組成。管道焊接方式有卡箍型快開式衛(wèi)生連接、法蘭連接、螺紋連接、焊接等，這些方法都存在一定的缺陷，焊接法和卡箍型快開式衛(wèi)生連接法因其各自的優(yōu)點，目前被普遍應(yīng)用。雖然采用了這兩種（或其中的一種）連接方法基本可以使管道表面光滑，然而管道內(nèi)部仍有不光滑的部位存在，這就有可能滋生污染物。

管道、閥門的材質(zhì)對純化水水質(zhì)有影響，若閥門與管道之間存在小的縫隙，雜質(zhì)、粉塵等可能會從縫隙中進入污染純化水，所以一般會在兩者之間加一個墊片。墊片材質(zhì)主要有橡膠、石墨、聚四氟乙烯（PTFE）、金屬等，常采用的墊片材質(zhì)是PTFE?？紤]到純聚四氟乙烯墊片是一種結(jié)晶的密封產(chǎn)品，對其所接觸的物質(zhì)幾乎沒有任何污染，因而被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥等行業(yè)中。墊片的大小要與管道的大小相適應(yīng)，否則密封性得不到保障。

2.5 輸送泵及循環(huán)管路

輸送泵：輸送泵材質(zhì)以及是否做鈍化和電拋光處理，泵類上部結(jié)構(gòu)中是否存在氣蝕現(xiàn)象，泵體底部是否裝有排水閥，這些問題的存在，都將對純化水造成污染或影響其水質(zhì)要求。

循環(huán)管路：循環(huán)輸送狀態(tài)是把合格的純化水送至各個使用點，再根據(jù)pH值、電導(dǎo)率、回水溫度等參數(shù)判斷回水是否合格，合格水打回儲水罐繼續(xù)循環(huán)使用，不合格水則在回罐前排放，以免污染純化水儲罐。循環(huán)管路中的純化水必須在完全湍流的狀態(tài)下才能不利于微生物的生長，流速過低，就給微生物滋生提供了溫床。循環(huán)管路的管道是否光滑平整，管材是否安全無毒，這些都會影響純化水水質(zhì)，甚至對其造成污染。同一循環(huán)管路中，隨著取樣點增加，越到管道后面，流量會變小，流速隨之減慢，必然會存在流速過低的危險。

2.6 各使用點

達標(biāo)的純化水在輸送到各使用點時，可能會因為人員操作不當(dāng)，使得用于藥品生產(chǎn)的水被污染。此外，使用點處的閥門是否是衛(wèi)生級的，閥門處是否被污染等，都關(guān)系到純化水的污染情況。

3 防止純化水貯存和分配系統(tǒng)污染的設(shè)計與管理

鑒于純化水的貯存和分配系統(tǒng)對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的合格與否有重大影響，故而需要對其加大關(guān)注。由于純化手段的不徹底性和污染的可變性以及水質(zhì)檢測結(jié)果的滯后性，所以需要加強對純化水系統(tǒng)的設(shè)計和管理，保證水質(zhì)達標(biāo)。

3.1 選擇合適的材質(zhì)

對于材質(zhì)的選擇，新版GMP要求管道、貯罐等的材質(zhì)必須是無毒、耐腐蝕的。凡是與純化水直接接觸的物體，其材質(zhì)應(yīng)盡可能安全無毒，表面光滑平整，并且方便清洗消毒等。

制藥企業(yè)目前廣泛采用不銹鋼作為貯罐和管道的材質(zhì)，這是因為不銹鋼表面具有一層富鉻氧化膜，使其不易生銹和不易腐蝕。304和316L不銹鋼已經(jīng)成為制藥企業(yè)用來作為管道、貯罐材質(zhì)的首選。316L不銹鋼因其添加了化學(xué)元素Mo，Mo元素會與氯離子結(jié)合生成MoOCl2保護膜，故而具有耐蝕性和耐高溫的優(yōu)點，可在苛刻條件下使用。但是316L不銹鋼的成本比304不銹鋼的成本高，由于貯罐體積比較大，很多企業(yè)的貯罐采用的都是304不銹鋼。對于計劃采用常規(guī)鈍化處理的材料，其在整個工藝系統(tǒng)中材質(zhì)的選擇應(yīng)當(dāng)保持一致。

選擇了合適的材質(zhì)之后，還需要對其進行相應(yīng)的處理，比如鈍化、拋光等，這是為了增加材料表面耐蝕性和光滑性。拋光不但可以去除材料表面原有的微觀凸點，防止其在純化水水流的長期沖擊下脫落而污染純化水，而且還可以破壞微生物借以滯留和滋生的微小空隙的“安樂窩”，對于防止純化水系統(tǒng)污染大有裨益。

3.2 選擇適宜的貯罐容積

貯罐的設(shè)置是為了調(diào)節(jié)系統(tǒng)內(nèi)用水量的不平衡，貯罐容積大小的設(shè)計，除了能滿足用水高峰期的需求以外，最好還能保證貯存時間不宜過長。貯罐容積不宜過大或過小，要根據(jù)企業(yè)的生產(chǎn)實際來確定。貯罐容積的大小一般根據(jù)經(jīng)驗式V=Qt來計算，其中Q為連續(xù)生產(chǎn)時，一天中每小時的最大平均用水量（m3/h)，t為每天最大連續(xù)出水的持續(xù)時間（h）。對于這些參數(shù)的收集必然存在部分困難，可以根據(jù)純化水的日用量的百分?jǐn)?shù)進行確定。

