陳　磊　何昌霞　丁德權(quán)

作者單位：243000 安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院

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血清GGT對(duì)肝癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

陳磊何昌霞丁德權(quán)

作者單位：243000 安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院

【摘要】目的探討原發(fā)性肝癌(HCC)患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療后，血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)對(duì)判斷預(yù)后的價(jià)值。方法總共有150例中期HCC患者連續(xù)用肝動(dòng)脈栓塞化療?？偵?OS)用Kaplan-Meier法進(jìn)行了評(píng)估。根據(jù)治療前GGT值，Log-rank對(duì)數(shù)秩方法評(píng)估顯著差異。單變量和多變量分析用于預(yù)后因素的研究。結(jié)果中位隨訪期為18.7個(gè)月。正常GGT的患者1年和3年生存率分別為71.6%和38.5%，高GGT患者1年和3年生存率分別8.8%和16.9%(P=0.002)。高GGT患者的腫瘤偏大，甲胎蛋白(AFP)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平偏高，高GGT是患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素之一(P=0.009)，其他預(yù)后因素包括腫瘤大小和腹腔積液。此外，在小肝癌和正常AFP亞組的血清GGT也與患者OS相關(guān)(P=0.013和0.041)。結(jié)論GGT水平是預(yù)測(cè)肝癌患者肝動(dòng)脈栓塞化療治療預(yù)后的一個(gè)重要因素。GGT和AFP的聯(lián)合能更好預(yù)測(cè)TACE的治療效果。

【關(guān)鍵詞】肝癌；預(yù)后價(jià)值；血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；肝動(dòng)脈栓塞化療栓塞術(shù)

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:620～622)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在全世界2008年估計(jì)有749萬(wàn)個(gè)新病例，695萬(wàn)人死于肝癌[1]。迄今為止，手術(shù)切除和肝移植可能治愈肝癌;然而，多數(shù)肝癌患者被確診為晚期，并因晚期腫瘤或嚴(yán)重的潛在肝硬化患者只能接受姑息性治療。對(duì)于不能手術(shù)切除的患者，姑息治療的目的是延長(zhǎng)生存期，緩解癥狀[2]。雖然肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是使用最廣泛的姑息性治療方式之一，然而，2000年以后進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，對(duì)于不能手術(shù)切除的肝癌患者，TACE治療能夠明顯地延長(zhǎng)患者的生存期[3]。在我們的研究中，我們側(cè)重于臨床血清標(biāo)志物對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

自2008年12月以來(lái)連續(xù)464例不能手術(shù)切除的肝癌患者中接受TACE治療的有150例。150例患者均為BCLC中期階段(BCLC B階段)，Child-Pugh 分級(jí)為A和B級(jí)。女性34例，男性116例，中位年齡54年(范圍12～85歲)。大多數(shù)患者在這個(gè)隊(duì)列有乙肝病史，即HBs抗原陽(yáng)性率86.7%；只有3例有慢性丙型肝炎病毒感染。TACE排除標(biāo)準(zhǔn)是總膽紅素，凝血酶原時(shí)間和血清肌酐大于正常上限1.5倍，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.0×109/L。外周血小板計(jì)數(shù)小于50×109，充血性心臟衰竭分級(jí)大于紐約心臟學(xué)會(huì)分級(jí)2，以及懷孕或哺乳期婦女。在動(dòng)脈造影過程中發(fā)現(xiàn)有離肝血流者也被排除。

1.2肝動(dòng)脈化療栓塞

常規(guī)方法進(jìn)行TACE。首先對(duì)肝動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈行門靜脈造影術(shù)。檢查腫瘤血管或腫瘤染色，并確定腫瘤的供血?jiǎng)用}。對(duì)于無(wú)肝動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈瘤，其他可能的供血?jiǎng)用}將被選定為血管造影，如右側(cè)膈動(dòng)脈。動(dòng)脈供給腫瘤的超選擇性插管盡可能接近腫瘤，接著輸注氟尿嘧啶1 g，奧沙利鉑150 mg，然后10 mg絲裂霉素用5～30 ml碘油混合?；熕幬锘虻庥陀昧扛鶕?jù)腫瘤大小，肝功能，血常規(guī)，腫瘤的血管調(diào)整。對(duì)于一些患者的大腫瘤和超脈管，明膠海綿是用來(lái)提供進(jìn)一步的栓塞。TACE每8～12周重復(fù)，通常直到CT掃描和AFP水平顯示腫瘤穩(wěn)定。根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，49例(33%)接受TACE治療1次，37例(25%)接受TACE治療2次，27例(18%)接受TACE治療3次，36例(24%)接受TACE 4次，1例患者(1.1%)接受TACE治療9次。肝、腎功能檢查，全血計(jì)數(shù)，凝血輪廓，AFP和病毒性肝炎狀態(tài)TACE治療前檢查，并將結(jié)果輸入電腦數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3隨訪

