劉 洋，周 毅，杜玲然

(1.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，河南 鄭州 450001； 2.廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510182)

法莫替丁口腔崩解片的研制

劉 洋1，周 毅2，杜玲然2

(1.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，河南 鄭州 450001； 2.廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510182)

目的 研制法莫替丁口腔崩解片并制訂其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法 采用粉末直接壓片法制備口腔崩解片，正交試驗(yàn)篩選最優(yōu)處方，對(duì)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行考察。采用高效液相色譜法測(cè)定其含量及溶出度，以健康受試者進(jìn)行口感和口腔崩解時(shí)間測(cè)試。結(jié)果 各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，體外平均崩解時(shí)間11 s，5 min溶出達(dá)95%以上；法莫替丁質(zhì)量濃度在10～100 g／mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.999 9)，質(zhì)量含量約為標(biāo)示量的98%，含量均勻度符合藥典規(guī)定；口腔內(nèi)平均崩解時(shí)間14 s，無(wú)沙礫感，口感良好，對(duì)口腔黏膜無(wú)刺激。結(jié)論 研制的法莫替丁口腔崩解片處方合理，制備工藝可靠，測(cè)定方法簡(jiǎn)便、可行，各項(xiàng)指標(biāo)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

法莫替??；口腔崩解片；高效液相色譜法；沙礫感

藥物口腔崩解片入口后能迅速分散或溶解于唾液中，可通過(guò)口腔或食道黏膜快速吸收起效，生物利用度比普通制劑高，對(duì)消化道黏膜刺激性小，也可減輕首過(guò)代謝[1]。這為廣大老人和兒童以及吞咽能力欠缺的患者帶來(lái)了極大便利?？谇槐澜馄拇罅ν茝V，除將推動(dòng)片劑制備改革外，還將引起制藥技術(shù)、輔料和臨床用藥的巨大革新，在用藥途徑的創(chuàng)新上具有劃時(shí)代意義[2]。法莫替丁對(duì)H2受體有強(qiáng)大的阻斷作用，對(duì)因外界刺激引起的胃酸分泌及胃蛋白酶增加都有抑制作用，對(duì)胃排空速率無(wú)影響，不干擾胰腺功能，無(wú)抗雄激素作用，亦不影響肝臟中其他藥物的代謝，主治因潰瘍引起的消化道出血，可促進(jìn)糜爛或潰瘍的胃黏膜修復(fù)，是較理想的抗?jié)兯幬颷3]。將其制成口腔崩解片后，藥物溶解于胃腸道，作用的面積擴(kuò)大、時(shí)間延長(zhǎng)，能更好地發(fā)揮抗?jié)冏饔谩，F(xiàn)將法莫替丁口腔崩解片的處方優(yōu)選及質(zhì)量控制方法報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

LC-2010A HT型高效液相色譜儀（日本島津）；DV215CD型分析天平（美國(guó)OHAUS）；UV-2700型紫外分光光度計(jì)（日本島津)；TDP-5型單沖壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）。法莫替丁對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)為100305）；法莫替丁原料藥（鄭州賀鑫生物科技有限公司，批號(hào)為20120628）；甘露醇（Parteck?直壓型，批號(hào)為20100415），微晶纖維素（MCC，UF-711型，批號(hào)為20120612），均為深圳市優(yōu)普惠藥品有限公司產(chǎn)品；檸檬酸（分析純，天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司，批號(hào)為000814）；低取代羥丙基纖維素(L-HPC，湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20120118）；阿斯巴甜（分析純，湖北興銀河化工有限公司，批號(hào)為20120411）；橘子香精（B1009，杭州杭曼香精有限公司，批號(hào)為2011040301）；蔗糖（分析純，批號(hào)為20100819），碳酸氫鈉（分析純，批號(hào)為20110708)，磷酸二氫鉀（分析純，批號(hào)為20100610），均為天津市博迪化工有限公司產(chǎn)品；甲醇（色譜純，天津四友精細(xì)化學(xué)品有限公司，批號(hào)為120506）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方優(yōu)選

