梁菁菁，陳靜蕓，楊　艷，夏文明，呂耀欣

(解放軍第八一醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，南京210000)

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西格列汀與其他降糖藥物對照治療2型糖尿病的Meta分析

梁菁菁，陳靜蕓，楊艷，夏文明，呂耀欣※

(解放軍第八一醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，南京210000)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.045

2型糖尿病是一組由于胰島素分泌不足伴胰島素抵抗的代謝性疾病，隨著現(xiàn)代人們生活水平的不斷提高、人口老化、生活方式的改變以及診斷技術(shù)的進(jìn)步，糖尿病患者人數(shù)也隨之而迅速增加。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會和世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有2.85億糖尿病患者，預(yù)計(jì)2025年將超過3.3億人口[1-2]。長期的血糖控制不佳可引起患者的眼睛、腎臟、神經(jīng)、心臟等的慢性損害，使其功能減退和衰竭，嚴(yán)重者可引起急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等[3]。目前常用的治療2型糖尿病口服藥物包括磺脲類、雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase-4，DPP-4)抑制劑，注射類藥物包括胰島素、胰高血糖素樣肽1(glucagon like peptide-1，GLP-1)受體激動劑。西格列汀是最早應(yīng)用于臨床的DPP-4抑制劑，其通過抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，促使胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，從而降低血糖[4]。本研究采用系統(tǒng)評價(jià)法探討西格列汀治療2型糖尿病的療效和安全性。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，文種限英文和中文。

1.1.2研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國糖尿病協(xié)會或世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)的成年2型糖尿病患者。

1.1.3干預(yù)措施西格列汀與其他降糖藥對照，合并用藥不限，療程不少于3個(gè)月，入組總?cè)藬?shù)不少于100例，劑量不少于50 mg/d。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)為糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，次要結(jié)局指標(biāo)為低血糖發(fā)生率和不良反應(yīng)。

1.2文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(2012年第2期),PubMed(1978年至2012年10月),CNKI(1978年至2012年10月),EMBASE(1974年至2012年10月),VIP(1989年至2012年10月),CBI(1978年至2012年10月)。英文檢索詞包括sitagliptin、JANUVIA、 randomized controlled trial等；中文檢索詞包括西格列汀、隨機(jī)、對照等。

1.3數(shù)據(jù)提取及方法質(zhì)量學(xué)評價(jià)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)，并進(jìn)行核對討論。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出4個(gè)方面，按照改良Jadad計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)評估臨床試驗(yàn)質(zhì)量。試驗(yàn)質(zhì)量評分0～7分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量[5]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta 分析。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若P<0.1采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之采用固定效應(yīng)模型。區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(confidence inteval,CI)，連續(xù)變量結(jié)果采用均數(shù)差(MD)表示，非連續(xù)性變量結(jié)果采用OR或RR表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出1052篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)。通過閱讀題目、摘要及全文后排除重復(fù)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)20篇[6-25]。納入研究的基本特征詳見表1。

2.2方法質(zhì)量學(xué)評價(jià)納入的研究設(shè)計(jì)均為RCT，質(zhì)量均較高，Jadad評分均在4分以上，均為雙盲RCT，采用意向性分析。

表1　納入研究的基本信息

E:試驗(yàn)組；C：對照組; HbA1c:糖化血紅蛋白；“-”文獻(xiàn)中未提供

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1HbA1c納入20篇文獻(xiàn)均比較了西格列汀與陽性藥物在降低患者HbA1c方面的療效，但Chan 等[9]的數(shù)據(jù)不全，不能納入進(jìn)行Meta分析。Williams-Herman等[11]、Williams-Herman等[13]是Goldstein等[8]的擴(kuò)展試驗(yàn)，Seck等[14]是Nauck等[7]的擴(kuò)展試驗(yàn)，Pratley等[22]是Pratley等[17]的擴(kuò)展試驗(yàn)。Scheen等[15]比較了另一種DPP-4抑制劑沙格列汀與西格列汀的療效，結(jié)果顯示沙格列汀與西格列汀降低 HbA1c療效相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不進(jìn)行Meta分析。Meta分析顯示，在降低HbA1c水平方面，西格列汀優(yōu)于α糖苷酶抑制劑，不劣于噻唑烷二酮類組、磺脲類組，但是不及二甲雙胍組、GLP-1受體激動劑組與胰島素組，見圖1。

圖1　西格列汀與其他降糖藥物降低糖化血紅蛋白有效性的森林圖

2.3.2不良反應(yīng)發(fā)生率納入11個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，比較西格列汀和其他降糖藥物治療2型糖尿病時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率。治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有上呼吸道感染、腹痛、尿路感染和頭痛，鼻咽炎，低血糖，高血壓，背痛，咳嗽等。Meta分析結(jié)果顯示，西格列汀的不良反應(yīng)發(fā)生率與噻唑烷二酮組類似，顯著低于二甲雙胍組、磺脲類組、α糖苷酶抑制劑組、GLP-1受體激動劑組，但是高于甘精胰島素，見表2。

