代永紅，耿艷秋，劉建光，張　健，孟秀瑾，房　輝

(1.玉田縣醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 玉田 064100; 2.唐山工人醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北 唐山 063000)

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免疫抑制劑沖擊治療甲狀腺相關(guān)性眼病的臨床觀察

代永紅1※，耿艷秋1，劉建光1，張健1，孟秀瑾1，房輝2

(1.玉田縣醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 玉田 064100; 2.唐山工人醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北 唐山 063000)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.065

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種與甲狀腺疾病相關(guān)的器官特異性自身免疫性疾病，是最常見(jiàn)的眼眶疾病之一。TAO主要表現(xiàn)為眼球突出、眼外肌增粗、眼球活動(dòng)受限、瞼裂增大、暴露性角膜炎、壓迫性視神經(jīng)病變等，除影響容貌外，還可引起視力下降，甚至導(dǎo)致失明，給患者帶來(lái)了極大痛苦[1-2]。目前尚無(wú)理想治療方案，病情多呈反復(fù)發(fā)作，是臨床治療難以攻克的難點(diǎn)。本研究主要分析免疫抑制劑沖擊治療的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2006年2月至2010年2月在河北省玉田縣醫(yī)院就診的TAO患者44例，均符合TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，男18例、女26例，年齡28～50歲，平均(38.8±6.4)歲，病程3～12個(gè)月。其中甲狀腺功能亢進(jìn)者36例、甲狀腺功能低下者5例、甲狀腺功能正常者3例。患者均應(yīng)用美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)甲狀腺相關(guān)性眼病分級(jí)(NOSPECS)標(biāo)準(zhǔn)[4]和Mourits等[5]制訂的活動(dòng)性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。所有患者均處于活動(dòng)期，臨床活動(dòng)性評(píng)分≥4分，臨床分級(jí)在4級(jí)以上，而且無(wú)糖尿病、高血壓、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重感染及肝腎功能不全等應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為沖擊組和對(duì)照組，每組22例。兩組患者在年齡、性別、病情分布上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見(jiàn)表1。

1.2治療方法患者均給予相同的基礎(chǔ)治療：人工淚液點(diǎn)眼，戴深色眼鏡，夜間休息抬高頭部，必要時(shí)佩戴眼罩等。甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者給予抗甲狀腺藥物，甲狀腺功能減退癥患者給予替代治療，盡量使甲狀腺功能恢復(fù)正常。給予利尿劑減輕球后水腫，同時(shí)注意補(bǔ)充鉀和鈣，維持電解質(zhì)平衡。保護(hù)胃黏膜，對(duì)癥處理眼壓升高、血壓升高、失眠等情況。沖擊組給予靜脈滴注甲潑尼龍(輝瑞制藥比利時(shí)公司生產(chǎn)，批號(hào)：Y02701)1000 mg/d，連續(xù)3 d，而后靜脈滴注環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：14081225)200 mg/d，連續(xù)10 d，每月1次，連續(xù)沖擊3個(gè)療程。對(duì)照組采用口服潑尼松(天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：145033)60 mg/d，連續(xù)3個(gè)月。所有患者均隨訪24個(gè)月。

表1　兩組TAO患者一般資料的比較

a為t值，余為χ2值；TAO：甲狀腺相關(guān)性眼病

1.3觀察項(xiàng)目治療前所有患者須照相，以便治療后做效果對(duì)比。治療前后注意觀察血糖、血壓、體質(zhì)量變化和有無(wú)感染情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)NOSPECS分級(jí)變化及活動(dòng)性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評(píng)定。顯效：軟組織受累明顯改善，NOSPECS分級(jí)減輕≥1級(jí)或活動(dòng)性評(píng)分下降≥2分，眼球突出減輕≥2 mm；有效：病情改善但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)效：NOSPECS分級(jí)及活動(dòng)性評(píng)分無(wú)明顯變化；惡化：NOSPECS分級(jí)升高≥1級(jí)或活動(dòng)性評(píng)分升高≥1分。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效的比較治療3個(gè)月后，沖擊組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.291，P=0.007)，見(jiàn)表2。

表2　兩組TAO患者臨床療效的比較　(例)

TAO：甲狀腺相關(guān)性眼病

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較沖擊組不良反應(yīng)發(fā)生率為68.2%(15/22)，對(duì)照組為77.3%(17/22)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.458,P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3　兩組TAO患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 　(例)

TAO：甲狀腺相關(guān)性眼病

2.3兩組患者復(fù)發(fā)率的比較兩組總有效患者1年和2年內(nèi)復(fù)發(fā)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4　兩組TAO患者復(fù)發(fā)率的比較　[例(%)]

TAO：甲狀腺相關(guān)性眼病

3討論

TAO是細(xì)胞免疫與體液免疫共同介導(dǎo)的一種自身免疫性疾病，其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者眼眶軟組織有大量CD34+纖維細(xì)胞浸潤(rùn)，減少了原位促甲狀腺激素受體的數(shù)量，致使出現(xiàn)大量未結(jié)合的促甲狀腺激素，促進(jìn)纖維細(xì)胞分泌大量的白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α，從而使糖胺聚糖的合成增加、細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致肌容積和眶內(nèi)脂肪容積的增大、炎性水腫、肌肉損傷以及瘢痕形成[6]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺微粒體抗體均參與浸潤(rùn)性突眼的形成[7]。

