董　梅

(鄒城市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 鄒城 273500)

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甲氨蝶呤瘤體內(nèi)注射聯(lián)合左炔諾孕酮治療子宮肌瘤的臨床研究

董梅

(鄒城市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 鄒城 273500)

摘要：目的探討甲氨蝶呤瘤體內(nèi)注射聯(lián)合左炔諾孕酮治療子宮肌瘤的療效及安全性。方法選擇2011年1月至2012年1月于鄒城市人民醫(yī)院婦科門(mén)診就診的子宮肌瘤患者186例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組(n=92)和對(duì)照組(n=94)。聯(lián)合組采用甲氨蝶呤(50～60 mg)瘤體內(nèi)注射聯(lián)合左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(20 μg)治療，對(duì)照組單純采用左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(20 μg)治療，比較兩組患者臨床癥狀改善情況，肌瘤體積變化，有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后，聯(lián)合組月經(jīng)恢復(fù)正常情況、下腹及腰脹痛癥狀消失情況、尿頻及尿急等癥狀消失情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療后6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組子宮肌瘤體積顯著小于對(duì)照組[(43.7±18.3) cm3比 (49.2±18.0) cm3，(30.4±17.0) cm3比(42.5±16.5) cm3,均P<0.05]。聯(lián)合組有效率顯著高于對(duì)照組(94.6% 比85.1%,P<0.05)。聯(lián)合組注射甲氨蝶呤后1～3 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)較輕，均很快恢復(fù)正常。對(duì)照組無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合瘤內(nèi)注射甲氨蝶呤治療子宮肌瘤較單純采用左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，能較迅速地縮小肌瘤體積，改善臨床癥狀，提高總療效。

關(guān)鍵詞：子宮肌瘤；甲氨蝶呤；激素

子宮肌瘤是女性常見(jiàn)的良性腫瘤之一，育齡婦女的發(fā)病率為20%～30%，其中約35%的患者伴有經(jīng)期延長(zhǎng)，經(jīng)量增多、尿頻、下腹包塊、貧血、不孕等臨床表現(xiàn)[1]。目前子宮肌瘤的治療方法有抗雌孕激素治療、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、子宮切除術(shù)、腹腔鏡手術(shù)等，但其應(yīng)用均受到一定程度的限制[2]。近年來(lái)，有研究者采用甲氨蝶呤瘤體內(nèi)注射、左炔諾孕酮治療子宮肌瘤，均取得了一定的效果，但兩種方法聯(lián)合使用能否獲得更好的效果，相關(guān)報(bào)道較少。故本研究通過(guò)對(duì)子宮肌瘤患者采用瘤體內(nèi)注射甲氨蝶呤配合左炔諾孕酮治療,以尋找一種更有效的治療方法。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年1月至2012年1月于鄒城市人民醫(yī)院婦科門(mén)診就診的子宮肌瘤患者186例，均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，均伴有經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量增多、貧血、尿頻、不孕等臨床癥狀。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組。聯(lián)合組92例，年齡30～50 歲，平均(36.2±3.2)歲；已生育76例，未生育16例；肌瘤直徑2.3～9.6 cm，平均(5.3±2.1) cm；黏膜下肌瘤10例，肌壁間瘤57例，漿膜下子宮肌瘤25例；伴有癥狀：92例伴月經(jīng)量改變，76例伴下腹、腰脹痛，40例伴尿頻、尿急等癥狀。對(duì)照組94例，年齡29～52歲，平均(37.2±3.6)歲；已生育79例，未生育15例；肌瘤直徑2.4～9.8 cm，平均(5.0±2.2) cm；黏膜下肌瘤10例，肌壁間肌瘤57例，漿膜下子宮肌瘤25例；伴有癥狀：94例伴月經(jīng)量改變，79例伴下腹、腰脹痛，42例伴尿頻、尿急等癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肌瘤最大直徑≥2 cm，≤10 cm；②肌瘤數(shù)量≤5個(gè)；③無(wú)心、肝、腎等臟器疾病者；④無(wú)惡性腫瘤及放化療病史；⑤了解本研究目的并簽署知情同意書(shū)者；⑥能堅(jiān)持定期復(fù)查、隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除宮頸癌者；②肌瘤直徑>10 cm；③肌瘤生長(zhǎng)大部分突向?qū)m腔內(nèi)。