2.3.3低血糖發(fā)生率納入11個(gè)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，比較西格列汀和其他降糖藥物治療2型糖尿病時(shí)低血糖事件的發(fā)生率。結(jié)果顯示，治療過程中，西格列汀與二甲雙胍，噻唑烷二酮類和伏格列波糖，GLP-1受體激動劑的低血糖發(fā)生率類似，低于磺脲類組與甘精胰島素，見表3。

表2　不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

GLP-1：胰高血糖樣肽1

表3　低血糖發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

GLP-1:胰高血糖樣肽1

3討論

本研究結(jié)果顯示，西格列汀可以有效控制2型糖尿病患者的血糖，療效不遜于傳統(tǒng)降血糖藥物。治療過程中，西格列汀的不良反應(yīng)均較輕微可以耐受，其不良反應(yīng)發(fā)生率及低血糖的發(fā)生率均較低。

GLP-1被認(rèn)為是促胰島素作用最強(qiáng)的腸促胰島素，而DPP4是促使GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶之一，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的活性，增加GLP-1的血漿水平，通過葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，起到降低血糖的作用，還通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能[4]。目前DPP-4抑制劑作為新型抗糖尿病藥物已被國際糖尿病聯(lián)盟[26]、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會[27]和美國內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會[28]納入2型糖尿病的治療路徑中。西格列汀是最早上市的DPP-4抑制劑，其可對DPP-4的活性產(chǎn)生至少80%的抑制作用,這種抑制作用可持續(xù)24 h，是一種安全、方便、有效的藥物。目前對于其的臨床研究也是DPP-4抑制劑中最多的。

本研究客觀評價(jià)了西格列汀治療2型糖尿病的療效及安全性，為西格列汀的應(yīng)用提供了一定的臨床依據(jù)。本系統(tǒng)評價(jià)納入的20個(gè)研究均為多中心研究，研究質(zhì)量較高。但本系統(tǒng)評價(jià)仍然存在以下局限性：①α糖苷酶抑制劑類藥物及胰島素均僅納入1篇隨機(jī)對照研究，存在缺陷。②對照組為磺酰脲類、噻唑烷二酮類、GLP-1類似物時(shí)均存在合并用藥的情況，需考慮到可能存在的藥物相互作用。③檢索文種僅為中文和英文，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，西格列汀能安全有效地控制 2型糖尿病患者的血糖，與其他降糖藥物相比，在有效性和安全性方面取得較好的平衡。

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摘要：目的系統(tǒng)評價(jià)西格列汀治療2型糖尿病的療效及安全性。方法檢索Cochrane圖書館，PubMed，EMBASE，CBM，VIP，CNKI數(shù)據(jù)庫。根據(jù)Cochrane手冊對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入20個(gè)研究，Meta分析結(jié)果顯示，在降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平方面，西格列汀優(yōu)于α糖苷酶抑制劑。在控制患者體質(zhì)量方面，西格列汀的療效優(yōu)于磺酰脲類、噻唑烷二酮類和胰島素，西格列汀不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于雙胍組、磺脲類組、α糖苷酶抑制劑組、胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)受體激動劑組。西格列汀與二甲雙胍、噻唑烷二酮類、伏格列波糖、GLP-1受體激動劑的低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論西格列汀治療2型糖尿病患者療效可靠且安全，可以用來治療2型糖尿病。

關(guān)鍵詞：糖尿病，2型；西格列汀；Meta分析；系統(tǒng)評價(jià)

A Meta-analysis on Sitagliptin and Other Antidiabetic Drugs in the Treatment of Type 2 DiabetesLIANGJing-jing,CHENJing-yun,YANGYan,XIAWen-ming,LVYao-xin.(DepartmentofMedicalAffairs,NO.81Hospital，Nanjing210000,China)

Abstract：ObjectiveTo systematically review the efficacy and safety of sitagliptin for type 2 diabetes mellitus．MethodsRandomized controlled trials(RCTs)were retrieved from the Cochrane Library，PubMed，EMBASE，CBM，VIP and CNKI．We used the method recommended by the Cochrane Collaboration to perform a meta-analysis of RCTs．ResultsAltogether 20 studies were included．The meta-analysis showed that sitagliptin provided greater reductions in HbA1c than α-glycosidase inhibitors. In weight control,sitagliptin showed greater reductions compared with sulfonylureas,thiazolidinedione and insulin.Lower incidence of overall adverse events(AEs) was observed in Sitagliptin than in metformin,sulfonylureas, α-glycosidase and glucagon like peptide-1(GLP-1) receptor agonist.The incidence of hypoglycemia in sitagliptin, metformin,sulfonylureas,voglibose and GLP-1 receptor agonist had no statistically significant difference．ConclusionSitagliptin is effective and safe for type 2 diabetes．

Key words：Type 2 diabetes mellitus; Sitagliptin; Meta-analysis; Systematic review

收稿日期：2013-01-24修回日期：2014-08-15編輯：伊姍

中圖分類號：R977

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0886-05