姜英松，盧 松，劉 珂

（重慶市中山醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科 400014）

局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）是一種發(fā)病率較高的腎臟疾病，臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿和足細胞嚴重損傷［1］，而較多研究人員均認為足細胞損傷是FSGS發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和始動因素。目前關(guān)于原發(fā)性FSGS的致病因素仍未研究清楚，但有研究認為可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（su-PAR）等血液循環(huán)因子可能為其主要致病因子［2］，導致足細胞嚴重損傷、腎小球通透性程度顯著性升高等情況發(fā)生［3-4］。因此，本研究擬觀察suPAR 在FSGS患者血清中的表達，并探討其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 42例FSGS患者均為本院腎內(nèi)科2011年7月至2014年5月住院治療的患者，根據(jù)臨床癥狀、實驗室檢查及腎活檢病理組織檢查均已確診［5］，且已除外合并有腫瘤、敗血癥、動脈粥樣硬化、肝臟疾病、肺癌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病者。其中男25例，女17例，平均年齡（37.2±5.6）歲，平均病程（6.5±2.1）年，選擇同期微小病變性腎病（MCD 組）、膜性腎?。∕N 組）和門診健康體檢者（健康組）作為對照。MCD 組38例，男23例，女15例，平均年齡（35.4±7.2）歲，平均病程（6.8±2.4）年；MN 組40 例，男22 例，女18 例，平 均年 齡（35.9±7.4）歲，平均病程（6.7±2.5）年；健康組40例，男24例，女16例，平均年齡（36.6±7.5）歲。各組在性別、年齡及病程等方面，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 根據(jù)蛋白尿程度將FSGS患者分為2組，活動性FSGS組（n＝25）：24h尿蛋白定量（24hUP）大于3.5 g；非活動性FSGS組（n＝17）：24hUP＜0.4g。所有FSGS患者均初次予以60mg足劑量激素進行治療，療程均為8周，根據(jù)臨床療效分為2組，激素治療有效組（n＝22）和激素治療無效組（n＝20）。

1.2.2 檢測方法 各組均在清晨空腹狀態(tài)下抽取肘部靜脈血液5mL，2 000r／min離心處理后留取上層血清，采用ELISA法檢測血清suPAR 表達水平（檢測試劑盒購自美國R＆D 公司），采用全自動生化儀檢測血清清蛋白（Alb）、總膽固醇（Cho）、肌酐（Cr）、24hUP等臨床指標。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以±s表示，采用Nonparametric Mann-WhitneyU檢驗，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清suPAR 表達水平比較 FSGS組血清suPAR表達水平（3.14±0.60）ng／mL明顯高于MCD組（2.62±0.57）ng／mL、MN組（2.60±0.51）ng／mL 及健康組（2.52±0.47）ng／mL，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 活動性與非活動性FSGS患者血清suPAR 及其他指標比較 活動性FSGS組患者血清24hUP、Cr、Cho、suPAR 等表達水平明顯高于健康組和非活動性FSGS組，而血清Alb表達水平則明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 活動性與非活動性FSGS患者血清suPAR 及其他 指標比較（±s）

表1 活動性與非活動性FSGS患者血清suPAR 及其他 指標比較（±s）

＊：P＜0.05，與健康組比較；＃：P＜0.05，與非活動性FSGS組比較。

項目 健康組（n＝40）活動性FSGS組（n＝25）非活動性FSGS組（n＝17）24hUP（g） 0.11±0.07 5.78±2.16＊＃0.22±0.17 Alb（g／L） 42.35±5.28 25.04±6.45＊＃ 40.72±4.84 Cr（μmol／L） 66.12±18.94 95.23±50.67＊＃ 71.44±20.07 Cho（mmol／L） 5.71±1.49 10.65±4.77＊＃ 5.35±1.32 suPAR（ng／mL） 2.52±0.47 3.41±0.69＊＃2.68±0.52

2.3 激素治療有效與無效FSGS患者血清suPAR 及其他指標變化比較 激素治療有效組患者治療后血清24hUP、Cr、Cho、suPAR 等表達水平明顯低于治療前和激素治療無效組治療后（P＜0.05），而血清Alb表達水平則明顯升高（P＜0.05），見表2。

表2 激素治療有效與無效FSGS患者血清suPAR 及其他指標變化比較（±s）

表2 激素治療有效與無效FSGS患者血清suPAR 及其他指標變化比較（±s）

＊：P＜0.05，與同組治療前比較；＃：P＜0.05，與激素治療無效組治療后比較。

指標激素治療有效組（n＝22）治療前 治療后激素治療無效組（n＝20）治療前 治療后24hUP（g） 5.15±2.42 0.33±0.20＊＃5.12±2.27 4.94±2.11 Alb（g／L） 27.41±4.32 42.07±5.47＊＃ 28.08±4.41 29.65±4.76 Cr（μmol／L） 81.02±24.25 68.74±17.24＊＃ 82.99±23.31 79.93±19.26 Cho（mmol／L） 11.34±3.07 6.91±2.15＊＃ 11.16±3.38 10.05±2.94 suPAR（ng／mL） 3.07±0.65 2.73±0.36＊＃3.16±0.54 3.02±0.45