術(shù)后隨訪血清AFP，肝功能，CT或MRI檢查，TACE治療1個(gè)月后評(píng)估的回應(yīng)。腫瘤無(wú)完全回應(yīng)患者(定義為沒有在CT或MRI動(dòng)脈相增強(qiáng))，以1.5～2個(gè)月的時(shí)間間隔重復(fù)進(jìn)行TACE。對(duì)于腫瘤完全回應(yīng)患者，隨訪中每2～3個(gè)月的間隔行AFP和超聲檢查。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

變量組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。生存時(shí)間是從第1次TACE之日起計(jì)算，直到患者的死亡日期或末次隨訪。每個(gè)變量的累計(jì)生存曲線用Kaplan-Meier方法獲得，并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行差異比較。單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量采用逐步前進(jìn)Cox回歸分析，確定與死亡率獨(dú)立相關(guān)因素。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于計(jì)算死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度。

2結(jié)果

2.1生存率

150例患者均隨訪至2013年11月。3例(2.0%)出現(xiàn)治療相關(guān)的并發(fā)癥，包括頑固性腹腔積液(1例)，肝功能衰竭(1例)，腫瘤破裂(1例)。其余常見為發(fā)熱，嘔吐以及手術(shù)后腹部疼痛。失訪患者22例(14.7%)，存活10例(6.7%)，死于肝性腦病115例(76.6%)，消化道出血以及其他原因引起死亡的3例(2.0%)。累計(jì)1年，2年，3年和5年生存率分別為52.1%，31.8%，20.2%和11.3%，中位總生存為16.7個(gè)月。

表1　總生存期的相關(guān)因素單因素分析

2.2單因素分析

對(duì)與生存率相關(guān)的因素(年齡，性別，乙肝表面抗原，凝血酶原時(shí)間，膽紅素，腫瘤大小，腫瘤數(shù)目，血清AFP，ALT，GGT，白蛋白，腹水和Child-Pugh分級(jí)等)進(jìn)行單因素分析。由表1可見，轉(zhuǎn)肽酶(P=0.002)，腫瘤大小(P<0.001)，腹水(P=0.006)，血清AFP(P=0.046)，白蛋白(P=0.027)是與生存期顯著相關(guān)的預(yù)后因素。

正常GGT和GGT升高組的中位OS分別為30個(gè)月和12個(gè)月，GGT和OS呈強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)性(γ=-0.215，P<0.0001)。通過對(duì)GGT正?；颊吆虶GT升高患者的臨床病理資料的比較發(fā)現(xiàn)，GGT升高患者通常有較大的腫瘤和較高的血清ALT和AFP水平。年齡，性別，乙肝病毒，凝血酶原時(shí)間，膽紅素，腫瘤數(shù)目，2組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2　正常和高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶患者的臨床病理因素比較

2.3多因素分析

單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的重要因素，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，>50 U/L GGT水平，腫瘤大小>7 cm，腹腔積液是患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

考慮GGT升高與大腫瘤，高AFP水平之間的關(guān)聯(lián)，我們對(duì)GGT水平與腫瘤大小和AFP分層研究，以便清楚GGT的預(yù)后意義。為了消除腫瘤大小對(duì)患者的生存期的影響，我們研究了小肝癌亞組的預(yù)后影響因素(1個(gè)腫瘤≤5 cm，直徑2～3或腫瘤≤3 cm的)。在這項(xiàng)研究中，69例肝癌(24.9%)的AFP水平是在正常范圍內(nèi)，單因素分析顯示AFP水平為TACE治療后的危險(xiǎn)因素，而不是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3　總生存率相關(guān)因素的多因素分析