3.3 循環(huán)管路流速不宜過低

在純化水循環(huán)系統(tǒng)中，純化水需保持湍流的狀態(tài)流動方可防止其在管壁形成生物膜，由于微生物的相對分子量比水大很多，因此純化水必須以完全湍流的形式流動。流體流動狀態(tài)是由雷諾準(zhǔn)數(shù)Re決定的，雷諾準(zhǔn)數(shù)與流體流動狀態(tài)的關(guān)系如表1所示。

雷諾準(zhǔn)數(shù)計算公式：

式中Re——雷諾準(zhǔn)數(shù)；

d——管道內(nèi)徑，m；

v——流體流速，m/s；

ρ——流體密度，kg/m3；

μ——黏度，Pa·s。

表1 雷諾準(zhǔn)數(shù)與流體流動狀態(tài)的關(guān)系

閥門選擇的是衛(wèi)生級隔膜閥和卡箍式衛(wèi)生球閥，并且閥門在安裝時放有與之大小相匹配的墊片，增加其密封性，防止純化水污染。

3.5 周期性清洗和消毒

純化水貯存及分配系統(tǒng)需要定期清洗及消毒，根據(jù)制藥水站的相關(guān)SOP文件，清洗主要流程為先堿洗去污，再沖洗，最后酸洗中和。純化水貯存和分配系統(tǒng)清洗內(nèi)容如表2所示。

純化水貯存和分配系統(tǒng)消毒一般采用巴氏消毒法，消毒時間為120m in。純化水貯存和分配系統(tǒng)

表2 純化水貯存和分配系統(tǒng)清洗內(nèi)容

由于流體已經(jīng)確定為純化水，黏度和密度基本確定，雖然密度會隨純化水溫度的變化而變化，但是影響不是特別大。所以，要使純化水以完全湍流的狀態(tài)流動，可以在設(shè)計之初增大管徑，但是管徑的增大也意味著企業(yè)投資成本的增加，并且管道變粗會使純化水流動阻力增加，從而使流速降低，故一般不采取增加管徑的方法來防止純化水污染。通常通過增加純化水的流速，來達到完全湍流的狀態(tài)。根據(jù)相關(guān)參數(shù)確定其循環(huán)管道的流速為≥1 m/s，并配有流速監(jiān)控儀。對于同一循環(huán)管路，隨著取樣點的增加，其流速逐漸降低，這就存在污染的風(fēng)險，所以應(yīng)設(shè)計為漸變縮小的管徑。

3.4 換熱器和閥門的選擇

應(yīng)采用雙管板式換熱器，雙管板式換熱器也稱P型換熱器，它雖然價格貴，但是鑒于它可以有效地防止泄漏引起的污染，這就決定了它具有廣闊的市場。需要消毒的部件有純化水貯罐、輸送管道和各使用點，它們的消毒周期均為兩個月。

表3為純化水管道及貯罐清洗、消毒記錄，是某水站提供的涉及到純化水貯存和分配系統(tǒng)的部分清洗消毒、記錄。

3.6 定期維護和保養(yǎng)

鑒于純化水的貯存和分配系統(tǒng)中的一些設(shè)備和部件容易損壞或老化，因而需要定期地對其進行檢修、維護和保養(yǎng)，對于易損件還應(yīng)定期更換，以確保整個水系統(tǒng)的正常運行，不會因為某一部件損壞而使純化水受到污染。涉及到純化水的貯存和分配系統(tǒng)的維護和保養(yǎng)的內(nèi)容有設(shè)備供電檢修，周期為每季度；接線柱檢查也是每季度做一次；貯罐上方的除菌過濾器的濾芯每半年更換一次。

純化水貯罐上方需要安裝除菌過濾器，防止液位下降時造成水污染，但是除菌過濾器對于純化水而言，本身就存在污染的風(fēng)險，需要定期更換除菌過濾器的濾芯，盡量減少污染風(fēng)險。

表3 純化水管道及貯罐清洗、消毒記錄

輸送泵的上部結(jié)構(gòu)中可能存在氣蝕現(xiàn)象，氣蝕會影響到流體的正常流動，使泵的效率顯著下降，可以通過降低吸收高度、減小吸入管阻力等方式來防止氣蝕現(xiàn)象發(fā)生。另外，輸送泵需要做鈍化和拋光處理，泵底設(shè)有排水閥。

4 結(jié)語

對于防止純化水貯存和分配系統(tǒng)污染的設(shè)計和管理，不僅僅涉及系統(tǒng)硬件，還應(yīng)當(dāng)包括軟件和人員。硬件方面需要合理設(shè)計、精心安裝、嚴(yán)密驗證，確保系統(tǒng)達標(biāo)運行，并做好監(jiān)控和及時維護保養(yǎng)工作；軟件方面需要有相關(guān)文件作為支撐，如藥典、新版GMP、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。此外，還需要做好相關(guān)記錄備查，人員方面需要具備與其崗位相匹配的專業(yè)技能，到崗前后均需要定期培訓(xùn)和考核等。

對純化水系統(tǒng)防止污染進行合理的設(shè)計與管理，不僅可以降低投資成本，減少水污染浪費，而且可以減少藥品因為純化水污染而導(dǎo)致的質(zhì)量問題，從而提高企業(yè)經(jīng)濟效益。