正交試驗(yàn)：在相關(guān)文獻(xiàn)和單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定影響法莫替丁口腔崩解片崩解時(shí)間和口感的輔料種類與用量范圍，選擇MCC(因素A)、L-HPC(因素B)、甘露醇 (因素C)、蔗糖(因素D)為考察因素，各取3個(gè)水平，采用 L9(34)正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以崩解時(shí)限、口感作為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行處方的優(yōu)選。以崩解時(shí)間的秒數(shù)作為崩解評(píng)分值?？诟蟹?個(gè)等級(jí)：很好，無(wú)苦味、無(wú)沙礫感、無(wú)刺激性、口感好，15分；良好，有輕微苦味和刺激性、無(wú)砂礫感、口感好，20分；一般，有中等強(qiáng)度苦味和刺激性、有少量粉末或有輕微砂礫感，口感一般，25分；較差，有強(qiáng)烈的苦味和刺激性，粉末較多或砂礫感較強(qiáng)，口感不良，30分。將崩解評(píng)分值和口感評(píng)分值分別標(biāo)準(zhǔn)化(將各數(shù)值除以本組數(shù)據(jù)中的最大值即得標(biāo)準(zhǔn)化值)，合計(jì)為總分?？偡种翟降停Y(jié)果越優(yōu)。正交試驗(yàn)結(jié)果表1和表2?？梢?jiàn)，各因素對(duì)崩解時(shí)間和口感的影響大小依次為 L-HPC＞MCC＞甘露醇＞蔗糖，最佳水平組合為A2B3C3D2，即最優(yōu)處方中各輔料的用量分別為MCC 25%，L-HPC 3%，甘露醇40%，蔗糖10%。

驗(yàn)證試驗(yàn)：對(duì)處方最優(yōu)組合條件進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果表明，處方A2B3C3D2制備的法莫替丁口腔崩解片崩解時(shí)限為11 s，口感很好，外觀、硬度等質(zhì)量指標(biāo)均符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]。

表1 正交試驗(yàn)因素水平表（%）

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果與分析

2.2 制備工藝

取處方量法莫替丁、MCC、甘露醇、L-HPC、蔗糖、檸檬酸、碳酸氫鈉、阿斯巴甜混勻，過(guò)100目篩2次，噴入香精的乙醇溶液，干燥后，過(guò)100目篩2次，直接壓片，即得。每片相當(dāng)于法莫替丁10 mg。

2.3 一般質(zhì)量控制

性狀：品為白色片，片面完整光潔，色澤均勻，味酸甜。

片重差異：取樣品20片，精確稱量每片的質(zhì)量并計(jì)算平均片重，結(jié)果為0.103 1 g，將每片重與平均片重比較考察片重差異，結(jié)果片重差異在±4%之內(nèi)，符合藥典的片重差異限度(±7.5%)。

2.4 崩解時(shí)間

體外：崩解時(shí)限是口腔崩解片質(zhì)量控制中需重點(diǎn)考察的指標(biāo)，國(guó)外一般采用志愿者口服試驗(yàn)法和藥典崩解檢查改進(jìn)法，目前我國(guó)藥典尚未對(duì)口腔崩解片的質(zhì)量控制指標(biāo)口崩時(shí)限檢測(cè)法作出具體規(guī)定[4]。本試驗(yàn)參考文獻(xiàn)采用以下方法測(cè)定。取本品1片，放在24目鋼篩網(wǎng)編制的小籃中，置盛有37℃ 的水2 mL的試管中，篩網(wǎng)上部距水面2 cm，靜態(tài)測(cè)定，待片劑完全崩解后，將籃提離試管，觀察篩網(wǎng)上是否留存粒徑大于篩網(wǎng)孔徑的大顆粒留存，測(cè)定6次，取平均值[5]。結(jié)果法莫替丁口腔崩解片體外崩解時(shí)間為9，12，15，8，12，9 s，平均為11 s。

