趙國敏(綜述)，尹金淑(審校)

(1.北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100038； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，北京 100038)

P物質(zhì)及其受體神經(jīng)激肽1受體與疼痛的相關(guān)性研究

趙國敏1△(綜述)，尹金淑2※(審校)

(1.北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100038； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科，北京 100038)

疼痛是一種常見的臨床癥狀，有的疾病甚至以疼痛為首發(fā)表現(xiàn)。但臨床工作中，疼痛的總體治療效果并不理想，如何有效緩解疼痛是科學(xué)家一直致力于研究的課題。Munoz和Covenas[1]報道，P物質(zhì)和神經(jīng)激肽1受體結(jié)合后介導(dǎo)痛覺的產(chǎn)生。如果阻止這一結(jié)合過程可能有效地緩解疼痛，因此，P物質(zhì)及其NK-1受體與疼痛的相關(guān)性研究有極大的臨床應(yīng)用前景?，F(xiàn)就P物質(zhì)及其NK-1受體的合成、分布和代謝、介導(dǎo)疼痛的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、生物學(xué)效應(yīng)及臨床應(yīng)用前景等方面進行綜述。

1P物質(zhì)及其受體NK-1受體的合成、分布和代謝

P物質(zhì)是前速激肽原A基因編碼的十一氨基酸多肽[2]，屬于速激肽家族。P物質(zhì)在核糖體中合成[3]，之后被運輸?shù)礁郀柣w的囊泡中儲存[4]，經(jīng)軸突轉(zhuǎn)運到末梢進行酶加工[5]。P物質(zhì)廣泛分布于哺乳動物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中,P物質(zhì)主要表達在傷害性感覺神經(jīng)元上,參與外周傷害性刺激信息向脊髓背角的傳遞[1]。參與P物質(zhì)代謝的酶[6]包括中性肽鏈內(nèi)切酶、P物質(zhì)降解酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、二肽氨肽酶Ⅳ、后脯氨酸肽鏈內(nèi)切酶、組織蛋白酶D和組織蛋白酶E。其中，中性肽鏈內(nèi)切酶主要與腦和脊髓的P物質(zhì)代謝有關(guān)，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶主要與血漿中P物質(zhì)的代謝有關(guān)。P物質(zhì)作為天然配體與NK-1受體的親和力最高，故其生物學(xué)功能主要是通過結(jié)合NK-1受體實現(xiàn)[7-8]。

NK-1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，主要在背根神經(jīng)節(jié)的胞體合成，然后被運送到末梢發(fā)揮其功能。NK-1受體密集分布于脊髓背角淺層，介導(dǎo)傷害性信息向中樞傳遞。NK-1受體也分布于外周組織、血管內(nèi)皮細胞、肌細胞、胃腸道和泌尿道以及肺、甲狀腺和免疫細胞等部位[1]。

2P物質(zhì)和NK-1受體結(jié)合后介導(dǎo)疼痛的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

P物質(zhì)和NK-1受體結(jié)合后，主要通過兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)痛覺的產(chǎn)生。

2.1Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑通過激活磷脂酶Cβ使細胞內(nèi)的Ca2+升高[9]。Ca2+繼而激活其靶分子蛋白激酶C,蛋白激酶C被激活后，通過對多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基進行磷酸化，改變其活性狀態(tài)，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

2.2環(huán)腺苷酸-蛋白激酶途徑通過激活腺苷酸環(huán)化酶誘導(dǎo)環(huán)腺苷酸在細胞內(nèi)的積累[10]，環(huán)腺苷酸進而激活蛋白激酶A,蛋白激酶A被激活后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如圖1所示。

圖1P物質(zhì)和神經(jīng)激肽-1受體結(jié)合后介導(dǎo)

疼痛的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ↑表示升高

此外，有研究指出，在初級感覺神經(jīng)元中NK-1受體可以通過蛋白激酶Cε增強瞬時受體電位辣椒素亞型1的活動加強熱痛覺過敏效應(yīng)[11]。

3P物質(zhì)和NK-1受體結(jié)合后的介導(dǎo)的疼痛效應(yīng)

