陳曉龍，張淑英(綜述)，許岸高※(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣東 湛江 524023； 2.惠州市醫(yī)學(xué)研究所，廣東 惠州 516003)

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IL-23/IL-17軸與大腸腫瘤關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)展

陳曉龍1△，張淑英2(綜述)，許岸高2※(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣東 湛江 524023； 2.惠州市醫(yī)學(xué)研究所，廣東 惠州 516003)

摘要：白細(xì)胞介素2(IL-23)/IL-17軸是炎癥免疫反應(yīng)中的重要信號(hào)通路，大量研究表明IL-23/IL-17軸在多種疾病中起重要作用。近年蛋白質(zhì)組學(xué)研究證實(shí)IL-23/IL-17軸中的重要因子IL-23、IL-17在人類大腸癌細(xì)胞中呈過表達(dá)現(xiàn)象，并認(rèn)為IL-23、IL-17的表達(dá)與大腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。近年來，隨著大腸癌研究逐漸深入，許多與大腸癌的相關(guān)的信號(hào)通路已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其中IL-23/IL-17 信號(hào)通路在大腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能擔(dān)當(dāng)著重要角色。進(jìn)一步深入研究IL-23/IL-17信號(hào)通路軸中重要因子及它們的基因多態(tài)性等與大腸癌的關(guān)系，對(duì)篩選大腸癌高危人群、預(yù)防發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及治療等有重大意義。

關(guān)鍵詞：大腸癌；白細(xì)胞介素23/白細(xì)胞介素17信號(hào)通路軸；基因多態(tài)性

大腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。在全世界范圍內(nèi)其發(fā)病率居第3位、病死率居第4位[1]。而大腸癌在我國亦是高發(fā)病率的惡性腫瘤之一，近年來大腸癌的發(fā)病率也有逐年升高的趨勢(shì)[2]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素23(interleukin 23,IL-23)和IL-17在人類和動(dòng)物模型的大腸癌組織中存在高表達(dá)，被認(rèn)為與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]，研究表明IL-23/IL-17信號(hào)通路軸可能參與大腸癌發(fā)生和發(fā)展，通過動(dòng)物組織標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)該信號(hào)軸中重要因子進(jìn)行阻斷或者功能抑制等可以防治大腸癌的發(fā)生及發(fā)展，為大腸癌的治療指明了新的方向[4]。現(xiàn)將IL-23/IL-17軸信號(hào)通路與大腸癌的關(guān)系方面的研究綜述如下。

1IL-23/IL-17通路及輔助性T細(xì)胞分化機(jī)制

輔助性T細(xì)胞(T help cell 17，Th17細(xì)胞)是一種新發(fā)現(xiàn)的CD4+效應(yīng)T細(xì)胞， Th17細(xì)胞生成的通路稱為IL-23/IL-17炎癥反應(yīng)軸。Th17細(xì)胞可以分泌IL-17A、 IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子。樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞位于Th17細(xì)胞分化途徑的上游。初始T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)和IL-6共同作用下[5]，通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子3( signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)以誘導(dǎo)短暫表達(dá)維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt的表達(dá)，從而促使CD4+細(xì)胞分化成為Th17細(xì)胞，當(dāng)IL-23缺乏時(shí)，Th17細(xì)胞的分化及IL-17的分泌明顯減少[6]。Th17細(xì)胞可以分泌IL-21，起到自反饋?zhàn)饔?。TGF-β可誘導(dǎo)T細(xì)胞IL-23R的表達(dá)，從而使Th17細(xì)胞對(duì)IL-23產(chǎn)生反應(yīng)。IL-23屬于IL-12家族，主要由活化的樹突狀細(xì)胞分泌，是由p19亞基和p40亞基共構(gòu)成的一種異源二聚體分子。IL-23與其特異性受體IL-23R結(jié)合后誘導(dǎo)下游的Janus絡(luò)氨酸激酶(Janus tyrosine kinase,JAK)分子的激活，并磷酸化受體細(xì)胞內(nèi)的STAT3結(jié)合位點(diǎn)，STAT3分子以二聚體的形式，再由JAK將其磷酸化，磷酸化的STAT3二聚體入核，誘導(dǎo)靶基因[IL-17A信使RM(messenger RNA，mRNA)、IL-17F mRNA、IL-22 mRNA]的轉(zhuǎn)錄。由此可見，IL-23在Th17細(xì)胞適應(yīng)內(nèi)部新環(huán)境及分泌IL-17的過程中起重要作用[7]。另外研究表明，IL-17能結(jié)合于樹突狀細(xì)胞的IL-17R，使其分泌大量的IL-23，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化及IL-17 的分泌。IL-17 是一個(gè)細(xì)胞因子家族，包括6個(gè)家族成員(IL-17A-F)，IL-17A，即一般意義上的IL-17，IL-17F與IL-17A同源性最高，并有相似的調(diào)控、信號(hào)通路及功能[8]。目前研究已經(jīng)證明在許多腫瘤性疾病中均發(fā)現(xiàn)存在有IL-17表達(dá)水平的升高， IL-17 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮雙重作用，IL-17 既可以通過促進(jìn)血管生成和腫瘤細(xì)胞的遷移促進(jìn)腫瘤的生長，又可以促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫應(yīng)答抑制腫瘤的生長[9]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)， IL-17 可以上調(diào) LoVo 細(xì)胞株血管內(nèi)皮生長因子、尿激酶纖溶酶活化因子、神經(jīng)纖毛蛋白2、基質(zhì)金屬蛋白酶9、IL-6 和結(jié)合抑制因子3 等促血管生成相關(guān)因子的表達(dá)[10]。由此可得IL-23/IL-17軸信號(hào)通路的大致過程為：“IL-23-IL-23R-Th17-IL-17-血管生成因子-腫瘤”。

