陳斗仁

（江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院藥劑科 223002）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死（AMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（UA），而經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前臨床常用的治療方法，但因術(shù)后大量血小板被激活，聚集、黏附在損傷的血管壁上，增加了支架內(nèi)急性或亞急性血栓的形成。因此，迅速、持續(xù)、有效的抑制血小板聚集對治療ACS至關(guān)重要［1-2］。氯吡格雷作為新型的抗血小板聚集藥物，已被廣泛應用于ACS的臨床治療，然而醫(yī)學界對于其使用劑量意見并不完全統(tǒng)一［3］。本研究旨在探討不同劑量的氯吡格雷對ACS患者氯吡格雷抵抗（CR）、血小板聚集率（PA）及炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2012年8月至2013年8月在本院接受治療的98例ACS患者納入研究，均符合2007年中華醫(yī)學會心血管病學會制定的相關(guān)診斷標準［4］，其中男56例，女42例，年齡46～78歲，平均（62.74±8.35）歲。包括不穩(wěn)定型心絞痛46例，非ST 段抬高的心肌梗死32例，ST 段抬高的心肌梗死20例。排除嚴重心力衰竭或肝、腎功能不全的患者；具有血液系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾病的患者；惡性腫瘤的患者；急性或慢性感染性疾病的患者；近期曾服用抗凝、抗血小板、止血及抗炎、抗氧化等藥物的患者；具有藥物禁忌證或?qū)β冗粮窭子羞^敏反應的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者均自愿參與研究并積極配合治療。分為觀察組和對照組，每組49 例。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、疾病類型及病情嚴重程度等一般臨床資料方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均同時給予硝酸酯類、低分子肝素、阿司匹林、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、鈣離子拮抗劑等常規(guī)治療。對照組于PCI術(shù)前給予負荷劑量的氯吡格雷300mg，術(shù)后服用維持劑量75mg／d；觀察組PCI術(shù)前給予負荷劑量600mg，術(shù)后服用維持劑量150mg／d。

表1 兩組患者不同時間點PA 比較（±s，%）

表1 兩組患者不同時間點PA 比較（±s，%）

a：P＜0.05，與對照組比較；b：P＜0.05，與治療前比較。

組別 n 服藥前 服藥后2h 服藥后6h 服藥后24h 服藥后48h對照組 49 49.87±9.43 43.26±12.45b 36.47±11.28b 34.16±10.82b 30.29±11.46 b觀察組 49 50.16±10.27 36.47±11.76ab 31.68±12.34ab 29.52±11.87ab 28.46±12.37 b

表2 兩組不同時間點hs-CRP水平比較（±s，mg／L）

表2 兩組不同時間點hs-CRP水平比較（±s，mg／L）

a：P＜0.05，與對照組比較；b：P＜0.05，與治療前比較。

組別 n 服藥前 服藥后2h 服藥后6h 服藥后24h 服藥后48h對照組 49 18.97±5.32 20.16±4.63 14.27±2.78b 11.46±3.25b 5.79±2.43 b觀察組 49 19.26±5.27 19.08±5.02 11.46±3.24ab 9.57±2.68ab 5.64±2.37 b

1.3 觀察指標 兩組患者分別于服用氯吡格雷前及服用后2、6、24及48h后空腹抽肘靜脈血，離心分離血清后，采用比濁法測定腺苷二磷酸（ADP）誘導的血小板聚集率（PA），采用ELISA 測定超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。血小板聚集抑制率（△A）＝服藥前PA-服藥后PA，△A＞10%時認為藥物反應正常，△A≤10%時認為存在氯吡格雷抵抗（CR），當△A＜0時，考慮服藥后血小板活性較服藥前增加，亦認為存在CR。治療期間，觀察兩組患者不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.00統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以±s表示，進行t檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者CR 發(fā)生率比較 對照組有15 例患者存在CR，發(fā)生率為30.61%；觀察組有12 例存在CR，發(fā)生率為24.49%，觀察組CR 發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2＝5.013，P＜0.05）。