口腔內(nèi)：選擇6名健康志愿者，男女各3例，22～30歲，用水清潔口腔，將口腔崩解片置舌面，不喝水，也不咀嚼，允許舌適當(dāng)上下運(yùn)動(dòng)，用秒表記錄藥片在口腔中完全崩解所需時(shí)間，即為口腔內(nèi)崩解時(shí)間[6]。結(jié)果法莫替丁口腔崩解片體內(nèi)崩解時(shí)間分別為13，15，11，12，16，18s，平均為14 s。

2.5 含量測(cè)定

色譜條件：色譜柱為 Platsil ODS C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相為0.005 mol／L磷酸二氫鉀溶液（以磷酸調(diào)節(jié) pH 至4.0）甲醇（80∶20）；檢測(cè)波長(zhǎng)為266 nm；流速為1 mL／min；柱溫30℃；進(jìn)樣量10 μL[6]。在此條件下，色譜圖見(jiàn)圖1。

輔料干擾試驗(yàn)：稱取處方比例的適量輔料和法莫替丁對(duì)照品，分別用pH=4.5的醋酸-醋酸鈉緩沖液溶解定容，0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾，按擬訂的色譜條件進(jìn)樣分析?？梢?jiàn)，法莫替丁的保留時(shí)間約7.5 min，輔料不干擾測(cè)定，見(jiàn)圖1。

圖1 高效液相色譜圖

標(biāo)準(zhǔn)曲線制備：分別精密量取100 μg／mL的對(duì)照品貯備液1，2，3，4，5 mL量于10 mL容量瓶中，加流動(dòng)相定容至刻度，進(jìn)樣分析，以峰面積(Y)對(duì)質(zhì)量濃度(X，μg／mL)進(jìn)行線性回歸，回歸方程為 Y=18 605 X-1 203.2，r=0.999 9（n=5）。結(jié)果表明，法莫替丁質(zhì)量濃度在10～50 μg／mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

精密度試驗(yàn)：精密量取同一對(duì)照品貯備液（100 μg／mL）1，5，9 mL，量 10 mL于容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，配成低（10 μg／mL）、中（50 μg／mL）、高（90 μg／mL）質(zhì)量濃度的溶液，0.22 μm濾膜過(guò)濾，按擬訂色譜條件及方法重復(fù)進(jìn)樣5次，記錄色譜峰面積，計(jì)算日內(nèi)精密度。同法操作，連續(xù)進(jìn)樣5 d，計(jì)算日間精密度。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 精密度試驗(yàn)結(jié)果（n=5)

回收試驗(yàn)：取已知含量的樣品粉末，研細(xì)，加入相當(dāng)于含量測(cè)定質(zhì)量濃度80%，100%，120%的法莫替丁，依法測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表4。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取同一供試品培液，于制備后不同時(shí)間依法進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果0，2，4，6，8，12 h時(shí)法莫替丁峰面積分別為182 835，181 338，183 452，182 911，183 737，183 334，RSD=0.47%（n= 6），表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

表4 法莫替丁回收試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

重復(fù)性試驗(yàn)：取同一批樣品研細(xì)的粉末6份（約含法莫替丁10 mg），依法配制成供試品溶液，分別測(cè)定含量。結(jié)果法莫替丁平均含量為標(biāo)示量的98.17%，RSD=1.10%(n=6)。

樣品含量測(cè)定：取制得的法莫替丁口腔崩解片20片，精密稱定，研細(xì)，稱取相當(dāng)于1片重的粉末（約含法莫替丁10 mg），置10 mL容量瓶中，加流動(dòng)相超聲使溶解，放置室溫并定容，搖勻，量取200 μL，置10 mL容量瓶中，稀釋至刻度（約相當(dāng)于法莫替丁20 μg／mL）。濾過(guò)，進(jìn)樣測(cè)定主藥峰面積，帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算含量。結(jié)果樣品中法莫替丁含量為標(biāo)示量的98.17%。

