劉　墨　楊樹法　王海林　顧　朋　黃伍奎　樊喜文

作者單位:830011 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入診療科

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經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療中晚期肝癌的療效及預(yù)后影響因素分析

劉墨楊樹法王海林顧朋黃伍奎樊喜文

作者單位:830011 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入診療科

【摘要】目的探討經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療中晚期肝癌的臨床療效及安全性并分析影響預(yù)后因素。方法將中晚期原發(fā)性肝癌患者128例分為肝動脈化療栓塞組(TACE組)與肝動脈化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)組(TACE+ RFA組)，各64例。TACE組患者行一次或多次單一肝動脈化療治療；TACE+ RFA組在肝動脈化療治療結(jié)束后1～2周再行經(jīng)皮射頻消融術(shù)治療。結(jié)果TACE組與TACE+ RFA組總有效率分別為68.75% (44/64)、95.31% (61/64)；中位生存時(shí)間分別為13與18個(gè)月；TACE+RFA組1年生存率為73.4%(47/64)，2年生存率為20.3%(13/64)，而TACE組分別為56.25%(36/64)和7.81%(5/64)；預(yù)后影響因素分析結(jié)果顯示腫瘤數(shù)量、分期、直徑、血清甲胎蛋白水平等與患者預(yù)后有相關(guān)性。結(jié)論經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療原發(fā)性中晚期肝癌可以有效提高患者生存率，延長患者的生存期，其腫瘤數(shù)量、分期、直徑等4項(xiàng)指標(biāo)是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞；經(jīng)皮射頻消融術(shù)；中晚期肝癌；預(yù)后

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:616～619)

肝癌作為1種外科常見、多發(fā)性肝臟惡性腫瘤，在我國具有很高的發(fā)病率，危害極大，主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類別[1]。其發(fā)病誘因包括HBV、HCV、黃曲霉素、酒精、亞硝胺等多種因素。早期無明顯癥狀，因而多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，失去選擇手術(shù)治療這一首選治療方案的機(jī)會[2]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)作為中晚期非手術(shù)肝癌患者治療手段，有著一定的療效，但是存在肝功能損傷、治療重復(fù)、遠(yuǎn)期效果不理想等問題。近年來經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)的引入聯(lián)合治療對本病取得了良好的療效[3]。研究回顧性分析了我院經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療中晚期肝癌的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①按2010年美國肝病研究學(xué)會(AASLD)肝細(xì)胞癌臨床治療指南經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)確診不能手術(shù)或腫瘤不可切除的原發(fā)性肝癌；②腫瘤病灶直徑≥5 cm(多發(fā)病灶計(jì)算所有病灶直徑總和)；③患者肝門及其周圍淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或存在門靜脈血栓，但放射治療或經(jīng)皮射頻消融可以有效控制；④患者在治療前行腹部CT，正側(cè)位X光片、B超、血常規(guī)和腎功能、生化檢查結(jié)果正常；⑤患者肝功能Child-Pugh級別低于C級。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并其他嚴(yán)重疾病不能耐受介入手術(shù)；②患者存在肝內(nèi)彌漫性病灶；③哺乳期患者或孕婦；④患者肝功能Child-Pugh級別達(dá)到C級以上；⑤其他原因不能完成治療患者。

2009年3月至2011年6月，128例中晚期肝癌患者符合入組條件。其中男性100例，女性28例，中位年齡54歲(35歲～75歲)。所有病例均經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診。入組患者分為肝動脈化療栓塞組(TACE組)64例，男性51例，女性13例；患者Child-Pugh分級A級59例，B級5例；BCLC分期B期 38例，C期21例，D期5例；AFP值高于200 μg/L 30例；腫瘤平均直徑為(7.35±1.25)cm；中位年齡53歲(33～70歲)；肝動脈化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)組(TACE+ RFA組)64例，男性49例，女性15例；患者Child-Pugh分級A級58例，B級6例；BCLC分期B期 36例，C期22例，D期6例；AFP值高于200 μg/L 27例；腫瘤平均直徑為(7.49±1.36)cm；中位年齡55歲(34～75歲)。兩組患者年齡，性別比例等臨床基線情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法

1.2.1經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)治療采用改良seldinger血管穿刺法穿刺股動脈，高壓注射對比劑，應(yīng)用DSA灌注造影系統(tǒng)對肝部腫瘤動脈進(jìn)行位置確認(rèn)后超選擇插管對供血動脈進(jìn)行插管進(jìn)行藥物灌注(吡柔比星20～30 mg+超液態(tài)碘化油5～15 ml)。栓塞后視腫瘤動脈供血動脈分流情況必要時(shí)給予明膠海綿輔助。TACE次數(shù)可以根據(jù)供血動脈情況每3周進(jìn)行一次直至碘油完全沉淀于病灶。