當(dāng)神經(jīng)受刺激后，P物質(zhì)分別在中樞端和外周端釋放，與NK-1受體結(jié)合發(fā)揮生理作用[11]。在中樞端釋放的P物質(zhì)能直接或間接通過促進谷氨酸等的釋放參與痛覺傳遞[12]。目前已發(fā)現(xiàn)，人體多個部位的疼痛與P物質(zhì)相關(guān)。

3.1與頭面部疼痛的關(guān)系Teodoro等[13]指出，外周血的P物質(zhì)和NK-1受體在口面部的熱痛覺過敏及持續(xù)性疼痛的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用。Fusayasu等[14]測定了41例偏頭痛患者發(fā)作間期(偏頭痛組)和52例不伴有頭痛癥狀者(對照組)的前壁靜脈血的血漿P物質(zhì)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，偏頭痛組的血漿P物質(zhì)水平[(6.6±3.7) ng/L]較對照組的血漿P物質(zhì)水平[(4.8±2.4) ng/L]顯著升高(P<0.01)。該研究指出，偏頭痛發(fā)作間期升高的血漿P物質(zhì)可能預(yù)示著下次偏頭痛的發(fā)作。

3.2與牙痛的關(guān)系牙周病患者的齦溝液中P物質(zhì)水平升高[15]；齲齒、牙髓炎以及肉芽腫等導(dǎo)致的牙痛患者的血漿中P物質(zhì)也升高[16]，推測血漿P物質(zhì)水平的升高可能導(dǎo)致疼痛。

3.3與慢性內(nèi)臟痛和抑郁癥軀體痛的關(guān)系Jarcho等[17]研究發(fā)現(xiàn)，慢性內(nèi)臟痛和P物質(zhì)的大量釋放有關(guān)，并且腦內(nèi)NK-1 受體的數(shù)量明顯減少。在炎癥性腸病中，腦內(nèi)NK-1受體的親和力與胃腸道癥狀(包括疼痛)的嚴重程度呈明顯的負相關(guān)；腸易激綜合征患者腦內(nèi)NK-1受體的親和力和胃腸道癥狀(包括疼痛)的持續(xù)時間呈負相關(guān)。Camargo等[18]在分泌性磷脂酶A2誘導(dǎo)的大鼠急性胰腺炎模型中對P物質(zhì)作用的研究發(fā)現(xiàn)，P物質(zhì)是優(yōu)先結(jié)合NK-1受體的內(nèi)源性調(diào)節(jié)炎癥和痛覺信號。Suzuki等[19]對小鼠腹部轉(zhuǎn)移癌模型的研究指出，腹部轉(zhuǎn)移癌導(dǎo)致的腹痛可能與背根神經(jīng)節(jié)中P物質(zhì)表達上調(diào)和μ阿片類受體表達下調(diào)有關(guān)。林亞平等[20]發(fā)現(xiàn)，電刺激可以緩解大鼠胃擴張導(dǎo)致的胃痛，這可能與電刺激引起下丘腦P物質(zhì)和β-內(nèi)啡肽的分泌和釋放有關(guān)。翟江和楊沿浪[21]測定了30例伴有軀體疼痛癥狀的抑郁癥患者(疼痛組)和30例不伴軀體疼痛癥狀的抑郁癥患者(對照組)的血漿P物質(zhì)水平，發(fā)現(xiàn)疼痛組血漿P物質(zhì)水平[(69.8±14.0) ng/L]較對照組[(60.5±11.6) ng/L]顯著增高(P=0.007)，因此，P物質(zhì)可能參與了抑郁癥患者軀體疼痛癥狀的發(fā)生。

