孫黎明，陳 斌，周 哲，朱映紅，董 政，汪明瑯

（江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院心內科 222006）

隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的發(fā)病率及病死率不斷增加，已經成為威脅人類健康的最重要的疾病之一。急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是CHD 非常重要的臨床表現(xiàn)形式，指的是在冠狀動脈粥樣硬化狹窄的基礎上，斑塊破裂出血、血栓形成，堵塞管腔，引起急性的心肌缺血壞死而導致的一組臨床綜合征，其臨床類型有不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）。ACS臨床特點為起病急速、病情兇險、病死率高、預后不良等，所以，近年來人們始終致力于研究ACS的發(fā)病早期的病情評估、危險分層，對于指導ACS患者臨床治療決策、減少并發(fā)癥、改善患者的預后具有非常重要的意義。本課題通過對ACS 患者血清卵泡抑素樣蛋白1（follistatin-like 1，F(xiàn)STL1）水平測定與分析，旨在探討ACS患者血清FSTL1水平變化的臨床意義，為FSTL1應用于臨床提供一定參考依據(jù)。

表1 各組患者血清生化指標及FSTL1水平比較（±s）

表1 各組患者血清生化指標及FSTL1水平比較（±s）

★：P＜0.01，與NC組比較；＃：P＜0.01，與SAP組比較。

項目 NC組（n＝30） SAP組（n＝25） UAP組（n＝43） NSTEMI組（n＝34） STEMI組（n＝46）FPG（mmol／L） 5.92±1.56 5.83±1.39 5.78±1.50 5.74±1.40 5.86±1.32 TC（mmol／L） 4.34±0.90 4.68±0.86 4.37±0.93 4.69±0.83 4.81±0.85 TG（mmol／L） 1.73±0.70 1.80±0.78 1.68±0.77 1.73±0.81 1.66±0.72 HDL-C（mmol／L） 1.11±0.24 1.06±0.21 1.13±0.24 1.09±0.24 1.07±0.18 LDL-C（mmol／L） 2.36±0.53 2.96±0.53★ 2.69±0.44★ 2.73±0.43★ 2.77±0.44★肌酐（μmol／L） 66.33±9.66 70.92±10.10 66.74±10.00 68.94±10.75 69.50±10.25尿酸（μmol／L） 303.80±50.77 325.48±64.97 331.23±68.50 330.50±66.52 322.54±65.10 FSTL1（ng／mL） 4.08（2.47～4.78） 4.22（3.04～5.07） 10.45（8.89～14.30）★＃9.08（7.42～12.66）★＃10.30（8.65～13.60）★＃

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2011年12月本院心內科住院CHD 患者（均由冠狀動脈造影確診）148例，其中，穩(wěn)定型心 絞 痛25 例（SAP 組）、UAP 43 例（UAP 組）、急 性NSTEMT 34 例（NSTEMI組）、急 性STEMI 46 例（STEMI組）。所有患者，男77 例，女71 例，平均年齡（61.19±7.66）歲；選取同期經冠狀動脈造影排除CHD 的30 例為正常對照組（NC組），其中，男16例，女14例，平均年齡（60.63±8.19）歲。入選標準：根據(jù)2007年《中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》、《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》及2010年《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》診斷標準。排除標準：心功能不全、心臟瓣膜疾病、心肌病、先天性心臟病、大量飲酒史、肝腎功能損害、急慢感染性疾病和風濕免疫性疾病及惡性腫瘤患者等。