2IL-23、IL-17及其受體在大腸癌的表達(dá)

2.1IL-23及其受體在大腸癌組織的表達(dá)在上皮細(xì)胞腫瘤中，IL-23的生成增多，它具有上調(diào)炎性過程的作用，包括上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)與血管生成并減少細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤，從而促進(jìn)大腸癌細(xì)胞的生長[11-12]。另有發(fā)現(xiàn)，IL-23 可促進(jìn)人大腸癌的發(fā)展，與大腸癌患者預(yù)后差密切相關(guān)。在小鼠腫瘤模型中IL-23具有抗腫瘤活性；事實(shí)上IL-23/p19缺陷的小鼠完全抗致癌物誘導(dǎo)腫瘤，這種小鼠無法形成腫瘤的原因是多種腫瘤相關(guān)的炎癥標(biāo)志物缺乏[13]，這進(jìn)一步證實(shí)了IL-23可能在促進(jìn)腫瘤生長的相關(guān)炎癥中發(fā)揮重要作用。Lan等[11]使用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、免疫印跡、免疫組織化學(xué)方法和免疫細(xì)胞化學(xué)方法來測(cè)定毗鄰癌癥的正常組織(n=13)、腺瘤性息肉(n=26)、大腸癌(n=13)中IL-23A、IL-23R和叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3的水平，發(fā)現(xiàn)IL-23表達(dá)從正常組織到大腸癌逐漸增加，IL-23A 的mRNA及蛋白的表達(dá)在大腸癌和腺瘤性息肉組織比正常大腸組織顯著增高。免疫組織化學(xué)染色顯示， IL-23R在大腸癌組癌細(xì)胞高度陽性，而在其他分組中卻是部分陽性，IL-23R陽性的腺瘤更加不典型。幾乎所有的癌癥細(xì)胞為IL-23R 陽性，所有大腸癌組織中的癌細(xì)胞產(chǎn)生IL-23R蛋白，針對(duì)于腫瘤微環(huán)境的各種因素可能增強(qiáng)IL-23R表達(dá)。這些表明IL-23/IL-23R 可能直接影響腫瘤細(xì)胞，并且調(diào)節(jié)它們的生長和局部的免疫過程，從而增強(qiáng)腺瘤性息肉向大腸癌的惡變。

