加米蘭·吳斯曼(綜述)，高　穎(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部病房?jī)?nèi)二科,烏魯木齊 830054)

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促?；鞍着c相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

加米蘭·吳斯曼(綜述)，高穎※(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部病房?jī)?nèi)二科,烏魯木齊 830054)

脂肪組織能分泌多種細(xì)胞因子,如促?；鞍?acylation stimulating protein，ASP)、瘦素、腫瘤壞死因子α、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素6等。這些脂肪細(xì)胞因子在體內(nèi)能量代謝平衡、糖脂代謝、胰島素作用、攝食、免疫等多方面均發(fā)揮重要作用。脂肪組織功能異常被認(rèn)為是導(dǎo)致胰島素抵抗性心血管疾病的一個(gè)重要因素。研究顯示，ASP的生物學(xué)功能與胰島素類似，主要是促進(jìn)脂肪酸酯化和三酰甘油合成，刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)具有重要意義[1]。ASP的基因及轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑?jīng)Q定了ASP的生物學(xué)功能，ASP的生物學(xué)功能影響了人體各個(gè)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致機(jī)體的相關(guān)疾病?，F(xiàn)就ASP與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展予以綜述。

1ASP基因及轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1.1ASP基因ASP是一種源于C3因子的脂源性激素，凡影響C3因子的因素均可調(diào)節(jié)ASP的生成。有研究使用糖皮質(zhì)激素刺激內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞上C3因子降低，但在脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞等細(xì)胞中C3因子表達(dá)增加。而很多疾病中C3基因缺陷最常見(jiàn)，C3基因缺失后可導(dǎo)致ASP缺乏，從而導(dǎo)致ASP作用不足，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)ASP缺乏餐后三酰甘油的清除明顯延遲，且三酰甘油升高[2]。C3是ASP的前體，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈疾病、2型糖尿病、血脂紊亂患者中血漿C3水平顯著升高，推測(cè)C3基因可能是高血脂、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因子[3]。ASP功能缺陷可能促進(jìn)上述疾病的發(fā)生、發(fā)展,C3基因與ASP的相互關(guān)系尚待深入研究。

1.2ASP轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑近年來(lái)，有研究者鑒定出ASP的功能性受體人C5a新型受體(C5a like receptor-2,C5L2)，ASP主要通過(guò)其介導(dǎo)的C5L2信號(hào)途徑發(fā)揮生物學(xué)功能[4]。C5L2屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族[5]。該蛋白可表達(dá)于人體各個(gè)系統(tǒng)，且ASP與C5L2結(jié)合后能夠顯著誘導(dǎo)細(xì)胞的三酰甘油合成和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)[6]，當(dāng)ASP-C5L2信號(hào)途徑激活后，磷脂酰肌醇3-激酶、磷脂酶C以及蛋白激酶C信號(hào)蛋白被隨之激活。Maslowska等[7]和Boden[8]分別以人皮膚纖維細(xì)胞和3T3-L1前脂肪細(xì)胞作為研究對(duì)象，通過(guò)激活或阻斷該信號(hào)分子發(fā)現(xiàn)ASP-C5L2信號(hào)途徑中磷脂酰肌醇3-激酶為ASP下游信號(hào)蛋白，而磷脂酰肌醇3-激酶為下游信號(hào)分子，這種信號(hào)蛋白與信號(hào)分子共同介導(dǎo)ASP的生物學(xué)功能。除了ASP-C5L2-G蛋白偶聯(lián)受體蛋白激酶C抗體途徑外,ASP可能還有其他的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[9]，這與ASP及其受體分子的主要結(jié)構(gòu)有關(guān)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究也為ASP治療性應(yīng)用提供了新的研究思路。

2ASP的生物學(xué)功能

2.1ASP加速脂肪細(xì)胞分化研究證實(shí)，ASP具有分化依賴性，ASP誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中，中期表達(dá)脂素、晚期表達(dá)大量的脂素將在一定程度上加速ASP合成，而ASP又具有誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化成熟的作用，這一相互增強(qiáng)的過(guò)程有利于脂肪細(xì)胞加速分化，實(shí)現(xiàn)終末分化[10]。ASP誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞分化新作用的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探討肥胖癥的發(fā)病機(jī)制開(kāi)拓了新思路。

2.2ASP影響糖脂代謝研究表明[11]，ASP與代謝綜合征的許多關(guān)鍵環(huán)節(jié)密切相關(guān)，它可以影響脂肪細(xì)胞功能，還可以可進(jìn)一步激活胰島素受體下游信號(hào)通路，刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，并通過(guò)介導(dǎo)脂肪細(xì)胞合成細(xì)胞內(nèi)三酰甘油，當(dāng)ASP的生物學(xué)功能異常時(shí)，脂肪細(xì)胞內(nèi)的三酰甘油合成減少，從而引起一系列的脂代謝紊亂。而隨著ASP功能的缺失,各項(xiàng)糖、脂指標(biāo)向?qū)C(jī)體不利的方向發(fā)生變化,糖、脂代謝紊亂的發(fā)生率也增加，與胰島素作用相似。并發(fā)現(xiàn)ASP影響脂肪細(xì)胞內(nèi)糖代謝的同時(shí),也影響脂肪細(xì)胞內(nèi)脂代謝過(guò)程，更偏重于影響脂肪細(xì)胞內(nèi)脂代謝過(guò)程。

