王宇輝，葉八寧，施賢清

（貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴陽550002）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是指肺內(nèi)、外嚴(yán)重疾病導(dǎo)致臨床上以進行性呼吸窘迫和難治性低氧血癥為臨床特征的急性呼吸衰竭綜合征［1］。盡管隨著各種肺保護性通氣策略觀念的更新，治療效果已經(jīng)有了較大改善［2］，但重癥ARDS患者的病死率仍然居高不下［3］，而臨床生存患者也可能患有肺纖維化、呼吸功能減退等后遺癥，影響生活質(zhì)量［4］。因此，ARDS的治療仍然是目前呼吸及危重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究熱點，但目前針對ARDS的治療主要以機械通氣、液體管理等方面為主，尚缺乏被廣泛接受的藥物治療方案［5］。近年研究血管內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層（EGL）是肺血管內(nèi)皮細胞表面的重要保護性結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)被破壞時可導(dǎo)致肺毛細血管內(nèi)皮功能損害、通透性增強，肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)富含蛋白及炎性細胞的滲漏增加，最終造成ARDS的發(fā)生［6］。本研究擬通過中重度ARDS患者應(yīng)用中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑西維來司，探討西維來司對肺血管EGL的作用，以及對ARDS患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一 般 資 料 納 入2012年6月 至2014年6月 入 住 本 院ICU 的中重度ARDS患者［根據(jù)2012年柏林定義，分級為接受機械通氣，呼氣末正壓通氣（PEEP）＞10 mm Hg、氧合指數(shù)小于200mm Hg］，所有患者均需呼吸機輔助呼吸。排除存在各種慢性呼吸衰竭及心功能衰竭，以及納入后72h內(nèi)死亡的患者。以隨機數(shù)字表法將納入病例隨機分為治療組及對照組各40例，最終共納入80 例患者，年齡22～68 歲，體質(zhì)量35～75kg。兩組患者年齡、體質(zhì)量及入ICU 時急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案由貴州省人民醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者在納入后分別予以機械通氣、抗感染、液體治療等基礎(chǔ)上，治療組給予西維來司0.2mg·h-1·kg-1靜脈持續(xù)泵入，連續(xù)使用72h；對照組在同時間給予等量生理鹽水泵入。所有藥物由專人配制后密閉交由治療護士給藥，并由另外專門記錄人員對所有納入患者實驗指標(biāo)進行記錄。

1.2.2 監(jiān)測指標(biāo) 所有患者分別在入ICU 時，24、72h時監(jiān)測血氣分析；通過脈波指示持續(xù)心排血量（PICCO）監(jiān)測心排指數(shù)（CI）、血管外肺水指數(shù)（EVLWI）及肺血管通透性指數(shù)（PVPI）；并在各時間點留取血標(biāo)本檢測彈性蛋白酶（NE）、硫酸乙酰肝素（HS）、黏結(jié)蛋白聚糖-1（Syndecan-1）水平；并留取肺泡灌洗液（Balf）檢測Balf-NE、清蛋白（Balf-ALB）水平。統(tǒng)計兩組患者機械通氣時間、住ICU 時間、住院時間及90d病死率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以±s表示，兩組間樣本均數(shù)比較采用t檢驗，組間比較采用方差分析，計數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血氣分析及PICCO 監(jiān)測結(jié)果比較 在入ICU時，兩組間各血氣分析及PICCO 監(jiān)測結(jié)果均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在24h時與對照組比較，治療組氧合指數(shù)顯著增加（P＜0.05），EVLWI及PVPI水平顯著降低（P＜0.05）。在72h與對照組比較，治療組動脈血氧分壓（PO2）、肺泡動脈氧分壓差［P（A-a）DO2］、氧合指數(shù)顯著增加（P＜0.05），并且EVLWI及PVPI水平顯著降低（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血氣分析及PICCO 監(jiān)測結(jié)果比較（±s）