2.2IL-17及其受體在大腸癌組織的表達(dá)人大腸癌組織中，IL-17主要來源于腫瘤間質(zhì)的CD4+T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，IL-17在人大腸癌組織內(nèi)高表達(dá)，與不良預(yù)后顯著相關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。有研究提示外周血IL-17表達(dá)水平可用作大腸腫瘤血清標(biāo)志物[14]。Wang等[15]發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞百分比在大腸腺瘤及大腸癌患者的血清中增加。循環(huán)中Th17細(xì)胞增加在早期，而腫瘤組織中Th17增加發(fā)生在晚期，隨著大腸癌級(jí)別的升高，IL-1β、 IL-17A 和 IL-23也發(fā)生了類似的改變，而大腸癌中IL-6的表達(dá)水平伴隨著Th17細(xì)胞卻顯示了相反的改變。此外，在腫瘤組織而不是在正常組織中TGF-β和 IL-17A 的水平升高。Cui等[16]采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)和半定量免疫組織化學(xué)檢測(cè)50例人大腸腺瘤組織、50例大腸癌組織和15例正常大腸組織中IL-17A的表達(dá)，結(jié)果顯示IL-17A mRNA 水平從大腸腺瘤到癌的順序逐漸增高，起初在大腸腺瘤增高，之后大腸癌更高。尤其是大腸腺瘤組織IL-17A mRNA 水平增高與其異型增生的程度有關(guān)。免疫組織化學(xué)分析核實(shí)了實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)果，并且顯示了從間質(zhì)細(xì)胞到腺瘤/癌上皮中IL-17A細(xì)胞水平逐漸增加。此外，實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)結(jié)果也顯示Th17刺激因子的表達(dá)增高貫穿這個(gè)順序?？梢姀慕Y(jié)腸腺瘤到結(jié)腸癌的次序，IL-17A 和Th17被高度激活。然而，Wagsater等[17]發(fā)現(xiàn)大腸癌組織和血清樣品的IL-17蛋白水平和臨床特點(diǎn)如分期、性別、位置及 Dukes 分期無關(guān)。另外，IL-17F 對(duì)大腸癌細(xì)胞的發(fā)展具有抑制作用。在 IL-17F 過表達(dá)的大腸癌腫瘤中沒有明顯的白細(xì)胞浸潤，相反，血管內(nèi)皮生長因子水平和 CD31+細(xì)胞減少[8]，說明IL-17F 對(duì)大腸癌細(xì)胞發(fā)展具有抑制的作用，這種抑制作用有可能是通過抑制腫瘤血管生成來實(shí)現(xiàn)的。這些結(jié)果表明IL-17在大腸癌中扮演的角色仍然不清。

國外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌可引起大腸炎且強(qiáng)烈誘導(dǎo)腸道多發(fā)性腺瘤(Min)小鼠形成結(jié)腸癌。此過程誘導(dǎo)激活結(jié)腸選擇性的STAT3，使Th17細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)。給予抗體阻斷IL-17與IL-23，可以抑制產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌導(dǎo)致的結(jié)腸炎、黏膜增生和腫瘤形成，表明通過STAT3途徑誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞分化和激活在一些人類共生菌的致癌過程中起重要的作用[4]。另外，通過制作大腸癌CPC-APC小鼠模型(攜帶轉(zhuǎn)基因Cdx-Cre的小鼠，該小鼠的大腸癌多發(fā)生于遠(yuǎn)端結(jié)腸)，研究人員發(fā)現(xiàn)，CPC-APC小鼠模型中的IL-23p19亞基和IL-17A的mRNA也是升高的，另外發(fā)現(xiàn)，小鼠模型中腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞中的TH17細(xì)胞及其他分泌IL-17的細(xì)胞表現(xiàn)出IL-23的依賴性[3]。通過對(duì)CPC-APC小鼠敲除IL-23R之后，上皮中的STAT3明顯減少。IL-23信號(hào)對(duì)于內(nèi)生性腫瘤組織中產(chǎn)生下游的細(xì)胞因子有重要作用，如直接的細(xì)胞因子(IL-6、IL-22)和間接的細(xì)胞因子STAT3(IL-17A)。為了進(jìn)一步明確IL-17和大腸腫瘤的關(guān)系，研究者用CPC-APC小鼠與敲除IL-17R的小鼠(既不對(duì)IL-17A也不對(duì)IL-17E有反應(yīng))進(jìn)行雜交，研究表明在缺少IL-17R的情況下，腫瘤的發(fā)生是減少的[3]。炎癥免疫反應(yīng)“IL-23/IL-17”軸與大腸腫瘤的關(guān)系，見圖1[18]。

初始T：初始T細(xì)胞；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子β；Th17：輔助性T細(xì)胞17；IL-23R：白細(xì)胞介素23受體；IL：白細(xì)胞介素