2.3ASP抑制脂肪分解已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ASP與機(jī)體脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，ASP促進(jìn)脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的三酰甘油合成增加，同時(shí)抑制非酯化脂肪酸的釋放，刺激部分非酯化脂肪酸的再酯化，抑制非酯化脂肪酸的產(chǎn)生，同時(shí)抑制脂肪分解[12]。研究表明，高濃度雌激素可調(diào)節(jié)脂源性激素ASP的生理作用，并增強(qiáng)二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶的活性，同時(shí)抑制激素敏感性脂肪酶活性,從而抑制脂肪分解[13]。

2.4ASP與胰島素抵抗眾所周知，胰島素抵抗已成為糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)等所共同具有的特征，是常見(jiàn)代謝性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ASP有刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素的作用，而胰島素又刺激脂肪細(xì)胞分泌ASP，高ASP水平機(jī)體靶組織器官對(duì)胰島素敏感性降低或喪失，引起胰島素抵抗，同時(shí)出現(xiàn)ASP抵抗[14]。也有學(xué)者認(rèn)為，低ASP水平增加胰島素敏感性，若認(rèn)為ASP增減可調(diào)節(jié)胰島素的高低，那么可通過(guò)降低ASP水平來(lái)阻止胰島素抵抗的發(fā)生[15]。總之，ASP介導(dǎo)的胰島素抵抗的作用途徑和機(jī)制并不完全清楚，繼續(xù)深入探討將為揭示胰島素抵抗的病因以及其相關(guān)性疾病的診治開(kāi)辟新途徑。

3ASP與疾病的關(guān)系

3.1ASP與肥胖癥和血脂紊亂目前，ASP的研究已成為肥胖研究的熱點(diǎn)。同時(shí)許多關(guān)于脂肪代謝異常的研究將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向ASP，因發(fā)現(xiàn)肥胖患者血漿中ASP水平明顯升高,并可以檢測(cè)到血脂異常[16]。研究顯示，肥胖的產(chǎn)生機(jī)制是因營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入過(guò)量，造成體內(nèi)能量大量積累，供過(guò)于求，造成脂肪在體內(nèi)的過(guò)量積聚，導(dǎo)致身體體質(zhì)量超出正常值的病癥。研究顯示，體質(zhì)指數(shù)較高時(shí)個(gè)體總體脂肪增多,導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中ASP異常增多，因?yàn)楫惓Ｔ龆嗟腁SP作用于脂肪細(xì)胞,可促進(jìn)三酰甘油的合成，使脂肪更加積累，血脂紊亂的同時(shí)加重了肥胖的程度。脂肪細(xì)胞數(shù)目和體積及分化過(guò)程受到影響時(shí)，直接影響機(jī)體的脂肪總量,也可影響ASP的生成，故推測(cè)ASP與血脂及體質(zhì)指數(shù)之間有顯著的相關(guān)性，肥胖又是冠心病、原發(fā)性高血壓、糖尿病和腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，故ASP也可能影響肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展[17-18]。

3.2ASP與心腦血管疾病ASP主要由脂肪細(xì)胞分泌，在高載脂蛋白B血癥患者中發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞ASP受體功能缺陷[19]，血漿ASP水平也顯著升高，在伴有明顯的高三酰甘油及高膽固醇的患者中表現(xiàn)更為突出[20-21]。臨床研究顯示，在腦血管疾病患者中發(fā)現(xiàn)高血漿ASP和高血漿三酰甘油等血脂代謝紊亂現(xiàn)象。ASP可能通過(guò)多種途徑參與上述疾病的發(fā)生，但具體是如何影響及其機(jī)制仍不清楚，目前血脂指標(biāo)異常在臨床上可引起多種心、腦血管疾病，ASP受體功能受損可導(dǎo)致血脂紊亂，血脂紊亂又是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能因這層關(guān)系，ASP在心腦血管疾病中起重要作用。

3.3ASP與2型糖尿病目前公認(rèn)為2型糖尿病是一種代謝綜合征，其特點(diǎn)為脂代謝紊亂，2 型糖尿病患者血漿中的ASP、C3等細(xì)胞因子均增加，并且獨(dú)立于肥胖癥。研究表明，空腹血漿ASP與空腹非酯化脂肪酸、空腹血糖、空腹胰島素、空腹三酰甘油、空腹總膽固醇和空腹載脂蛋白B100、體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)[22]。高ASP水平可降低胰島素敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗，有學(xué)者認(rèn)為ASP可能是通過(guò)對(duì)體脂和胰島素的影響致血糖升高,從而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。研究顯示，脂肪組織不僅作為一個(gè)簡(jiǎn)單的能量倉(cāng)庫(kù)，更通過(guò)和交感神經(jīng)系統(tǒng)、血管緊張素系統(tǒng)等相互作用，參與炎癥反應(yīng)和血管病變，ASP的此作用也可導(dǎo)致2型糖尿病及血管病變的發(fā)生[23]。另外，深入研究ASP的生物學(xué)功能及其在機(jī)體內(nèi)的代謝途徑,將有助于從新的視角研究2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，并有助于深入探討糖尿病患者發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂的機(jī)制。