2.6 含量均勻度檢查

按照2010年版《中國(guó)藥典(二部)》含量均勻度檢查法，本品需要檢查含量均勻度。取供試品10片，照含量測(cè)定方法，分別測(cè)定每片以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量(X)，求其均值 X和標(biāo)準(zhǔn)差s以及標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值 A(A=│100-X│)。結(jié)果10片樣品的 X分別為94.20%，93.80%，94.50%，95.10%，95.30%，93.90%，94.50%，94.00%，94.75%，95.20%，X=94.52%，s= 0.549%，A=5.48%，A+1.80 s=6.47%A+1.80 s=6.47＜15，表明樣品含量均勻度符合規(guī)定。

2.7 溶出度測(cè)定

按照2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄ⅩC溶出度測(cè)定第二法。取法莫替丁口腔崩解片6片，以pH=4.5的醋酸-醋酸鈉緩沖液 250 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速 50 r／min，溫度37℃，分別于第1，2，3，5，7，10，15 min時(shí)取樣5 mL(同時(shí)補(bǔ)入 5 mL緩沖液)，0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液適當(dāng)稀釋后，以高效液相色譜法測(cè)定峰面積，代入回歸方程求得質(zhì)量濃度，計(jì)算累積溶出百分率。結(jié)果見(jiàn)圖2。可見(jiàn)，樣品3 min累積溶出率已超過(guò)85%，5 min溶出率達(dá)95%，結(jié)合含量測(cè)定結(jié)果判斷，本品5 min基本溶出完全。

圖2 樣品溶出度曲線

3 討論

口腔崩解片在國(guó)內(nèi)發(fā)展的時(shí)間較短，雖然還沒(méi)有全面系統(tǒng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但國(guó)家有關(guān)部門確定了如下幾個(gè)質(zhì)控要點(diǎn)：崩解時(shí)間應(yīng)在1 min內(nèi)；介質(zhì)首選用水；溫度37℃；崩解方法采用靜態(tài)法；崩解后殘?jiān)牧６刃∮诜稚⑵?10 μm）的限度。此外，還建議同時(shí)進(jìn)行志愿者人體適用性試驗(yàn)，應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解、無(wú)沙礫感、口感良好、容易吞咽，對(duì)口腔黏膜無(wú)刺激，并納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的性狀項(xiàng)。對(duì)于難溶性藥物，還要求進(jìn)行溶出度考察。由于法莫替丁在水中難溶，故對(duì)其溶出度進(jìn)行了考察，同時(shí)按以上要點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量控制，結(jié)果樣品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到了相關(guān)要求。

口腔崩解片的崩解時(shí)限檢查暫時(shí)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和方法。若采用藥典中片劑崩解時(shí)限的考察方法，即采用升降式崩解儀，片劑在水中上下振動(dòng)，這與國(guó)家藥物審評(píng)中心建議采用的靜態(tài)法不符，且崩解條件與口腔中差異過(guò)大，速度過(guò)快，難以預(yù)測(cè)口腔內(nèi)崩解時(shí)限。另一方面，由于要求崩解后殘?jiān)芡ㄟ^(guò)710 μm的篩網(wǎng)，而藥典中升降式崩解儀的篩孔內(nèi)徑是2.0 mm，遠(yuǎn)大于要求的710 μm，這將使測(cè)定結(jié)果不準(zhǔn)確。故本試驗(yàn)中采用了試管測(cè)定崩解時(shí)限，不僅操作簡(jiǎn)單、符合要求，而且測(cè)定結(jié)果與口腔內(nèi)的崩解時(shí)間接近。

