于文波，黃明君，許華山，姚星星，文 冰，付國(guó)偉，趙文增△

（1.河南省鄭州市兒童醫(yī)院胸心外科 450000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心外科 450000）

體外循環(huán)（CPB）心內(nèi)直視手術(shù)過(guò)程產(chǎn)生心肌缺血再灌注損傷，對(duì)心臟功能及術(shù)后恢復(fù)有重要影響。已知心臟手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用磷酸肌酸具有多種臟器保護(hù)作用［1］，術(shù)中應(yīng)用烏司他丁可有效發(fā)揮其抗炎性反應(yīng)、抗休克和防御手術(shù)刺激性傷害等作用［2］。但二者聯(lián)合應(yīng)用是否能進(jìn)一步增強(qiáng)其心臟保護(hù)效應(yīng)，相關(guān)研究報(bào)道較少。本研究觀察了磷酸肌酸鈉和烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用對(duì)CPB心臟瓣膜置換術(shù)患者的心肌保護(hù)作用及其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。篩選2012年3月至2013年3月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟外科行二尖瓣置換（MVR）、主動(dòng)脈瓣置換（AVR）或二尖瓣、主動(dòng)脈瓣聯(lián)合置換（DVR）患者采用隨機(jī)數(shù)字表法納入磷酸肌酸鈉組（C 組）、烏司他丁組（U 組）、磷酸肌酸鈉加烏司他丁復(fù)合組（CU 組）和對(duì)照組（M 組），每組20例。本研究均得到患者或家屬的知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心臟手術(shù)、高血壓、糖尿病、冠心病等病史；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%；術(shù)前1周內(nèi)用抗菌藥物、激素、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、硝酸甘油等藥物者；有嚴(yán)重肝腎功能不全、呼吸系統(tǒng)或分泌系統(tǒng)疾病等。各組患者術(shù)前一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組患者臨床資料比較

1.2 麻醉、手術(shù)及體外循環(huán)方法 所有患者采用靜脈吸入復(fù)合麻醉，依托咪酯、咪達(dá)唑侖、芬太尼、羅庫(kù)溴銨進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，丙泊酚、芬太尼、異氟烷維持麻醉。手術(shù)正中開(kāi)胸，全身肝素化（3mg／kg），激活全血凝固時(shí)間（ACT）＞480s后，建立體外循環(huán)。體外循環(huán)采用膜式氧合器、血液中度稀釋［紅細(xì)胞比容（Hct）：0.20～0.25］、中度低溫（鼻咽溫：30～32 ℃）、較高流量灌注（流量：2.4～2.6L·min-1·m-2）模式，α穩(wěn)態(tài)方法血?dú)夤芾?。術(shù)中配制4∶1含血停搏液，阻斷升主動(dòng)脈后經(jīng)主動(dòng)脈根部或左右冠狀動(dòng)脈開(kāi)口順行灌注，首次劑量20mL／kg，隨后每隔30min重復(fù)灌注1次半量（10mL／kg）。脫離體外循環(huán)后采用魚(yú)精蛋白中和肝素，必要時(shí)根據(jù)ACT 追加魚(yú)精蛋白。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓、心電圖、靜脈血氧飽和度、Hct、尿量、血?dú)?、平均?dòng)脈壓等。

1.3 磷酸肌酸鈉及烏司他丁用法 C 組：按照1.5g／L 的濃度將磷酸肌酸鈉（1.0g／支，長(zhǎng)春英聯(lián)生物技術(shù)有限公司）加入預(yù)沖液及心臟保護(hù)液中；U 組：按照10 000U／kg劑量給予烏司他?。?00 000U／支，江蘇常州天普制藥有限公司），半量加入預(yù)充液中，半量于CPB復(fù)溫時(shí)使用；CU 組：將以上2種方法聯(lián)合應(yīng)用；M 組不進(jìn)行特殊處理。

