肖宇博，李榮凌，沈秉正，李 萌，時(shí)曉晨

武漢大學(xué)人民醫(yī)院1藥學(xué)部；2急診科，武漢 430060

哌拉西林/他唑巴坦的改良輸注方式治療嚴(yán)重感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

肖宇博1，李榮凌1，沈秉正1，李 萌1，時(shí)曉晨2

武漢大學(xué)人民醫(yī)院1藥學(xué)部；2急診科，武漢 430060

目的：通過(guò)meta分析比較哌拉西林/他唑巴坦（PTZ）改良輸注（延長(zhǎng)2～4 h或持續(xù)24 h輸注）與傳統(tǒng)輸注（0.5～1 h輸注）治療嚴(yán)重感染患者的療效及安全性。方法：在Medline、ScienceDirect、CNKI、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索有關(guān)PTZ改良輸注方式的臨床研究，輔以手工檢索。采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：總共納入15項(xiàng)臨床研究。改良輸注組死亡率明顯低于傳統(tǒng)輸注組[RR=0.76，95%CI（0.63～0.92），P=0.004；I2=0%]，改良輸注組有效率明顯高于傳統(tǒng)輸注組[RR=1.11，95%CI（1.01～1.22），P=0.03；I2=53%]，而細(xì)菌清除率[RR=1.29，95%CI（0.76～2.21），P=0.35；I2=0%]及不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.22，95%CI（0.71～2.12），P=0.47；I2=0%]，兩組均無(wú)明顯差異。結(jié)論：延長(zhǎng)或持續(xù)輸注PTZ可以降低感染治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)、提高臨床有效率。

哌拉西林/他唑巴坦；延長(zhǎng)輸注；持續(xù)輸注；meta分析

哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin/tazolbactam，PTZ）作為經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類加酶抑制劑，其抗菌譜廣，是治療嚴(yán)重細(xì)菌感染性疾病的一線用藥。但鑒于當(dāng)今細(xì)菌耐藥性增加及抗菌藥物品種有限，頻繁的升階梯治療促使抗生素選擇壓力上升，則迫切地需要更多途徑予以應(yīng)對(duì)嚴(yán)重感染性疾病的治療。隨著抗菌藥物的藥代-藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic and pharmacodynamic，PK-PD）理論的研究及應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)提高游離藥物濃度大于最低抑菌濃度（mini-mum inhibitory concentration，MIC）的時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分比（T＞MIC%）是優(yōu)化時(shí)間依賴型藥物藥效學(xué)性質(zhì)的重要方式，因此對(duì)于輸注性質(zhì)穩(wěn)定[1]而半衰期較短[2]的PTZ，通過(guò)延長(zhǎng)輸注時(shí)間 2～4 h（extended infusion，EI）或24 h持續(xù)輸注給藥方式（continuous infusion，CI）均能有效增加T＞MIC%，并改善藥學(xué)指標(biāo)，與傳統(tǒng)輸注方式0.5～1 h（intermittent infusion，II）相比，可能具有更好的臨床轉(zhuǎn)歸。本文采用Meta分析的方法評(píng)估改良輸注方式與傳統(tǒng)輸注方式的優(yōu)劣，為臨床應(yīng)用PTZ提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) （CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索中文主題詞：哌拉西林/他唑巴坦、延長(zhǎng)輸注、連續(xù)輸注、持續(xù)輸注、間斷輸注、傳統(tǒng)輸注、常規(guī)輸注、臨床研究；同時(shí)，在英文數(shù)據(jù)庫(kù)Medline、Science Direct中檢索英文主題詞：piperacillin/tazolbactam AND（prolonged OR extend-ed OR continuous OR intermittent OR bolus OR intravenous OR discontinuous infusion）AND（du-ration OR infusion OR administration OR dosing）。人工檢索包括中英文相關(guān)會(huì)議論文集及閱讀相關(guān)文章（臨床研究）。僅限于檢索中文和英文文獻(xiàn)。檢索日期截至2014年12月。

1.2 納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）及非隨機(jī)化對(duì)照研究（前瞻性或回顧性）；（2）干預(yù)措施：PTZ的改良輸注方式（延長(zhǎng)2～4 h或持續(xù)24 h輸注）與傳統(tǒng)輸注方式（0.5～1 h輸注）治療嚴(yán)重感染患者療效的臨床研究；（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)：死亡率、臨床有效率、細(xì)菌清除率，作為薈萃分析的主要結(jié)局測(cè)量指標(biāo)（要求納入研究至少報(bào)道一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的主要結(jié)局測(cè)量指標(biāo)）；不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、非臨床研究；（2）重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)來(lái)自同一篇文獻(xiàn)；（3）重要數(shù)據(jù)報(bào)告不完整。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)納入、剔除標(biāo)準(zhǔn)，兩位作者獨(dú)立完成篩選文獻(xiàn)資料工作，提取有關(guān)數(shù)據(jù)。評(píng)價(jià)過(guò)程中不對(duì)文獻(xiàn)的期刊來(lái)源、作者、研究單位進(jìn)行隱匿或盲法。如遇分歧經(jīng)討論或咨詢第三方解決。采用Jadad量表（5分制）對(duì)納入的RCT進(jìn)行評(píng)分[3]，采用Newcastle-Ottawa Scale法（9分制）對(duì)非隨機(jī)化對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)分[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件完成。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)尺度及95%可信區(qū)間（95%CI）表示。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析（χ2檢驗(yàn)和I2檢測(cè)），假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=