以往口腔崩解片常用冷凍干燥、模制法、噴霧干燥等方法制粒。冷凍干燥法用于水溶性藥物時(shí)，可能形成易溶的膜，或由于形成低共融混合物而導(dǎo)致在凍干過(guò)程不能充分冷凍或融解，產(chǎn)品質(zhì)量低；另外，大粒徑的不溶性藥物可能在制備過(guò)程中存在沉淀問(wèn)題，且產(chǎn)量低，生產(chǎn)成本高。模制法是將以水或乙醇等溶劑潤(rùn)濕的含活性成分的粉末混合物置入模盤形成濕潤(rùn)團(tuán)塊，然后低壓下干燥制得，活性成分通常是水溶性藥物。由于分散基質(zhì)通常由水溶性糖組成，機(jī)械強(qiáng)度很低，制備時(shí)若增加片劑硬度，通常導(dǎo)致溶出速率下降。噴霧干燥法是將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑與緩沖液混合，以噴霧干燥的方法制得多孔性顆粒，加入藥物和崩解劑等輔料，采用普通壓片技術(shù)壓制成口腔崩解片。該法可獲得較好的硬度、崩解性和體外溶出速率，但工藝煩瑣、耗時(shí)長(zhǎng)。另外，目前國(guó)際上采用固態(tài)溶液技術(shù)、閃流技術(shù)、預(yù)處理法等技術(shù)用于口腔崩解片的研制，但技術(shù)工藝較復(fù)雜，對(duì)儀器設(shè)備的要求較高[2]。隨著輔料科技的發(fā)展，性能優(yōu)良的輔料使粉末直接壓片技術(shù)制備的口腔崩解片已越來(lái)越成為研究的熱點(diǎn)。本試驗(yàn)中采用進(jìn)口直壓級(jí)的MCC和甘露醇，不僅流動(dòng)性好，可壓成型性好，片劑硬度大，外形美觀，且崩解迅速，崩解后顆粒細(xì)小，口腔內(nèi)無(wú)沙礫感。

法莫替丁的含量測(cè)定方法主要有紫外分光光度法、高效液相色譜法、非水滴定法、電勢(shì)法等[7]。2010年版《中國(guó)藥典（二部）》規(guī)定法莫替丁注射液測(cè)定的流動(dòng)相為庚烷磺酸鈉溶液-乙腈-甲醇（78∶19∶3）。由于該流動(dòng)相中庚烷磺酸鈉對(duì)泵和色譜柱的損害較大，配制過(guò)程復(fù)雜，且輔料對(duì)法莫替丁的測(cè)定有干擾，故本試驗(yàn)中采用甲醇-磷酸鹽緩沖液系統(tǒng)，結(jié)果理論板數(shù)以法莫替丁峰計(jì)不低于3 000，出峰時(shí)間約7.5 min，且輔料及雜質(zhì)不干擾測(cè)定。

[1]劉素梅.藥物新劑型與新技術(shù)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006：7.

[2]溫中京，戴建鋒 .口腔崩解片的研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué)，2010，22（4）：22-23.

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[7]林小明，韋寶含，韋平原，等.法莫替丁及其制劑含量測(cè)定方法的研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2006，17(1)：101-102.

The Preparation of Famotidine Orally Disintegrating Tablets

Liu Yang1，Zhou Yi2，Du Lingran2
（1.Pharmacy School of Zhengzhou University，Zhengzhou Henan，China 450001; 2.Pharmacy School of Guangzhou Medical University，Guangzhou，Guangdong，China 510182）

Objective To prepare orally disintegrating tablets of famotidine and establish its quality control standard.Methods Direct powder compressing method was used to prepare orally disintegrating tablet;orthogonal test was used to screen the optimal prescription.The quality indicators were all investigated;high performance liquid chromatography method was used to determine its content and dissolution;the mouthfeel and oral disintegrating time were tested on healthy subjects.Results The quality indicators were conform to the requirement of pharmacopoeia;mean disintegration time was 11 s in vitro and dissolution was more than 95% within 5 min in vitro;the concentration of famotidine showed good linearity with the peak area in the concentration range of 10-100 μg／mL(r=0.999 9);the content of was famotidine is about 98% of the labeled amount;content uniformity was in accordance with the Chinese pharmacopoeia; mean disintegrating time was 14 s in oral and there was no gravel sense or stimulation to the oral mucosa and taste good.Conclusion Selfmade famotidine orally disintegrating tablets prescription is reasonable;the preparation technology is reliable;the method of content determination is simple and feasible.Indicators of quality are in line with quality control standards.

famotidine;orally disintegrating tablets;HPLC;gravel sense

TQ460；R927.11；R975+.2

A

1006-4931(2015)17-0041-03

2014-10-12；

2015-04-04)