1.4 數(shù)據(jù)采集 記錄心臟復(fù)跳情況、體外循環(huán)時(shí)間、后并行時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、術(shù)后大劑量多巴胺／腎上腺素（多巴胺用量大于5μg·kg-1·min-1）或者腎上腺素用量大于0.05μg·kg-1·min-1使用情況、ICU 時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生和住院死亡情況等；于手術(shù)開(kāi)始前、停CPB 時(shí)、停CPB 后6、12、24h取靜脈血2mL，送醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定血漿肌酸激酶同工酶（CK-MB）及肌鈣蛋白I（cTnI）含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用單因素方差分析，組間比較用LSD-t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者術(shù)中情況及術(shù)后恢復(fù)情況比較 80例患者死亡2例（2.5%），并發(fā)癥4例（5.0%）。M 組1例死于術(shù)后低心排，1例出現(xiàn)肺部感染，1例腦梗死；C 組1例出現(xiàn)肺部感染；U組1例死于腎功能衰竭；CU 組1例出現(xiàn)胸骨松動(dòng)。除死亡病例外其余都康復(fù)出院。各組體外循環(huán)時(shí)間和升主動(dòng)脈阻閉時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CU 組升主動(dòng)脈開(kāi)放后心臟自動(dòng)復(fù)跳率（18／20）顯著高于M 組（12／20）；C組、U 組、CU 組患者后并行時(shí)短于M 組（P＜0.05），且CU 組與C組、U組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后大劑量多巴胺和腎上腺素使用率、ICU 時(shí)間、病死率、并發(fā)癥率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組術(shù)中情況及術(shù)后恢復(fù)情況比較

2.2 檢驗(yàn)結(jié)果比較 停CPB后不同時(shí)間點(diǎn)各組患者cTnI和CK-MB的血漿含量均有升高，并于停CPB后6h和12h達(dá)到高峰，停CPB后24h下降，但是未恢復(fù)到術(shù)前水平。CU 組、C組和U 組停CPB時(shí)、停CPB后6、12、24h血漿中cTnI含量和CK-MB含量均較M 組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)有所降低（P＜0.05），并且CU 組降低最明顯（P＜0.05），見(jiàn)圖1～2。

圖1 各組不同時(shí)點(diǎn)血漿cTnI的變化

圖2 各組不同時(shí)點(diǎn)血漿CK-MB的變化

3 討 論

心內(nèi)直視手術(shù)的進(jìn)行，需要建立體外循環(huán)。隨著升主動(dòng)脈的阻斷與再開(kāi)放，不可避免地造成心肌缺血再灌注損傷，造成代謝、心功能及心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)上的改變，努力消除或減輕其不利影響是手術(shù)成功的關(guān)鍵因素之一［3］。近年來(lái)，心臟外科領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，心肌保護(hù)液的應(yīng)用被證實(shí)能有效保護(hù)心肌并受到心臟外科醫(yī)生的普遍重視。因此，在心臟手術(shù)中，給予良好的心肌保護(hù)，盡可能地減輕心肌缺血再灌注損傷，勢(shì)必會(huì)改善患者的預(yù)后［4］。

磷酸肌酸是組織中的一種高能磷酸化合物，是高能磷酸基的暫時(shí)貯存形式，通過(guò)肌酸激酶的作用，磷酸肌酸很快供給二磷酸腺苷（ADP）以磷酸基，合成腺嘌呤核苷二磷酸（ATP）［5］。心肌缺血引起受累心肌的氧供缺乏，當(dāng)線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生的電子不能轉(zhuǎn)移給氧分子時(shí)會(huì)導(dǎo)致氧化磷酸化中斷和線粒體ATP合成抑制，造成心肌細(xì)胞內(nèi)ATP 缺乏，此時(shí)磷酸肌酸將高能磷酸基轉(zhuǎn)移給ADP 生成ATP，發(fā)揮重要的能量緩沖作用，從而改善細(xì)胞能量代謝，產(chǎn)生一定的心肌保護(hù)作用［6］。烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離純化出來(lái)的一種糖蛋白，屬蛋白酶抑制劑，對(duì)胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶有抑制作用［7］；還具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，抑制心肌抑制因子（MDF）產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用。因此，在體外循環(huán)心臟手術(shù)中應(yīng)用烏司他丁具有防止或減輕心肌缺血再灌注損傷的作用［8］。