0.10：當(dāng)P＜0.1時(shí)，表示研究之間異質(zhì)性明顯，通過(guò)亞組調(diào)整或敏感性分析，如果仍存在異質(zhì)性，按臨床意義評(píng)估能對(duì)數(shù)據(jù)采取合理性合并，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，表示各研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及研究基本情況

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn) 365篇：Medline（248）、ScienceDirect（44）、CNKI（29）、VIP（11）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（33）。通過(guò)閱讀題目與摘要剔除明顯不符合要求的文獻(xiàn)，初步納入31篇文獻(xiàn)，閱讀全文后剔除16篇，最終納入15篇文獻(xiàn)：11篇英文文獻(xiàn)及4篇中文文獻(xiàn)。共計(jì)2399例成年感染患者。

納入研究涉及的多種感染部位：下呼吸道、血流、腹腔、尿路、皮膚軟組織的嚴(yán)重感染。其中8項(xiàng)研究為有關(guān)CI方案，7項(xiàng)為EI方案。1438例患者采用延長(zhǎng)或持續(xù)輸注方式，961例患者接受PTZ傳統(tǒng)輸注治療。有3篇文獻(xiàn)[5-7]研究了PTZ改良輸注方式的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，且獲得評(píng)價(jià)療效的數(shù)據(jù)，但樣本數(shù)有限（13～24人），相比之下，幾項(xiàng)回顧性研究[8-12]樣本數(shù)充足（129～843人）。納入研究中，7項(xiàng)為RCT，盡管多數(shù)提及隨機(jī)分組，但沒(méi)有描述分組序列隨機(jī)產(chǎn)生的方法及分配情況，為低質(zhì)量RCT文獻(xiàn)，其中僅有1項(xiàng)研究[13]中采用盲法。另外8項(xiàng)隊(duì)列研究，1項(xiàng)為前瞻性研究，Newcastle-Ottawa Scale獲得7分[14]，其余7項(xiàng)回顧性研究評(píng)分為7～8分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。研究的基本情況見(jiàn)表1。

2.2 分析結(jié)果

2.2.1 死亡率 11項(xiàng)研究報(bào)道了臨床死亡率，共計(jì)2246名患者： 改良組總死亡率 11.9%（181/ 1363，0.0%～54.8%）；傳統(tǒng)組總死亡率19.6%（173/ 883，0.0%～66.7%）。Meta分析結(jié)果表明，各研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.56，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，改良輸注方式可以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.76，95%CI（0.63～0.92），P=0.004]，如圖1所示。

2.2.2 臨床有效率 10項(xiàng)研究報(bào)道了臨床有效率，共計(jì)1426名患者：改良組總有效率83.5%（789/ 945，66.7%～100%）；傳統(tǒng)組總有效率75.3%（362/ 481，41.9%～100%）。Meta分析結(jié)果表明，各研究間存在一定異質(zhì)性（P=0.02，I2=53%），盡管隨機(jī)效應(yīng)模型顯示改良輸注方式的臨床有效率高于傳統(tǒng)輸注方式，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=1.11，95%CI（1.01～1.22），P=0.03]，但有必要進(jìn)行亞組或敏感性分析探討異質(zhì)性的來(lái)源，并對(duì)是否進(jìn)行作出合理解釋，如圖2所示。

2.2.3 細(xì)菌清除率 4項(xiàng)研究報(bào)道了細(xì)菌清除率，共計(jì)307名患者：改良組總細(xì)菌清除率64.9%（98/ 151，34.4%～89.3%）；傳統(tǒng)組總細(xì)菌清除率61.5%（96/156，32.3%～87.9%）。Meta分析結(jié)果表明，各研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.41，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，改良輸注方式與傳統(tǒng)輸注方式的細(xì)菌清除率無(wú)明顯差異 [RR=1.29，95%CI（0.76～2.21），P=0.35]，如圖3所示。

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 3項(xiàng)研究描述了不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)研究未發(fā)生不良反應(yīng)。改良組總不良反應(yīng)發(fā)生率11.5%（24/209，0.0%～16.9%）；傳統(tǒng)組總不良反應(yīng)發(fā)生率9.2%（20/217，0.0%～13.6%）。各研究間不存在明顯異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，改良輸注方式與傳統(tǒng)輸注方式的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異[RR=1.22，95%CI（0.71～2.12），P=0.47]，如圖4所示。