3.4ASP與腎臟疾病研究表明，很多腎臟疾病，尤其是腎病綜合征患者中存在明顯的脂質(zhì)代謝紊亂，并發(fā)現(xiàn)隨著血脂紊亂的出現(xiàn)腎病綜合征逐漸加重[24]。一項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn)，兒童血漿ASP、C3與血脂和臨床生化指標(biāo)間有一定的相關(guān)性[25]。Hendrick等[26]研究首次提出，ASP參與調(diào)節(jié)腎臟疾病兒童血脂平衡。與Ozata等[27]對(duì)成人腎病綜合征的研究結(jié)果一致，可能存在一定程度的ASP功能抵抗?？傊?，脂源性激素ASP和補(bǔ)體C3參與腎臟疾病患兒血脂代謝的調(diào)節(jié)，并發(fā)現(xiàn)ASP的升高一般發(fā)生在嚴(yán)重血脂紊亂之前，故可能通過(guò)ASP與血脂變化預(yù)測(cè)腎臟疾病病情趨勢(shì)。

3.5ASP與其他疾病國(guó)外研究提出，ASP與腫瘤、炎癥、免疫、生殖等疾病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素、單核細(xì)胞趨化蛋白1和巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α等脂肪細(xì)胞因子具有致癌功能[28]，而胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，ASP 能夠在不同程度上抑制這些細(xì)胞因子，因此ASP更有望成為腫瘤輔助的切入點(diǎn),具體機(jī)制需更深層次的研究。研究發(fā)現(xiàn)，ASP作為一種新的脂肪調(diào)節(jié)因子，與多種自身免疫病的發(fā)生有關(guān)，而具體疾病的發(fā)生機(jī)制需進(jìn)一步完善[29]。Saleh等[30]發(fā)現(xiàn)娠晚期婦女血漿ASP水平明顯升高，一般很多因素可參與妊娠晚期糖、脂代謝的變化。但是，在妊娠晚期血清ASP升高引起人們的關(guān)注，尚待深入研究。ASP在其他疾病中的作用也值得深入探索。

4展望

根據(jù)近十幾年的國(guó)內(nèi)外資料，對(duì)ASP的性質(zhì)、來(lái)源、影響因素、能量代謝、ASP調(diào)節(jié)及生物學(xué)功能等方面進(jìn)行了很多研究，也取得了很大的進(jìn)展。有關(guān)ASP與脂代謝、心血管及肥胖等方面的研究尚處于起步階段，而ASP在腫瘤、免疫、生殖、多囊卵巢綜合征、肝臟等疾病發(fā)病過(guò)程中的具體作用機(jī)制及其生理功能、與某些細(xì)胞因子、相互作用途徑、具體調(diào)節(jié)機(jī)制等問(wèn)題還待進(jìn)一步深入研究。

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摘要：促?；鞍?ASP)是脂肪組織分泌的一種生物活性物質(zhì),ASP與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，在人C5a新型受體、蛋白激酶C和磷脂酰肌醇3-激酶等信號(hào)通路的參與下發(fā)揮其生物學(xué)作用。近年來(lái)，對(duì)ASP的研究取得重要進(jìn)展，ASP代謝途徑功能失調(diào)與肥胖癥、胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。該文結(jié)合國(guó)內(nèi)外資料,對(duì)ASP的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、生物學(xué)功能及與相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：促?；鞍祝恍盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；生物學(xué)功能；相關(guān)疾病

Research Progress of Acylation Stimulating Protein and the Related DiseasesJiamilan·WuSiMan，GAOYing.(CadreWardInternalMedicineDepartmentTwo,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China)

Abstract:Acylation stimulating protein(ASP) is a biologically active substance secreted by adipose tissue,which binds with specific receptors on cell membrane.It exerts its biological role in the participation of C5a new receptor,PKC and PI3K signaling pathway.In recent years,research on ASP has made significant progress.The dysfunction of ASP metabolic pathway is closely related with the genesis of obesity,insulin resistance,diabetes and cardiovascular diseases.Here is to make a review of ASP from its signaling pathways,biological functions and the related diseases by using domestic and international information.

Key words：Acylation stimulating protein; Signaling pathways; Biological role; Related diseases

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-09-11編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：自治區(qū)科技支疆項(xiàng)目(2013911113)

中圖分類號(hào)：R725
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.010

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0794-03