1.2方法對(duì)照組：于月經(jīng)來(lái)潮的第3～7日內(nèi)放置左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(商品名：曼月樂(lè)環(huán)，精華制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：52 mg/盒，20 μg，批號(hào)：J20100144)，確認(rèn)位置正常后，常規(guī)抗生素治療及口服止血藥3 d。聯(lián)合組：于月經(jīng)來(lái)潮的第3～7日內(nèi)進(jìn)行瘤體內(nèi)注射甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，100 mg/支，批號(hào)：A2010101120)。步驟如下：先行彩色多普勒超聲(美國(guó)AcusON 公司提供的sEu0IA-512型)檢查，觀察肌瘤部位及血流狀況，測(cè)量并記錄肌瘤3個(gè)徑線(長(zhǎng)、寬、高)半徑值a、b、c，g,肌瘤的近似體積根據(jù)體積公式πa·b·c/3[4]計(jì)算。瘤體內(nèi)注射甲氨蝶呤的方法：患者取膀胱截石位，外陰、陰道常規(guī)消毒后將5 MHz陰道探頭置于陰道穹隆部，通過(guò)肌瘤顯示圖在穿刺引導(dǎo)線下穿刺；觀察穿刺針深度和肌瘤內(nèi)藥物的擴(kuò)散情況，盡可能使藥物均勻擴(kuò)散于肌瘤內(nèi)。甲氨蝶呤的劑量為50～60 mg。注射完畢后取出穿刺針，檢查陰道穹隆穿刺點(diǎn)有無(wú)活動(dòng)性出血，若有則用消毒紗布?jí)浩戎寡?。患者注射藥物后觀察30 min無(wú)異常后放置左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，確認(rèn)位置正常后，常規(guī)抗生素治療及口服止血藥3 d。

1.3觀察指標(biāo)觀察患者治療前、治療后1、6及12個(gè)月時(shí)子宮肌瘤體積變化情況及治療后臨床癥狀改善情況，同時(shí)記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)價(jià)于隨訪12個(gè)月時(shí)對(duì)兩組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療后月經(jīng)量明顯減少，肌瘤體積縮小超過(guò)20%為有效；治療后月經(jīng)量無(wú)明顯減少，肌瘤體積縮小不足20%為無(wú)效。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療后臨床癥狀改善情況兩組患者臨床癥狀均有不同程度的改善。治療后，聯(lián)合組月經(jīng)恢復(fù)正常情況、下腹及腰脹痛癥狀消失情況、尿頻及尿急等癥狀消失情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組子宮肌瘤患者臨床癥狀改善情況　[例(%)]

聯(lián)合組：甲氨蝶呤瘤體內(nèi)注射聯(lián)合左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療；對(duì)照組:單純采用左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療

2.2兩組肌瘤體積變化情況兩組子宮肌瘤體積在治療后均呈逐漸減小趨勢(shì)(P<0.05)；兩組在治療前、治療后1個(gè)月子宮肌瘤體積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組子宮肌瘤體積明顯小于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　兩組子宮肌瘤患者肌瘤體積變化情況　(±s，cm3)

聯(lián)合組：甲氨蝶呤瘤體內(nèi)注射聯(lián)合左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療；對(duì)照組:單純采用左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療

2.3療效評(píng)價(jià)治療后12個(gè)月聯(lián)合組有效率為94.6%(87/92)，對(duì)照組有效率為85.1%(80/94)。聯(lián)合組有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.536，P=0.03)。

2.4不良反應(yīng)聯(lián)合組注射甲氨蝶呤后1～3 d出現(xiàn)輕度惡心，食欲降低23例，白細(xì)胞輕度降低，但均很快恢復(fù)正常。對(duì)照組無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3討論