1.2 方法 分別采集入選病例的一般臨床資料，包括既往史、吸煙史、心臟病家族史、性別、年齡、身高、體質量指數(shù)（BMI）、血壓等。住院第2天凌晨6：00空腹采取血標本，檢測血常規(guī)、肝功能、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、尿素氮、空腹血糖（FPG）、血脂、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高敏C 反應蛋白（hs-CRP）、肌鈣蛋白I（cTnI）及FSTL1。血清FSTL1檢測方法：患者住院次日凌晨6：00安靜仰臥5min，從右肘正中靜脈采集4 mL靜脈血注入非抗凝試管中，室溫下靜置30min后，在4 ℃下以3 000r／min離心10min，分離的血清置于-80 ℃冰箱中冷凍保存直至檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定（其試劑盒由CUSABIO BIOTECH CO.LTD 公司提供）。相關生化指標由自動化分析儀檢測。CHD 患者按照指南規(guī)范治療，ACS患者隨訪12個月，記錄心血管事件包括不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心力衰竭及心源性猝死等發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 16.0軟件包進行統(tǒng)計學處理。計量資料采用±s表示，用單因素方差分析檢驗，F(xiàn)STL1 為非正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用中位數(shù)（三分位區(qū)間）表示，兩組連續(xù)變量的中位數(shù)比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 各組患者一般臨床特征比較 SAP 組、UAP 組、NSTEMI組、STEMI組與NC 組在年齡、性別、高血壓構成比、糖尿病構成比、高脂血癥構成比及BMI、FPG、TC、TG、HDL-C、Cr、UA 水 平 比較 差 異 均 無 統(tǒng) 計 學 意義（P＞0.05）；CHD 各 組LDL-C水平與NC組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表1。

2.2 各組患者血清FSTL1 水平比較 血清FSTL1 水平在SAP組與NC組比較有所增加，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；血清FSTL1水平在急性冠狀動脈綜合征各組與NC組、SAP組比較顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而血清FSTL1水平在急性冠狀動脈綜合征各組之間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1、圖1。

圖1 各組血清FSTL1水平比較

2.3 ACS患者隨訪12個月心血管事件發(fā)生情況 遵照急性冠狀動脈綜合征患者血清FSTL1水平的三分位數(shù)，將其分為3組，血清FSTL1水平第1組（41例）為5.48～8.95ng／mL；第2 組（41 例）為9.01～12.02ng／mL；第3 組（41 例）為12.04～20.30ng／mL。隨訪12個月，各組心血管事件發(fā)生總數(shù)百分比：第2組、第3組與第1組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），第3 組與第2 組比較差異雖無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但有明顯增加的趨勢，提示隨著ACS患者血清FSTL1水平增高，心血管事件發(fā)生率增加（表2）。

表2 ACS患者隨訪12個月心血管事件發(fā)生 情況比較［n（%）］

3 討 論

FSTL1是一種細胞外基質糖蛋白，又稱為TSC-36 或FAP，因FSTL1與卵泡抑素（一種激活素抑制劑）的特征性結構（FS domain）有相似的氨基酸序列而依其命名［1］。該蛋白參與機體諸多病理生理過程而發(fā)揮作用，F(xiàn)STL1可以抑制腫瘤細胞的增殖與遷徙，促進腫瘤細胞凋亡，同時在關節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。近年來動物實驗表明，F(xiàn)STL1 能促進缺血肌組織中血管形成，改善血管內皮細胞功能，抑制損傷血管的血管平滑肌增殖和遷移，F(xiàn)STL1是由心肌細胞分泌的一種分泌性蛋白，具有心肌保護作用［2-3］。Lara-Pezzi等［4］用實時定量PCR 對心力衰竭的心肌組織分析顯示，其心肌中FSTL1的表達是升高的，并且隨著心力衰竭加重而表達水平升高，因此，F(xiàn)STL1可以作為評價心力衰竭嚴重程度的一項指標。近期Widera等［5］用酶聯(lián)免疫夾心法檢測ACS患者血清FSTL1水平，結果顯示ACS患者血清FSTL1水平較NC組明顯升高，并且其水平的高低與ACS 患者總病死率相關，提示FSTL1在ACS診斷與預后方面具有一定的臨床應用價值。