3.4與骨骼系統(tǒng)疼痛的關(guān)系Fearon等[22]觀察了34例接受臀部肌腱重建治療的大轉(zhuǎn)子疼痛綜合征患者(實驗組)和29例接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的髖關(guān)節(jié)炎患者(對照組)的轉(zhuǎn)子囊間質(zhì)中P物質(zhì)的水平，發(fā)現(xiàn)實驗組的轉(zhuǎn)子囊間質(zhì)中的P物質(zhì)較對照組的轉(zhuǎn)子囊間質(zhì)中的P物質(zhì)升高顯著，提示P物質(zhì)與關(guān)節(jié)疼痛密切相關(guān)。Li等[23]通過大鼠復(fù)合性局部疼痛綜合征的骨折模型發(fā)現(xiàn)，P物質(zhì)通過結(jié)合NK-1受體介導(dǎo)肥大細胞的活化、脫顆粒以及疼痛易化。

3.5與神經(jīng)系統(tǒng)疼痛的關(guān)系神經(jīng)源性炎癥發(fā)生時，脊髓背角中的P物質(zhì)可以促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺傳遞引起痛覺過敏[24]。Jang等[25]指出，外周神經(jīng)損傷時，其末端釋放的P物質(zhì)在誘發(fā)痛覺過敏的發(fā)生過程中起重要作用。Lee和Kim[26]對大鼠脊髓神經(jīng)損傷模型的研究也證實，P物質(zhì)參與神經(jīng)性疼痛的發(fā)展和維持。Schmidt等[27]指出白細胞介素6和P物質(zhì)可能通過啟動促炎反應(yīng)促進脊髓空洞癥所引起的神經(jīng)性疼痛的發(fā)展。

3.6其他Ma[28]指出，前列腺素E2引起的痛覺過敏和慢性疼痛是通過直接興奮介導(dǎo)疼痛的初級感覺神經(jīng)元和間接刺激疼痛相關(guān)肽——P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽釋放實現(xiàn)的。張恒等[29]對大鼠慢性前列腺炎疼痛模型的研究發(fā)現(xiàn)，慢性前列腺炎疼痛可引起脊髓L5-S1后角的P物質(zhì)及其受體NK-1R表達上調(diào)，進而引起星形膠質(zhì)細胞的活化和促炎細胞因子分泌增加，這可能與前列腺炎疼痛的持久性和泛化有關(guān)。

4臨床應(yīng)用前景

大量文獻指出[15-17，21-22]，人體多個部位的疼痛與P物質(zhì)密切相關(guān)。而P物質(zhì)主要通過與NK-1受體結(jié)合介導(dǎo)疼痛，如果降低P物質(zhì)的表達或者阻斷P物質(zhì)與NK-1受體的結(jié)合，可能有效緩解疼痛。

Lee等[30]通過小鼠癌癥疼痛模型的研究發(fā)現(xiàn)，減少小鼠脊髓背角中P物質(zhì)的表達能夠緩解癌癥引起的疼痛。曹榮等[31]指出，人參皂苷-Rd抑制神經(jīng)病理性疼痛的機制之一可能與有效減少脊髓背角內(nèi)P物質(zhì)和NK-1受體的表達有關(guān)。 Harrison和Geppetti[6]指出P物質(zhì)C端參與了痛覺傳遞。而P物質(zhì)N端的降解產(chǎn)物可能產(chǎn)生與P物質(zhì)相反的作用——鎮(zhèn)痛作用。Lin等[32]指出，在酸誘導(dǎo)的慢性肌肉痛中P物質(zhì)具有鎮(zhèn)痛作用。Komatsu等[33]證實了P物質(zhì)經(jīng)酶降解后產(chǎn)生的P1-7片段的鎮(zhèn)痛作用是通過抑制(細胞外信號調(diào)節(jié)激酶)的磷酸化實現(xiàn)的。人工合成的P物質(zhì)N端片段(P1-7)類似物在糖尿病小鼠中同樣起鎮(zhèn)痛作用[34]，其鎮(zhèn)痛效果甚至強于天然P1-7氨基化合物。