TAO治療的目的是保護(hù)和恢復(fù)視功能、減少患者痛苦并改善其容貌外觀。在疾病的發(fā)展過(guò)程中，病情的惡化與靜止相互競(jìng)爭(zhēng)性存在，疾病的活動(dòng)性導(dǎo)致疾病的惡化，是影響免疫治療效果的決定性因素。糖皮質(zhì)激素一般作為治療活動(dòng)性TAO的首選藥物[8]，也是最常用和有效的治療方法，可改善視神經(jīng)損傷、阻止軟組織的炎癥反應(yīng)、改善未纖維化的眼外肌的運(yùn)動(dòng)功能。但是糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用勢(shì)必會(huì)引起一些不良反應(yīng)，如血糖升高、血壓升高、潰瘍病、體質(zhì)量增加、骨質(zhì)疏松甚至股骨頭壞死等。目前給藥方式一般是長(zhǎng)期口服潑尼松治療，雖然取得了一定的治療效果，但服藥周期長(zhǎng)，不良反應(yīng)明顯，患者依從性差，經(jīng)常導(dǎo)致治療失敗。一直以來(lái)，如何在取得良好療效的同時(shí)避免不良反應(yīng)的發(fā)生是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療TAO的難題。本研究結(jié)果顯示，沖擊組療效優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明大劑量甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺間歇沖擊治療的療效優(yōu)于長(zhǎng)期口服潑尼松，提示短期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能有效抑制機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)，緩解眼球后軟組織的水腫及增生，使已經(jīng)突出的眼球回縮，從而達(dá)到較好的治療效果。另外，環(huán)磷酰胺是一種比糖皮質(zhì)激素弱的免疫抑制劑，但是能有效改善局部結(jié)膜充血、改善畏光、流淚等刺激癥狀。因此，兩者合用能取長(zhǎng)補(bǔ)短，增強(qiáng)各自的免疫作用，又避免了各自增加劑量所引起的更多不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。但是，兩組中均有無(wú)效甚至惡化的病例，可能與病程及活動(dòng)期的判定誤差有關(guān)。

兩組沖擊治療的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，系糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)作用時(shí)間短，即使劑量大，也能有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生。兩組1年內(nèi)及2年內(nèi)復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果均提示，大劑量免疫抑制劑沖擊治療活動(dòng)性TAO安全有效、療程短，患者依從性好，有臨床應(yīng)用價(jià)值。但是，為了更有說(shuō)服力，需要加大樣本量并進(jìn)行更遠(yuǎn)期的療效觀察，以期為臨床治療TAO提供更為有力的依據(jù)。

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摘要：目的探討免疫抑制劑沖擊治療甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)的療效及安全性。方法選取2006年2月至2010年2月在河北省玉田縣醫(yī)院就診的TAO患者44例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為沖擊組和對(duì)照組，每組22例。沖擊組連續(xù)3 d靜脈滴注甲潑尼龍(1000 mg/d)，而后連續(xù)10 d靜脈滴注環(huán)磷酰胺(200 mg/d)，每月1次，連續(xù)沖擊3次。對(duì)照組采用口服潑尼松(60 mg/d)持續(xù)治療，以后逐漸減量直至停藥。觀察兩組的療效、不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。結(jié)果經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療，沖擊組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.679，P<0.05)。沖擊組不良反應(yīng)發(fā)生率為68.2%，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為26.3%，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為36.8%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為77.3%，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為7.1%，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為28.6%，兩組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論免疫抑制劑沖擊治療TAO有效且安全。

關(guān)鍵詞：Graves眼病；免疫抑制劑；環(huán)磷酰胺；沖擊治療

Clinical Study on Immunosuppressive Stosstherapy for Thyroid Associated OphthalmopathyDAIYong-hong1,GENGYan-qiu1,LIUJian-guang1,ZHANGJian1,MENGXiu-jin1,FANGHui2.(1.DepartmentofEndocrinology,YutianCountyHospital,Yutian064100,China; 2.DepartmentofEndocrinology,TangshanWorker′sHospital,Tangshan063000,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of immunosuppressive stoss therapy on thyroid associated ophthalmopathy(TAO).MethodsA total of 44 patients with TAO admitted in Yutian County Hospital from Feb.2006 to Feb.2010 were divided into stosstherapy group and control group according to random number table,with 22 cases in each group.Patients in the stoss therapy group received intravenous infusion of methylprednisolone(1000 mg/d) for the first 3 days and cyclophosphamide(200 mg/d) for the following 10 days every month,and were treated for 3 months.Patients in the control group orally took metacortandracin (60 mg/d) for 3 months,and the dosages were gradually decreased until withdrawal.ResultsAfter treatment of 3 months,the treatment effect of the stoss therapy group was better than that of the control group,the difference was statistically significant(Z=-2.679，P<0.05).In the stoss therapy group,the incidence rate of adverse reaction was 68.2%,the reoccurrence rate in 1 year was 26.3%,and the reoccurrence rate in 2 years was 36.8%.While in the control group,the incidence rate of adverse reaction was 77.3%,the reoccurrence rate in 1 year was 7.1%, and the reoccurrence rate in 2 years was 28.6%,there were no statistically significant differences between the two groups(P>0.05).ConclusionImmunosuppressive stoss therapy is safe and effective in treating thyroid associated ophthalmopathy.

Key words：Graves ophthalmopathy; Immunosuppressive agents; Cyclophosphamide; Stoss therapy

收稿日期：2013-11-15修回日期：2014-08-20編輯：孫洪芳

中圖分類(lèi)號(hào)：R581.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0931-02