本研究顯示，急性冠狀動脈綜合征各組患者的血清FSTL1水平均高于NC 組及SAP 組（P＜0.01）；而急性冠狀動脈綜合征各組之間血清FSTL1 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這與Widera等［5］和張芃等［6］研究結果相似（ACS患者血清FSTL1 明顯高于正常對照者）。然而，Widera等檢測的血清FSTL1水平明顯高于本研究結果，這可能與研究人群選擇的差異和實驗方法的不同有關。本臨床研究還顯示急性冠狀動脈綜合征各組患者的血清FSTL1水平明顯高于穩(wěn)定性CHD 患者，這一現(xiàn)象可能的解釋為SAP 和ACS急性發(fā)作時心臟病理、生理變化不同有關，相比SAP患者而言，ACS患者發(fā)生急性缺血性胸痛時，心肌缺血較重、心臟血流動力學改變較明顯，心臟的負荷過重，而FSTL1是心臟分泌的分泌性蛋白，因此，ACS患者血清FSTL1 水平顯著升高。在動物實驗研究顯示心肌缺血、心肌梗死和心臟壓力負荷過重時，F(xiàn)STL1表達、分泌增加［2］。上述結果尚需大樣本研究證實。而穩(wěn)定性CHD 患者血清FSTL1水平與NC組比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究樣本量較小有關。

El-Armouche等［7］研究認為ACS 患者血清FSTL1 高于中位數(shù)者比低于中位數(shù)者死亡風險升高，ACS 患者血清FSTL1水平越高其生存率越低、預后越差。眾多研究提示血清FSTL1水平對于CHD、心力衰竭患者病情評估及其預后判斷等方面具有一定作用［4，7］。本研究ACS患者隨訪12個月，血清FSTL1水平高者較血清FSTL1水平低者心血管事件發(fā)生率明顯增加。雖然第3組與第2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但有增加趨勢，可能是因為病例數(shù)較少的原因。提示隨著ACS患者血清FSTL1水平增高，心血管事件發(fā)生率也增加，表明CHD 患者，尤其是ACS患者，可能心肌缺血損傷越重，也有可能冠狀動脈病變越重，心肌細胞分泌到血液的FSTL1水平就越高，對心臟功能不良影響越大，預后越差。確切機制尚需研究。

總之，ACS患者血清FSTL1明顯高于正常對照者及穩(wěn)定型CHD 患者，ACS患者血清FSTL1水平越高，心血管事件發(fā)生率越高，預后越差。FSTL1水平對于ACS患者早期輔助診斷、病情評估、預后判斷有一定臨床應用價值，值得深入探討。

［1］ Shibanuma M，Mashimo J，Mita A，et al.Cloning from a mouse osteoblastic cell line of a set of transforminggrowth-factor-beta 1-regulated genes，one of which seems to encode a follistatin-related polypeptide［J］.Eur J Biochem，1993，217（1）：13-19.

［2］ Oshima Y，Ouchi N，Sato K，et al.Follistatin-like 1is an Akt-regulated cardioprotective factor that is secreted by the heart［J］.Circulation，2008，117：3099-3108.

［3］ Widera C，Giannitsis E，Kempf T，et al.Identification of follistatin like 1by expression cloning as an activator of the growth differentiation factor 15gene and a prognostic biomarker in acute coronoary syndrome［J］.Clin Chem，2012，58（8）：1233-1241.

［4］ Lara-Pezzi E，F(xiàn)elkin LE，Birks EJ，et al.Expression of follistatin-related genes is altered in heart failure［J］.Endocrinology，2008，149（11）：5822-5827.

［5］ Widera C，Horn-Wichmann R，Kempf T，et al.Circulating concentrations of follistatin-like 1in healthy individuals and patients with acute coronary syndrome as assessed by an immunoluminometric sandwich assay［J］.Clin Chem，2009，55（10）：1794-1800.

［6］ 張芃，鄭哲，魏英杰，等.人血清卵泡抑素樣蛋白1與器質性心臟病左心室重構程度的相關性研究［J］.心肺血管病雜志，2010，29（3）：169-173.

［7］ El-Armouche A，Ouchi N，Tanaka K，et al.Follistatin-like 1in chronic systolic heart failure：a marker of left ventricular remodeling［J］.Circ Heart Fail，2011，4（5）：621-627.