2.2.5 亞組分析 亞組根據(jù)PTZ輸注時(shí)間長(zhǎng)短分為延長(zhǎng)輸注（2～4 h）和持續(xù)輸注（24 h），按每日給藥劑量分為等日劑量（改良組和傳統(tǒng)組的PTZ日劑量相等）和低日劑量（改良組的PTZ日劑量低于傳統(tǒng)組），共4個(gè)亞組進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明（見(jiàn)表2）：死亡率方面，低日劑量亞組（P=0.002）和延長(zhǎng)輸注亞組（P=0.004）死亡率都低于各自對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而等日劑量或持續(xù)輸注亞組死亡率也低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在有效率方面，各亞組相比對(duì)照組也具有較高的感染治療有效率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；清除率方面，各亞組與對(duì)照組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.6 敏感性分析 多數(shù)研究將下呼吸道感染患者作為研究?jī)?nèi)容中的唯一對(duì)象，或下呼吸道感染是主要的感染部位，包括血流感染的主要原發(fā)病灶亦來(lái)源于下呼吸道，而Lau等[17]研究中復(fù)雜性腹腔感染患者作為唯一研究對(duì)象，其中有創(chuàng)開(kāi)腹治療作為主要的治療策略，相比PTZ的治療作用，手術(shù)對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸影響更大，與其他研究存在一定異質(zhì)性，因此，剔除后進(jìn)入敏感性分析。結(jié)果顯示：改良組的死亡率低于傳統(tǒng)組[RR=0.77，95%CI（0.63～0.92），P= 0.006]，有效率高于傳統(tǒng)組[RR=1.15，95%CI（1.03～1.28），P=0.02]，清除率與傳統(tǒng)組無(wú)差異 [RR= 0.57，95%CI（0.58～4.31），P=0.15]，均與剔除前結(jié)論保持一致，證明模型穩(wěn)定性良好。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本情況

圖1 死亡率的Meta分析森林圖

圖2 臨床有效率的Meta分析森林圖

圖3 細(xì)菌清除率的Meta分析森林圖

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

表2 改良輸注方式對(duì)嚴(yán)重感染患者臨床轉(zhuǎn)歸的亞組分析結(jié)果

3 討 論

從優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物藥效學(xué)性質(zhì)的理論[20]到應(yīng)用[21-23]，延長(zhǎng)輸注時(shí)間方式始終是這類藥物對(duì)抗細(xì)菌的有效方法，經(jīng)典的OPTAMA研究報(bào)道提出這類替代方案在治療日益嚴(yán)重的革蘭陰性耐藥菌中的重要性[24]。PTZ作為廣譜耐β-內(nèi)酰胺酶的復(fù)方抗菌制劑，用于院內(nèi)嚴(yán)重感染的人群，而這類人群常常因疾病狀態(tài)出現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變異，如較高的藥物清除率[25-26]，相關(guān)PTZ群體藥動(dòng)學(xué)研究中也得出一致結(jié)論[6,27]。因此延長(zhǎng)PTZ的輸注時(shí)間更容易達(dá)到藥效學(xué)目標(biāo)（T＞MIC%＞90%），潛在改善嚴(yán)重感染治療的臨床轉(zhuǎn)歸，降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，PTZ的延長(zhǎng)或持續(xù)輸注方式可以降低感染治療的死亡率，提高臨床有效率，且耐受性良好。

研究顯示，各研究的組間有效率差異不明顯（見(jiàn)圖2），僅3項(xiàng)研究[9，13，17]中有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是整體Meta分析還是亞組分析（見(jiàn)表2），有效率的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性均較為明顯，可能有以下原因：（1）入選的疾病譜嚴(yán)重程度不一，如Buck等[7]研究中包括了CAP、皮膚軟組織、肝膽系及泌尿系的感染，可能不論是否予以改良輸注，其治療效果均較為明顯，相比之下，Li等[18]對(duì)重癥肺炎的治療強(qiáng)度要求更大，因此有利于反映延長(zhǎng)輸注的療效優(yōu)勢(shì)。（2）由于劑量本身作為藥效的一個(gè)有利因素，改良組比傳統(tǒng)組應(yīng)用了更低的日劑量（見(jiàn)表1），可能減弱并掩蓋延長(zhǎng)輸注方式對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)。（3）臨床有效率指標(biāo)相對(duì)主觀，尤其是回顧性研究中療效的判定會(huì)產(chǎn)生一定偏倚。因此，這些低估療效優(yōu)勢(shì)的因素可能對(duì)各研究結(jié)果產(chǎn)生影響，使得Meta分析中有效率的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性凸顯。盡管如此，多數(shù)研究的改良組有效率絕對(duì)值并不低于傳統(tǒng)組（除Lau等[17]），說(shuō)明改良方式提高臨床有效率的趨勢(shì)一致，并通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