子宮肌瘤是女性最常見(jiàn)的良性腫瘤之一，其在育齡婦女中發(fā)病率較高，對(duì)患者的生育能力產(chǎn)生較大的影響，因此保守治療成為近年來(lái)子宮肌瘤的熱點(diǎn)。研究表明，子宮肌瘤是一種依賴于卵巢類固醇激素的良性腫瘤,肌瘤局部雌激素水平的增加可促進(jìn)肌瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]。Duhan和Sirohriual[6]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)妊娠合并子宮肌瘤的患者雖然妊娠期血液中性激素水平明顯增加，但肌瘤體積并沒(méi)有增大，部分則縮小。近年來(lái)，有研究者放置左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮肌瘤5年，結(jié)果顯示子宮肌瘤生長(zhǎng)緩慢[7]。Fischer等[8]的前瞻性自身對(duì)照研究表明，左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可使子宮肌瘤縮小，表明孕激素對(duì)子宮肌瘤可能具有雙重調(diào)節(jié)作用；這可能是有關(guān)左炔諾孕酮對(duì)子宮肌瘤的作用效果結(jié)論不一致的原因。但體外實(shí)驗(yàn)表明，高濃度的左炔諾孕酮可降低胰島素樣生長(zhǎng)因子1表達(dá)，胰島素樣生長(zhǎng)因子具有抑制肌瘤細(xì)胞增殖作用；下調(diào)凋亡抑制基因存活蛋白表達(dá)、活化胱天蛋白酶3以誘導(dǎo)肌瘤細(xì)胞的凋亡[9]。

甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，通過(guò)結(jié)合二氫葉酸還原酶，減少生成具有活性的四氫葉酸，從而干擾DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。目前，甲氨蝶呤廣泛應(yīng)用于異位妊娠的治療，近年來(lái)，有學(xué)者應(yīng)用于惡性腫瘤的化療，取得了較好的效果，但其療效與劑量呈陡峭的量-效曲線關(guān)系[11]。但甲氨蝶呤大劑量的全身用藥已引起較明顯的不良反應(yīng)，如骨髓抑制、惡心等。因此本研究采用瘤體內(nèi)注射甲氨蝶呤，劑量為中等劑量，局部注射甲氨蝶呤可使局部藥物濃度迅速增加，直接殺死肌瘤細(xì)胞，藥物不會(huì)大量進(jìn)入血循環(huán)而引起全身性不良反應(yīng)；由于僅僅分布于肌瘤組織，對(duì)正常子宮肌組織不會(huì)造成損傷。通過(guò)聯(lián)合左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)有利于改善患者的臨床癥狀，如經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量增加、經(jīng)痛等。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，肌瘤體積縮小程度顯著大于對(duì)照組，這可能是注射甲氨蝶呤后，部分肌瘤組織細(xì)胞被迅速的殺死，其周圍豐富的腫瘤血管被廣泛封閉，使肌瘤組織發(fā)生缺血性萎縮；肌瘤的雌激素受體被破壞，減少與孕激素接觸的機(jī)會(huì)。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)瘤體內(nèi)注射甲氨蝶呤后，采用光鏡觀察肌瘤標(biāo)本內(nèi)的血管的變化情況，發(fā)現(xiàn)注射甲氨蝶呤治療后，瘤內(nèi)血管腔明顯變窄或閉塞，血管數(shù)目減少，肌纖維細(xì)胞也發(fā)生了變性；電鏡可觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體發(fā)生水腫樣變性，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，毛細(xì)血管壁基膜遭破壞，局部聚集大量的溶酶體，提示注射甲氨蝶呤對(duì)肌瘤細(xì)胞及其周圍毛細(xì)血管產(chǎn)生較大的破壞作用，但并不會(huì)對(duì)正常的子宮肌細(xì)胞造成損傷[12]。聯(lián)合組的有效率顯著高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)均較輕微，說(shuō)明左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合瘤內(nèi)注射甲氨蝶呤治療具有互補(bǔ)性，可提高患者的總體療效，且甲氨蝶呤劑量在安全范圍內(nèi)，療效是可靠的。

總之，左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合瘤內(nèi)注射甲氨蝶呤治療子宮肌瘤較單純采用左炔諾孕酮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，能較迅速地縮小肌瘤體積，改善臨床癥狀，提高總療效，且操作簡(jiǎn)單，創(chuàng)傷小、痛苦小、不良反應(yīng)均輕微，可作為子宮肌瘤一項(xiàng)有效的保守治療方法進(jìn)行推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]余麗金.宮腔鏡聯(lián)合腹腔鏡治療子宮肌瘤36例臨床分析[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(17):77-78.