2.4 血清suPAR 與其他指標的相關(guān)性分析 血清suPAR 與24hUP及Cr呈正相關(guān)（r＝0.436、0.517，P＜0.01）。

3 討 論

尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）存在于結(jié)締組織和細胞外組織等多種組織中，可局部活化機體內(nèi)的纖溶酶原，而激活活化而成的纖溶酶可降解大部分糖蛋白分子。近些年有相關(guān)研究顯示，腎臟纖維化主要有細胞外基質(zhì)（ECM）合成和分泌明顯增加、轉(zhuǎn)歸過程受到明顯抑制等因素所引起，由uPA、纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等構(gòu)成的級聯(lián)激活反應(yīng)是調(diào)節(jié)和控制ECM 沉積的重要作用途徑。uPA 處于纖維化調(diào)節(jié)和控制作用途徑的上游，其起始激活活化纖溶酶原，并逐漸轉(zhuǎn)變成為纖溶酶，后者不但可直接降解ECM，還可活化MMPs，最終明顯減輕ECM 的沉積現(xiàn)象。在級聯(lián)激活反應(yīng)過程中，uPA 生物學活性的改變可直接影響腎臟組織纖維化的發(fā)展。suPAR 是uPAR 受體的可溶形式，可在健康者及多種疾病患者血清、腦脊液和尿液中有所表達，其表達水平可反映機體炎性反應(yīng)和免疫防御系統(tǒng)的激活活化程度［6］。關(guān)于suPAR 的確切作用目前尚不清楚，推測全長的suPAR 與其片段（D2D3段）可能與細胞膜表面的uPAR 競爭進而影響uPAR 結(jié)合及利用。高水平的suPAR 與細胞和細胞外基質(zhì)黏附有關(guān)。該過程有2種不同的機制：與漿細胞膜表面結(jié)合的uPAR 競爭，與整合素發(fā)生反應(yīng)；通過分裂uPAR 與漿細胞膜表面的聯(lián)結(jié)點以減少功能性的全長的uPAR 的利用。較多研究發(fā)現(xiàn)［7］，suPAR 參與蛋白物質(zhì)水解、損傷組織修復、腫瘤細胞浸潤及細胞黏附、游走和趨化等生理運動，在感染性疾病、腫瘤性疾病和慢性腎病中血清suPAR 表達水平均顯著性升高，且suPAR 表達水平越高，則患者預(yù)后情況也越差［8-9］。

雖然早期FSGS患者的腎小球硬化病理變化較為局限，但足突融合現(xiàn)象比較廣泛，提示足細胞是疾病損傷的主要靶細胞［10］。由于足細胞是各種原發(fā)和繼發(fā)性腎小球疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵性細胞，其組織結(jié)構(gòu)和功能作用的完整性均是保證腎小球濾過膜生理功能正常的關(guān)鍵所在［11］。當足細胞損傷程度逐漸加重，腎小球處于高濾過的病理狀態(tài)，毛細血管出現(xiàn)明顯塌陷現(xiàn)象，基膜與囊壁層上皮細胞發(fā)生異常粘連和玻璃樣病理改變，最終形成FSGS［12］。近些年有研究認為suPAR是誘導FSGS發(fā)生的主要循環(huán)因子［2］。其發(fā)病作用機制主要為血液循環(huán)系統(tǒng)中的suPAR 進入腎小球后可與β3 整聯(lián)蛋白相互結(jié)合，而β3 整聯(lián)蛋白可使得足細胞緊密固定在腎小球基底膜上，而血清suPAR 表達水平明顯升高可使得β3 整聯(lián)蛋白的激活活化程度顯著性增加，進而導致足細胞生理功能出現(xiàn)嚴重障礙，最終出現(xiàn)蛋白尿［12-13］。

由于MN、MCD 與FSGS均以蛋白尿和足細胞病理改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)，故本研究將其作為疾病對照組，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SGS組血清suPAR 表達水平明顯高于MCD 組、MN 組及健康組，提示血清suPAR 具有較高的特異性。此外在活動性和非活動性，激素治療有效和無效組FSGS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清su-PAR與24hUP及Cr呈正相關(guān)，且由于血清suPAR 晝夜的表達水平變化穩(wěn)定，且不受日常飲食的影響［14］，故血清suPAR可成為判斷FSGS疾病活動和觀察臨床療效的敏感性實驗室指標。

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