3討論

不適合接受手術(shù)或局部治療的肝癌患者的總體預(yù)后較差。大部分不能手術(shù)切除的肝癌可以進(jìn)行各種姑息性療法治療[4]。沒有任何單一的治療適用于所有患者，而應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)人臨床狀態(tài)選擇個(gè)性化的治療方案。TACE作為一種有效的治療手段可以用于無(wú)法實(shí)行肝癌切除的患者。根據(jù)BCLC分級(jí)階段TACE可以在無(wú)主門靜脈栓塞進(jìn)行，彌補(bǔ)肝功能。然而，即使在相同的臨床階段，因?yàn)槟[瘤和患者的異質(zhì)性，預(yù)后仍有顯著差異[5]。因此，根據(jù)BCLC分級(jí)，如何選擇和監(jiān)視血清生化標(biāo)記以表示相關(guān)的腫瘤負(fù)荷和基本肝功能是很重要的。到今天為止，分子標(biāo)記切除肝癌的預(yù)后已得到廣泛和深入的研究，但很少用于TACE治療預(yù)后的研究，特別是對(duì)于很容易以低成本獲得的簡(jiǎn)單的血清生化標(biāo)志物。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，血清GGT水平與BCLC中期乙型肝炎病毒肝癌患者獨(dú)立相關(guān)。當(dāng)用血清GGT的1%～50%水平時(shí)作為臨界值，P值具有顯著意義。然而，血清ALT水平可以區(qū)分患者的生存期。血清GGT水平的惡性肝臟疾病的診斷標(biāo)志物的特異性低，但作為預(yù)后指標(biāo)，GGT評(píng)估進(jìn)一步的治療選擇具有關(guān)鍵臨床意義。盡管一些流行病學(xué)研究表明，GGT與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率顯著相關(guān)，但與TACE治療的效果關(guān)系尚不清楚[6]。在這項(xiàng)研究中，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，GGT與ALT和AFP關(guān)聯(lián)，這表明GGT作為單一的臨床血清標(biāo)志物，同時(shí)表達(dá)肝和肝癌的狀態(tài)。因此，在多變量分析中，GGT不同于ALT和AFP，而是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。此外，在小腫瘤和正常AFP水平亞組，GGT仍可以區(qū)分預(yù)后良好和較差的患者。

據(jù)報(bào)道AFP作為診斷標(biāo)志物，被廣泛用于跟蹤癌癥治療后的復(fù)發(fā)。最近的一項(xiàng)研究表明，AFP水平經(jīng)

射頻消融治療后下降是一個(gè)顯著的預(yù)后因素[7]。在這項(xiàng)研究中，雖然單因素分析AFP是OS相關(guān)的一個(gè)顯著的預(yù)后因素，治療前血清AFP水平并不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。肝動(dòng)脈栓塞化療的生存獲益均由腫瘤的控制和對(duì)肝功能及患者的全身情況不良反應(yīng)確定。對(duì)于一些患者，試圖減少TACE對(duì)肝功能的影響，并延長(zhǎng)TACE的間隔比降低血清AFP水平更重要[8]。研究血清AFP水平對(duì)OS的影響，我們結(jié)合GGT和AFP，將患者劃分為4個(gè)亞組。相比于獨(dú)立預(yù)后因素例如腫瘤大小，GGT，腹腔積液，將血清GGT和AFP組合，借助OS曲線的分析來(lái)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，具有更高的靈敏度度[9]。GGT是質(zhì)膜結(jié)合異源二聚體酶，能夠水解γ-谷氨酰胺鍵。但是GGT升高與BCLC中期肝癌患者接受TACE治療的死亡率增加有關(guān)與否，尚不清楚。氧化應(yīng)激和鉑類藥物GGT依賴抵抗的關(guān)系是最支持的假設(shè)[6]。

總之，血清GGT水平是肝動(dòng)脈栓塞化療治療肝癌患者的有前途的和可行的預(yù)后因素，其作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

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(編輯：甘艷)

Predictive Value of Serum GGT for the Prognosis of Hepatocellular Carcinoma after

Transcatheter Arterial Chemoembolization

CHENLei，HEChangxia，DINGDequan.Ma'anshanPeople'sHospital，Ma'anshan，243000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the predictive value of serum γ-glutamyl peptidase (GGT) for the prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) after hepatic arterial chemoembolization (TACE).Methods150 cases of the middle HCC patients received TACE.Overall survival (OS) were evaluated by Kaplan-Meier method.According to pretreatment GGT value，significant differences were evaluated by log rank method.Univariate and multivariate analysis was used in the study of prognostic factors.ResultsThe median follow-up period was 18.7 months.1-and 3-year survival rates of patients with normal GGT were 71.6% and 38.5%，and those with high GGT were 8.8% and 16.9% (P=0.002).Patients with high GGT had large tumors，high alpha-fetoprotein (AFP) and alanine aminotransferase levels，high GGT was an independent prognostic factor of OS (P=0.009)，other prognostic factors included tumor size and ascites.In addition，serum GGT in small hepatocellular carcinoma and normal AFP subgroups was associated with OS (P=0.013 and 0.041).ConclusionGGT level has important predictive value for the prognosis of HCC after TACE.Combined detection of AFP and GGT has better predictive value for efficacy of TACE.

【Key words】Hepatocellular carcinoma (HCC);Prognostic value;Serum γ-glutamyl peptidase (GGT);Hepatic artery embolization embolization(TACE)

(收稿日期2014-08-11修回日期 2014-12-02)

中圖分類號(hào)：R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2015)04-0620-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.047