2.2 兩組患者不同時間點PA 比較 服藥前兩組患者PA 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。服藥后兩組患者PA 均明顯下降，與服藥前比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而觀察組服藥后2、6、24hPA 顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組患者不同時間點hs-CRP水平比較 服藥前兩組患者血清hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。服藥6h后兩組hs-CRP水平均顯著下降，與服藥前比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組在服藥后6、24h 時hs-CRP水平顯著低于對照組，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.4 不良反應 治療期間，觀察組患者有2例出現(xiàn)牙齦出血，1例出現(xiàn)輕度腹瀉，不良反應發(fā)生率為6.12%；對照組有3例出現(xiàn)牙齦出血，1例出現(xiàn)腹痛，1例出現(xiàn)皮膚黏膜出血，不良反應發(fā)生率為10.20%。兩組均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血、消化道出血、血小板減少及骨質(zhì)疏松等明顯不良反應。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

ACS是臨床上較為常見的嚴重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴重類型，其病理生理機制主要是由于冠狀動脈不穩(wěn)定、破裂引起的冠狀動脈狹窄加重、血栓形成，甚至閉塞，造成患者的心肌缺血壞死［5-6］。炎癥反應是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵步驟，與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，動脈粥樣硬化斑塊炎癥是導致斑塊不穩(wěn)定、誘發(fā)ACS的重要因素，而hs-CRP被認為是與動脈粥樣硬化關(guān)系最密切的炎癥標志物之一［7］。另外，血小板的活化在ACS的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，由于冠狀動脈內(nèi)皮受損或斑塊破裂，斑塊內(nèi)高度致血栓物質(zhì)暴露于血流中，激活血小板，使血小板聚集性增強，導致血小板血栓的形成，從而引起疾病的發(fā)生。同時，血栓形成后又加重了動脈粥樣硬化，促進血小板進一步活化，形成惡性循環(huán)［8-9］。因此，有效抑制患者的炎癥反應和血小板活化是治療ACS的關(guān)鍵所在。

近年來，隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展，由于各種因素的影響，ACS的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，患病年齡也趨向年輕化。由于病因復雜多樣，患者臨床表現(xiàn)輕重不一，常常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，嚴重的還可導致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，嚴重影響患者的生命安全和生活質(zhì)量［10-11］。目前PCI已被廣泛應用于ACS的臨床治療中，但手術(shù)過程中會不可避免的對血管造成一定的損傷，激發(fā)了血小板的活化及炎癥反應，形成急性或亞急性血栓，進而影響治療效果［12］。因此，抗血小板治療在ACS的治療中尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，高劑量的氯吡格雷對ACS 患者的CR發(fā)生率明顯低于低劑量治療，且在服藥后2、6、24hPA 顯著降低，同時服藥后6、24h炎性因子hs-CRP水平明顯下降，且不良反應發(fā)生率低。氯吡格雷為噻吩吡啶類藥物，可選擇性的與血小板表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體結(jié)合，并且阻斷了由于ADP 釋放引起的血小板活化的擴增，從而不可逆的抑制血小板相互聚集［13］。另外，氯吡格雷在抑制血小板聚集的同時，還能有效地降低血清中hs-CRP等多種炎癥因子的水平［14］。但是氯吡格雷的抗血小板效果存在劑量和時間依賴性，部分服用氯吡格雷的患者由于多種因素的影響可能出現(xiàn)對藥物缺乏反應或反應性降低的現(xiàn)象，產(chǎn)生CR 癥狀，所以增加藥物用量或許是改善CR 的重要措施，與國外相關(guān)研究結(jié)果一致［15］。

綜上所述，高負荷劑量的氯吡格雷能夠更加快速、強力地抑制血小板聚集，降低CR 發(fā)生率及炎性因子水平，具有更好的臨床療效，且不良反應較輕，值得大力推廣和應用。

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