表1 兩組患者血氣分析及PICCO 監(jiān)測結(jié)果比較（±s）

項目 時間 治療組（n＝40） 對照組（n＝40）P PO2（mm Hg） 入住ICU 53.43±9.85 53.15±7.53 0.89 24h 60.84±5.82a 60.96±5.44a 0.92 72h 71.74±5.18＊ab 63.28±6.14ab ＜0.05 P（A-a）DO2（mm Hg） 入住ICU 237.98±67.54 248.35±53.34 0.45 24h 196.26±41.58a 199.18±26.67a 0.71 72h 165.63±22.88＊ab 174.59±13.34ab ＜0.05氧合指數(shù) 入住ICU 139.80±23.52 145.43±28.39 0.34 24h 168.86±17.93＊a 150.71±14.19 ＜0.05 72h 286.18±17.32＊ab 225.18±32.32ab ＜0.05 CI 入住ICU 3.25±0.68 3.15±0.84 0.56 24h 3.42±0.34 3.30±0.42 0.14 72h 3.37±0.42 3.31±0.43 0.55 EVLWI 入住ICU 9.86±1.89 9.65±2.13 0.65

續(xù)表1 兩組患者血氣分析及PICCO監(jiān)測結(jié)果比較（±s）

續(xù)表1 兩組患者血氣分析及PICCO監(jiān)測結(jié)果比較（±s）

＊：P＜0.05，與對照組比較；a：P＜0.05，與入ICU 時比較；b：P＜0.05，與24h比較。

項目 時間 治療組（n＝40） 對照組（n＝40）P 24h 11.58±1.18＊a 12.20±1.24a ＜0.05 72h 7.90±1.02＊ab 8.52±1.04ab ＜0.05 PVPI 入住ICU 3.27±0.84 3.14±0.65 0.44 24h 3.39±0.45＊ 3.67±0.32a ＜0.05 72h 2.80±0.37＊ab 3.42±0.37ab ＜0.05

2.2 兩組患者血液及Balf檢測結(jié)果 在入ICU 時，兩組間各血液及Balf檢測結(jié)果均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在24 h時與對照組比較，治療組血漿NE、HS、Syndecan-1 及Balf-NE水平顯著降低（P＜0.05）。在72h與對照組比較，治療組NE、HS、Syndecan-1及Balf-NE、Balf-ALB水平顯著降低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血液及Balf檢測結(jié)果（X＋s）

2.3 兩組患者臨床指標(biāo)比較 治療組機械通氣時間、入住ICU 時間、住院時間及90d病死率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者臨床指標(biāo)

3 討 論

目前國外研究顯示EGL是位于全身所有血管腔內(nèi)的一層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由透明質(zhì)酸、Syndecan-1、磷脂酰肌醇聚糖-1（glypican-1）、HS、硫酸化軟骨素等物質(zhì)構(gòu)成［7］。EGL 的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以與血漿中的ALB等成分結(jié)合，形成內(nèi)皮表面被層（ESL），目前認(rèn)為ESL 可能是決定血管屏障功能的最主要結(jié)構(gòu)［8］。在ARDS中，肺毛細血管內(nèi)皮屏障損害及通透性的增加，以及繼發(fā)的血漿成分滲漏進入肺泡腔導(dǎo)致?lián)Q氣膜功能障礙是其最重要的病理、生理改變，而最新研究顯示EGL結(jié)構(gòu)的破壞很可能是導(dǎo)致ARDS患者肺毛細血管通透性增加的重要原因［9］。在炎性反應(yīng)等因素導(dǎo)致EGL結(jié)構(gòu)受到破壞時，原本受到EGL 覆蓋的肺血管內(nèi)皮細胞直接暴露于高水平的炎癥因子環(huán)境中，促進肺血管內(nèi)皮表面黏附分子釋放，以及循環(huán)活化的中性粒細胞黏附，損害內(nèi)皮細胞完整性，進而導(dǎo)致局部炎癥瀑布樣反應(yīng)加重，血管滲漏［10］，在臨床上通過PICCO 等手段檢測時可出現(xiàn)血管通透性指數(shù)增加［11］，血管外肺水指數(shù)增加，并且與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)［12］。研究除嚴(yán)重的炎性反應(yīng)之外，感染、高容量、高血壓及ANP 增高等因素均可以導(dǎo)致EGL 完整性的損害［13］。在EGL結(jié)構(gòu)被破壞后，其中的HS、Syndecan-1等物質(zhì)可以以游離狀態(tài)存在于血液循環(huán)中，并被檢測到［14］。因此，血漿中HS及Syndecan-1水平可以間接的反應(yīng)全身EGL的損害程度。目前臨床上尚無針對以EGL作為靶點的特異性藥物治療。西維來司是一種人工合成的NE 抑制劑。目前研究顯示西維來司可以通過對嗜中性粒細胞NE的抑制，減少局部中性粒細胞聚集，減少中性粒細胞釋放的炎癥因子及趨化因子，從而降低局部炎性反應(yīng)，減輕肺損傷［15-16］。但西維來司的肺保護作用是否與EGL結(jié)構(gòu)有關(guān)目前未見相關(guān)報道。