NK-1受體拮抗劑同樣有緩解疼痛的作用。Rupniak等[35]發(fā)現(xiàn)，在給沙鼠注射福爾馬林誘導(dǎo)舔爪反應(yīng)(疼痛反應(yīng))之前，先給沙鼠注射能通過血腦屏障的NK-1受體拮抗劑可以在注射后期(非早期)完全抑制舔爪反應(yīng)。而注射不能通過血腦屏障的季酮類NK-1受體拮抗劑則不能緩解沙鼠對福爾馬林的疼痛反應(yīng)，提示NK-1受體拮抗劑可能緩解疼痛。Brown和Agnello[36]研究發(fā)現(xiàn)，給患有骨癌的犬鞘內(nèi)注射P物質(zhì)-皂角素(一種神經(jīng)毒素)選擇性破壞脊髓背角表達的NK-1受體后，腫瘤引起的疼痛得到了有效緩解。同樣向已誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的大鼠關(guān)節(jié)內(nèi)注射NK-1受體拮抗劑，可以通過阻斷P物質(zhì)的痛覺傳遞減輕關(guān)節(jié)炎引起的痛覺過敏[37]。NK-1受體拮抗劑也能緩解雌激素缺乏所致骨質(zhì)疏松癥的疼痛[38]。

5展望

P物質(zhì)作為介導(dǎo)疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)，在疼痛的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。通過對P物質(zhì)及其受體的進一步研究，可為治療疼痛開辟新的思路。目前對P物質(zhì)和NK-1受體拮抗劑鎮(zhèn)痛作用的研究大多局限于動物實驗，臨床試驗只證實了NK-1受體拮抗劑可以減輕術(shù)后牙痛[39]。某些NK-1受體拮抗劑在臨床試驗中沒有鎮(zhèn)痛作用可能系試驗中所用拮抗劑難以通過血腦屏障所致[40]。如果解決NK-1受體拮抗劑難以通過血腦屏障這一難題，將可能造福飽受疼痛困擾的患者。

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摘要：很多疾病均可導(dǎo)致疼痛，如何有效緩解疼痛一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。研究發(fā)現(xiàn)，P物質(zhì)是一種十一氨基酸多肽,廣泛地分布于神經(jīng)系統(tǒng)和其他外周組織器官內(nèi)，其G蛋白偶聯(lián)受體神經(jīng)激肽1受體密集分布于脊髓背角淺層。P物質(zhì)及其受體NK-1受體與疼痛有密切關(guān)系。P物質(zhì)作為興奮靶組織器官的神經(jīng)遞質(zhì),從初級感覺傳入纖維終末釋放,介導(dǎo)痛覺傳遞。P物質(zhì)和NK-1R結(jié)合也可以介導(dǎo)痛覺效應(yīng)。P物質(zhì)經(jīng)酶解產(chǎn)生的N端片段和NK-1受體拮抗劑則產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

關(guān)鍵詞:P物質(zhì)；神經(jīng)激肽1受體；疼痛；神經(jīng)激肽1受體拮抗劑

Study on Relationship between Substance P and Its Receptor Neurokinin-1 Receptor with PainZHAOGuo-min1,YINJin-shu2.(1.PekingUniversityNinthSchoolofClinicalMedicine,Beijing100038,China; 2.DepartmentofOtolaryngology,BeijingShijitanHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China)

Abstract:Many diseases can cause pain,and how to effectively alleviate pain has been plaguing clinical doctors.Studies have showed that substance P(SP) is an undecapeptide，showing a widespread distribution in both nervous system and other peripheral tissues and organs.Its G-protein coupled receptor neurokinin-1 receptor(NK-1R) is densely distributed in the spinal dorsal horn of shallow.SP and NK-1R are closely associated with pain.SP，as a neurotransmitter,has an exciting effect on the target tissues and organs.SP released from the peripheral terminals of the primary sense afferents plays an important role in the process of mediating pain transmission.SP combining with NK-1R can also regulate pain effect.N-terminal fragments of SP produced by enzyme degradation and NK-1R antagonists have analgesic action.

Key words:Substance P; Neurokinin-1 receptor; Pain； Neurokinin-1 receptor antagonist

收稿日期：2014-10-17修回日期：2015-01-28編輯：相丹峰

基金項目：北京市教育委員會科研計劃面上項目(KM201310025026)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.004

中圖分類號：R363.1

文獻標識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)16-2890-04