圖1IL-23/IL-17信號(hào)軸與大腸癌關(guān)系示意圖

從上述可知，IL-23/IL-17信號(hào)軸可能與大腸癌的發(fā)生相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是目前腫瘤的關(guān)聯(lián)研究中最常用的遺傳學(xué)標(biāo)記，IL-23/IL-17信號(hào)軸中關(guān)鍵因子的SNP可改變RNA轉(zhuǎn)錄的半衰期，引起基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平的改變；也導(dǎo)致同義(不影響氨基酸序列)或者非同義(影響氨基酸序列)突變，細(xì)胞因子或其受體中單個(gè)氨基酸的變化可引起功能的巨大改變或者喪失[19]。大量的研究已證實(shí)，細(xì)胞因子基因的SNPs與諸多消化道腫瘤密切相關(guān)。因此，IL-23/IL-17信號(hào)通路軸中的重要因子的SNPs與腫瘤的關(guān)聯(lián)性研究受到重視：通過對(duì)3組病例對(duì)照研究(腺瘤組、結(jié)腸癌組和直腸癌組)的研究發(fā)現(xiàn)，IL-23R基因的SNPs可能在直腸癌的發(fā)病進(jìn)程有關(guān)，特別是在TP53和KRAS2基因突變的個(gè)體中[20]。IL23R rs1884444TT基因型是胃癌的遺傳易感性，尤其腸型胃癌[21]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，IL23R rs10889677 CC基因型是腸型胃癌的保護(hù)因素[22]。國外有研究發(fā)現(xiàn)，IL23R rs10889675(C> A)和rs7542081(C>A)SNPs降低直腸癌的整體危險(xiǎn)(P-趨勢(shì)分別為0.04和0.05)，尤其含TP53突變直腸癌更明顯[20]。目前認(rèn)為SNPs導(dǎo)致了IL-23R對(duì)不同疾病的易感性[23]。

有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A的SNPs是乳腺癌的遺傳易感因素[24]；IL-17A rs2275913、IL-17F rs763780的SNPs與膀胱癌的發(fā)展、性別、腫瘤分期相關(guān)[25]；在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17A rs3748067 T 多態(tài)性和腸型胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)(P=0.037)，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。 IL-17F rs763780的GA與GG基因型是胃癌遺傳易感因素，且GA基因型與高齡非賁門癌關(guān)聯(lián)更緊密，IL-17A rs2275913AG與胃癌預(yù)后差相關(guān)[26]。而日本的研究則發(fā)現(xiàn)，IL-17A rs2275913的GA 與AA促進(jìn)胃癌發(fā)展，尤其腸型胃癌；IL-17F rs763780的SNP與胃癌無關(guān)[27]。

3結(jié)語

大量的研究表明，IL-23/IL-17軸在大腸癌細(xì)胞中的表達(dá)與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。近年來，隨著大腸癌信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)的逐漸被明確，許多新的治療方案被提出，對(duì)IL-23/IL-17軸信號(hào)通路及該通路的抑制藥物的研究也越來越多并運(yùn)用于臨床，但I(xiàn)L-23/IL-17軸引起大腸癌發(fā)生的具體機(jī)制仍未完全明確，現(xiàn)階段距應(yīng)用于臨床診斷、治療大腸癌還有很長的路要走。進(jìn)一步從分子水平闡明IL-23/IL-17信號(hào)軸及其中重要因子的SNPs與大腸癌的關(guān)系，對(duì)篩選大腸癌高危人群、預(yù)防發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及治療等有重大意義。

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Research Progress in Relation between IL-23/IL-17 Axis Signaling Pathway and Colorectal CarcinomaCHENXiao-long1,ZHANGShu-ying2,XUAn-gao2. (1.GraduateCollegeofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524023,China; 2.HuizhouMedicineInstitute,Huizhou516003,China)

Abstract:Interleukin(IL)-23/IL-17 axis signaling pathway is an important signaling pathway in inflammatory immune response,a large number of studies have shown that IL-23/IL-17 axis play an important role in many diseases.Recent proteomics studies confirm that IL-23 and IL-17,the important factor in IL-23/IL-17 axis signaling pathway are overexpressed in human colorectal cancer cells,and the expression of IL-23 and IL-17 are correlated to the occurrence and development of colorectal tumor cells.In recent years, with the deepening of colorectal cancer research,many signaling pathways have been found associated with colorectal cancer.IL-23/IL-17 signaling pathway may play an important role in the process of development of colorectal cancer.Further research into the relation between important factors and their gene polymorphisms in IL-23/IL-17 axis signaling pathway and colorectal cancer and using it for screening of high-risk groups,prevention and treatment of colorectal cancer, have great significance.

Key words:Colorectal carcinoma; Interleukin-23/interleukin-17 axis signaling pathway; Gene polymorphism

收稿日期：2014-08-26修回日期：2014-11-21編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(A2013788)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.020

中圖分類號(hào)：R735.34

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)11-1972-03