本研究中單純應(yīng)用磷酸肌酸或?yàn)跛舅∧芸s短術(shù)中CPB后并行時(shí)間，并且與對(duì)照組比較，停CPB 時(shí)、停CPB 后6、12、24h血漿中cTnI含量和CK-MB含量均有所降低，從而證實(shí)了磷酸肌酸在心臟CBP手術(shù)中的提供能量、改善代謝、保護(hù)心肌作用，以及烏司他丁減輕缺血再灌注損傷作用。然而，術(shù)中二者合用是否能對(duì)心肌起到互補(bǔ)、共同加強(qiáng)的保護(hù)作用，是本研究關(guān)注的重點(diǎn)。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CU 組術(shù)中CPB 后并行時(shí)間與M 組比較顯著縮短；同時(shí)，不同時(shí)點(diǎn)心肌標(biāo)志物cTnI和CK-MB 的含量，CU 組顯著低于M 組，說(shuō)明磷酸肌酸和烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于CPB心臟瓣膜置換術(shù)中及早停機(jī)、恢復(fù)循環(huán)生理狀態(tài)、減輕缺血再灌注損傷和促進(jìn)心功能恢復(fù)提供了良好的促進(jìn)作用。研究中對(duì)CU 組和單獨(dú)應(yīng)用磷酸肌酸或?yàn)跛舅〉倪M(jìn)一步比較顯示，CU 組術(shù)中CPB后并行時(shí)間要短于單純使用磷酸肌酸或?yàn)跛舅r(shí)的時(shí)間，并且不同時(shí)點(diǎn)心肌標(biāo)志物cTnI和CKMB的含量，CU 組比單純使用磷酸肌酸或?yàn)跛舅∫?，說(shuō)明單純使用磷酸肌酸或?yàn)跛舅〉男募”Ｗo(hù)效果不如聯(lián)合應(yīng)用的效果佳，支持在臨床中將這2 種保護(hù)藥物聯(lián)合應(yīng)用，用于CPB心臟手術(shù)中的心肌保護(hù)。研究還發(fā)現(xiàn)CU 組心臟自動(dòng)復(fù)跳率要顯著高于M 組，提示聯(lián)合應(yīng)用磷酸肌酸和烏司他丁對(duì)心肌的良好保護(hù)，促進(jìn)心功能的盡快恢復(fù)。

然而，本研究有一定的局限性，僅單一的對(duì)瓣膜手術(shù)患者進(jìn)行研究，同時(shí)可能由于樣本量過(guò)小，仍需要進(jìn)一步研究聯(lián)合應(yīng)用的相互影響，因此，結(jié)果的重要意義可能受到一定的局限。本試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸或?yàn)跛舅∮袦p少大劑量多巴胺／腎上腺素應(yīng)用及縮短ICU 時(shí)間的作用，這一點(diǎn)與相關(guān)報(bào)道結(jié)果不同［9］。分析其原因，作者推測(cè)，如果根據(jù)相關(guān)報(bào)道聯(lián)合術(shù)前給藥或可考慮調(diào)整用藥方式及劑量，效果會(huì)更良好，可能會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)CU 組心肌保護(hù)效果［10］。因此，對(duì)于CU 組的應(yīng)用效果仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

［1］ Perepech NB，Nedoshivim AO，Nesterova IV.Neoton and thrombolytic therapy of myocardial infarction［J］.Ter Arkh，2001，73（9）：50-55.

［2］ Tanaka R，F(xiàn)ujita M，Tsuruta R，et al.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive generation of superoxide ani-on radical，systemic inflammation，oxidative stress，and endothelial in jury in endotoxemic rats［J］.Inflamm Res，2010，59（8）：597-606.

［3］ Heyn J，Beiras-Fernandez A，Luchting B，et al.Inflammatory reactions and hydrocortisone in the setting of cardiac surgery：an overview［J］.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2011，9（1）：56-61.

［4］ Liu XH.Progress in endogenous cardioprotection induced by ischemic postconditioning［J］.Acta Physiologica Sinica，2007，59（5）：628-634.

［5］ Ingwall JS.Energy metabolism in heart failure and remodelling［J］.Cardiovasc Res，2009，81（3）：412-419.

［6］ Beyersdorf F.The use of controlled reperfusion strategies in cardiac surgery to minimize ischaemia／reperfusion dam-age［J］.Cardiovasc Res，2009，83（2）：262-268.

［7］ Ito K，Mizutani A，Kira S，et al.Effect of Ulinastatin，a human urinary trypsin inhibitor，on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the inhibition of activated leukocytes［J］.Injury，2005，36（3）：387-394.

［8］ 覃建明.烏司他丁的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5（11）：19-20.

［9］ 應(yīng)俊，徐國(guó)海，胡衍輝，等.不同途徑注入烏司他丁對(duì)心內(nèi)直視術(shù)心肌保護(hù)的比較［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2011，32（9）：854-857.

［10］ 王妍心，陳勝陽(yáng).烏司他丁對(duì)兒童體外循環(huán)后肺的保護(hù)作用［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26（11）：846-847.