[2]張祖威,姚書(shū)忠.子宮肌瘤的治療新進(jìn)展[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)科學(xué)版,2009,30(3S):213-215.

[3]樂(lè)杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:269-272．

[4]Navneet M,Monica C,Poonam G,etal.Levonorgestrel intrauterine system:Current role in management of heavy menstrual bleeding[J].Pandit J Midlife Health,2013,4(1):8-15.

[5]Duhan N.Current and emerging treatments for uterine myoma-an update[J].Int J Womens Health,2011,3(4):231-241.

[6]Duhan N,Sirohriwal D.Uterine myomas revisited[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2010,152(7):119-125.

[7]Murat NM,Tekcan C,Ozcan N,etal.Levonorgestrel-releasing intrauterine device insertion ameliorates leiomyoma-dependent menorrhagia among women of reproductive age without a significant regression in the uterine and leiomyoma volumes[J].Fertil Steril,2010,94(1):371-374.

[8]Fischer C,Juhasz-Boess I,Lattrich C,etal.Estrogen receptor beta gene polymorphisms and susceptibility to uterine fibmids[J].Gynecol Endocrinol,2010,26(1):4-9.

[9]仇黎麗,徐青,徐昌芬.p38MAPK及Caspase3在LNG誘導(dǎo)人子宮肌瘤細(xì)胞凋亡中的作用[J].中國(guó)婦幼健康研究,2012,23(4):493-494.

[10]劉麗萍,龔敏,李靖,等.腹腔鏡下手術(shù)聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤對(duì)異位妊娠的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(34):68-70.

[11]Sarah AM,Afshan M,Louise JB,etal.Methotrexate induces oxidative DNA damage and is selectively lethal to tumour cells with defects in the DNA mismatch repair gene MSH2[J].EMBO Mol Med,2009,1(6):323-337.

[12]苑洪菲,王曉蓉,車麗萍,等.甲氨蝶呤瘤體內(nèi)注射治療子宮肌瘤的臨床觀察[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,43(2):186-187.

Clinical Study on Treatment for Uterine Fibroids with Intratumoral Injection of Methotrexate Combined with LevonorgestrelDONGMei.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ZouchengPeople′sHospital,Zoucheng273500,China)

Abstract：ObjectiveTo explore the efficacy and safety of intratumoral injection of methotrexate combined with levonorgestrel in treating uterine fibroids.MethodsA total of 186 patients with uterine fibroids who were treated in Zoucheng People′s Hospital from Jan.2011 to Jan.2012 were selected and divided into combination group(n=92) and control group(n=94) according to random number table.Patients in combination group were treated with intratumoral injection of methotrexate(50-60 mg) combined with levonorgestrel(20 μg).While patients in control group were only treated with levonorgestrel(20 μg).Improvement of clinical symptomschanges of uterine fibroids volume,efficiency,incidences of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsAfter treatment,the menstrual recovery rate,disappearance rate of lower abdomen and waist pain,disappearance rate of frequent and urgent micturition in combination group were significantly higher than those in control group (P<0.05).Six months,twelve months after treatment,the uterine myoma volumes of the combination group were significantly smaller than those of the control group [(43.7±18.3) cm3vs (49.2±18.0) cm3,(30.4±17.0) cm3vs (42.5±16.5) cm3,P<0.05].The efficiency of the combination group was higher than that of the control group(94.6% vs 85.1%,P<0.05).Adverse reactions occurred 1-3 days after injection of methotrexate in the combination group were mild and recovered rapidly,while no obvious adverse reaction occurred in the control group.ConclusionTreating uterine fibroids with levonorgestrel release system combined with intratumoral injection of methotrexate can reduce uterine fibroids volume and improve clinical symptoms more quickly,with better curative effect,compared with simple treatment with levonorgestrel release system.

Key words:Uterine fibroids; Methotrexate; Hormone

收稿日期：2014-03-06修回日期：2014-10-10編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.053

中圖分類號(hào)：R711.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)11-2062-03