本研究顯示，在24、72h時與對照組比較，治療組血漿及Balf中NE水平顯著下降（P＜0.05），血漿HS及Syndecan-1水平也較對照組低（P＜0.05），提示在使用西維來司治療后，患者EGL降解程度明顯減輕，說明西維來司可以抑制NE 的合成和釋放以及抑制其活性，從而進一步減少ARDS時NE對EGL的破壞。兩組患者EVLWI，PVPI水平在24h時均較入ICU 時升高（P＜0.05），隨后在72h下降趨勢，但治療組在用藥后24h及72h時水平均比對照組低（P＜0.05），說明早期應(yīng)用西維來司不能完全阻斷肺血管通透性增高過程，即使在使用后24h肺血管通透性仍有升高趨勢，但在24、72h治療組的肺血管通透性低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），顯示西維來司對ARDS 肺血管通透性增加有一定改善作用。Balf-ALB變化也呈現(xiàn)先升高再下降的趨勢，但兩組間在24h差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而72h治療組顯著下降（P＜0.05），考慮可能與納入患者已經(jīng)存在ARDS，在用藥前患者肺血管通透性增加已經(jīng)較為明顯，ALB滲漏已經(jīng)較為嚴(yán)重，并且ALB半衰期較長等因素有關(guān)。在24h時兩組患者氧分壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而治療組氧合指數(shù)治療組顯著提高（P＜0.05），考慮可能與患者在入院ICU 治療過程中通常會人為通過增加氧濃度、PEEP 等手段使患者氧分壓維持在60 mm Hg作用，故早期兩組患者氧分壓無明顯差異，但治療組氧合指數(shù)早期升高，說明西維來司的保護作用在24h時就已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)。而療組氧分壓及氧合指數(shù)72h時均較對照組顯著提高（P＜0.05），結(jié)合血液及Balf檢測指標(biāo)分析顯示，西維來司在通過減輕EGL損害后，肺血管通透性逐漸減低，最終起到顯著改善氧合水平的作用。同時臨床指標(biāo)顯示，治療組機械通氣時間、入住ICU 時間、住院時間及90d病死率均顯著低于對照組（P＜0.05），說明西維來司在改善臨床癥狀同時對患者遠期預(yù)后也有積極的影響。

綜上所述，NE抑制劑西維來司在中重度ARDS患者中具有顯著改善氧合水平作用，并且可以顯著降低患者機械通氣時間、住ICU 時間、住院時間及90d病死率。其保護作用可能與通過降低NE 的生成與活性，減少肺血管EGL 結(jié)構(gòu)的損害有關(guān)。

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