此外，考慮Lau等[17]研究中的外科治療方法是影響入選患者臨床轉(zhuǎn)歸的主要原因，經(jīng)敏感性分析剔除后，異質(zhì)性較前有所降低（P=0.04，I2=51%），模型穩(wěn)健性增高。在死亡率方面，各研究死亡率（P=0.56，I2= 0%）統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有較高同質(zhì)性，且改良組死亡率絕對(duì)值更低，Meta分析結(jié)果支持改良輸注方式可以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的論證。在清除率方面，可能由于有限的樣本及研究?jī)?nèi)容的差異（如Lau等[17]內(nèi)容與其他研究的異質(zhì)性），尚未發(fā)現(xiàn)改良輸注方式對(duì)清除率有益。

通常這類研究在實(shí)際臨床試驗(yàn)中難以對(duì)輸注方式采用盲法，僅Ye等[13]采用單盲（Jadad評(píng)分 3分），其余均為低質(zhì)量RCT研究 （Jadad評(píng)分1～2分）。而另一方面，Meta分析納入了高質(zhì)量的（NOS評(píng)分≥7分）回顧性或前瞻性的隊(duì)列研究，盡管這類研究存在非隨機(jī)分組帶來(lái)的偏倚，但文獻(xiàn)質(zhì)量的證據(jù)強(qiáng)度與前者相近，具有一定的合并性。此外，根據(jù)Cochrane Collaboration Back Review Group對(duì)證據(jù)的強(qiáng)弱程度分為5級(jí)（強(qiáng)證據(jù)、中等、有限、爭(zhēng)議、無(wú)證據(jù)）[28]，本研究證據(jù)的強(qiáng)度為中等。因此，結(jié)論還需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT進(jìn)行論證，盡量減少因研究?jī)?nèi)容及設(shè)計(jì)方法不妥帶來(lái)的缺陷：（1）感染診斷的準(zhǔn)確性導(dǎo)致的偏倚 （尤其是在回顧性分析中）；（2）低水平耐藥、非等劑量及合并其他抗菌藥物導(dǎo)致低估改良方式的療效的因素；（3）觀察周期存在一定異質(zhì)性（如隨訪情況）；（4）影響臨床轉(zhuǎn)的非感染相關(guān)混雜因素（如手術(shù)治療的決定性作用）。

綜上所述，當(dāng)前的研究提示：延長(zhǎng)輸注或持續(xù)輸注PTZ具有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)及提高感染治療有效率的趨勢(shì)，對(duì)于當(dāng)前有限抗菌藥物的治療策略而言，似可推薦PTZ改良輸注方式作為嚴(yán)重感染患者的替代治療方案。

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A Systematic Review of Alternative and Traditional Infusion Regimen of Piperacillin/tazolbactam in the Treatment of Critically Infected Patients

XIAO Yu-bo1,LI Rong-Ling1,SHEN Bing-zheng1,LI Meng1,SHI Xiao-chen2
1DepartmentofPharmacy,2DepartmentofEmergency,Renmin HospitalofWuhan University,Wuhan 430060,China

Objective:To evaluate the efficacy and safety of alternative (extended 2-4 h or continuous 24 h infusion)and traditional dosing application of piperacillin/tazolbactam in the treatment of critically in-fected patients.Methods:Published articles were searched in MEDLINE,ScienceDirect,CNKI,VIP,and Wanfang database,supplemented by manual searches,to identify all the RCT and non-RCT of clinical re-searches aiming to explore the advantages of alternative infusion regimen of piperacillin/tazolbactam.The data processing was done with the RevMan 5.0 software.Results:Fifteen studies were included.Comparing with the intermittent infusion group,the alternative infusion group showed significantly higher rates of clini-cal success[RR=1.11,95%CI(1.01-1.22),P=0.03;I2=53%]and lower mortality[RR=0.76，95%CI(0.63-0.92),P=0.004;I2=0%],but no significant difference in the rates of bacteriologic eradication [RR=1.29, 95%CI(0.76-2.21),P=0.35;I2=0%]or incidence of adverse drug reactions[RR=1.22,95%CI(0.71-2.12),P=0.47;I2=0%].Conclusion:Our study suggests that extended continuous infusion of piperacillin/tazolbac-tam is associated with lower mortality risk and higher clinical success rates.There is no significant safety difference between the alternative and intermittent infusions.

Piperacillin/tazolbactam;Extended infusion;Continuous infusion;Meta-analysis

R969.4

A

1673-7806（2015）05-456-06

肖宇博，男，藥師，碩士 E-mail:xiaoyubocpu@163.com

2015-03-30

2015-04-15