1.2.2經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療射頻消融系統(tǒng)采用美國RADIONICS冷循環(huán)超能射頻腫瘤治療系統(tǒng)，功率0～200 W，頻率480 kHz，冷循環(huán)，射頻脈沖發(fā)送方式工作。經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療在TACE治療后3～14 d后進(jìn)行。術(shù)前進(jìn)行介入治療評估確定腫瘤情況，術(shù)前30 min肌注鹽酸哌替啶注射液75 mg后術(shù)中鹽酸曲馬多注射液300 mg維持靜脈點(diǎn)滴以減輕患者疼痛感。2%利多卡因?qū)Υ┐滩课痪致楹笤贑T引導(dǎo)下選定穿刺路徑將穿刺針避開膽管和較大血管穿過病灶送至對側(cè)緣，冷循環(huán)泵灌注液選擇恒溫0.9%生理氯化鈉以保證針尖溫度。治療功率40～60 W，時(shí)間為10～15 min。1～2個(gè)球灶采用單針消融，4～6個(gè)球灶采用雙刀聯(lián)合消融；低耐受患者可以分次消融。治療后即使給予止血，預(yù)防性抗感染和相對并發(fā)癥治療。

1.3療效評價(jià)

采用WHO實(shí)體腫瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，近期療效評價(jià)在所有治療結(jié)束2個(gè)月后根據(jù)治療前后動態(tài)CT增強(qiáng)掃描結(jié)果并復(fù)查血清甲胎蛋白水平(AFP)。完全緩解(CR)：腫瘤完全消退；部分緩解(PR)：腫瘤消退面積大于50%且沒有新發(fā)病灶出現(xiàn)；無變化(NR)：腫瘤消退面積小于50%或增大面積小于25%；病情進(jìn)展(PD)：腫瘤增大面積大于25%，以完全緩解+部分緩解計(jì)算有效率。記錄患者AFP水平變化情況，并以AFP值下降超過50%和轉(zhuǎn)陰患者數(shù)計(jì)算AFP下降率，同步監(jiān)測患者術(shù)前術(shù)后肝功能情況并注意并發(fā)癥發(fā)生。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異顯著性檢驗(yàn)用卡方檢驗(yàn)，生存率采用Kaplan-Meier法計(jì)算，并將患者一般資料和臨床病征指標(biāo)應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行歸納分析判定。

2結(jié)果

2.1近期療效

TACE組有效率為68.75%，TACE+ RFA組總有效率為95.31%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.900，P=0.001)，見表1。

表1　兩組患者近期療效比較(例，%)

2.2AFP水平比較及生存率分析

TACE組治療前30例AFP陽性患者中，AFP下降率為56.67%(17/30)，TACE+ RFA組為82.76%(24/29)，組間差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.095，P=0.001)。兩組均無遠(yuǎn)期失訪患者，TACE+ RFA組1年生存率為73.4%(47/64)，2年生存率為20.3%(13/64)，而TACE組分別為56.25%(36/64)和7.81%(5/64)，組間差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.311、5.980，P=0.009、0.012)。Kaplan-Meier生存曲線顯示TACE組與TACE+ RFA組的中位生存時(shí)間分別為13個(gè)月和18個(gè)月，見圖1。

圖1　兩組患者生存曲線

2.3預(yù)后影響因素分析

TACE聯(lián)合RFA組患者Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，腫瘤大小、數(shù)目、AFP水平、分期等4項(xiàng)因素與患者預(yù)后生存期有相關(guān)性，見表2。

表2　原發(fā)性肝癌TACE聯(lián)合RFA治療預(yù)后單因素分析

2.4并發(fā)癥比較

兩組患者在TACE治療療程結(jié)束后7 d內(nèi)不同程度出現(xiàn)疼痛感和發(fā)熱癥狀，食欲下降。后均自行恢復(fù)。聯(lián)合治療組患者肝功能暫時(shí)性改變比例[(27/64(42.19%)]略高于TACE治療組[(22/64(34.38%)]，1周后基本恢復(fù)。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)氣胸、膽汁瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3討論

肝癌由于其病理表現(xiàn)特性在早期易被忽視或誤診，在診斷確診時(shí)往往已是中晚期，錯過了最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)?，F(xiàn)今如何給予不能手術(shù)中晚期肝癌患者有效的治療控制病情，延續(xù)生命成了臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[4]。目前TACE治療作為主要非手術(shù)治療肝癌的臨床手段，有著一定的療效。但是其治療手段對肝功能有著較大的損害，且當(dāng)患者腫瘤過大或內(nèi)部血供缺乏時(shí)，TACE治療難以做到完全栓塞病灶達(dá)到治療效果；而重復(fù)TACE治療后又會加速患者肝硬化的轉(zhuǎn)變，從另一方面加重病情。經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療作為一類新型微創(chuàng)介入治療手段，主要原理是通過造成局部微波電場加熱,當(dāng)射頻的電流頻率高到一定值時(shí)(>100 kHz)，引起組織內(nèi)帶電荷的離子運(yùn)動即摩擦生熱(60 ℃～100 ℃)使病灶周圍組織高溫固化，同步凝固病灶四周血管，殺死腫瘤細(xì)胞[5]。治療效果類似外科手術(shù)，卻有著創(chuàng)傷較小、恢復(fù)較快、并發(fā)癥發(fā)病率低、患者痛苦較小的特點(diǎn)。然而由于射頻消融頭球形設(shè)計(jì)限制，治療不能做到徹底消除一些形狀不規(guī)則的和大型腫瘤；肝部豐富的血管組織也會通過血流帶走熱量，降低病灶部位溫度，影響凝固效果[6]。兩種治療有著各自的優(yōu)點(diǎn)和不足，聯(lián)合治療可以規(guī)避缺點(diǎn)，最大程度的發(fā)揮治療作用。在RFA治療前進(jìn)行TACE治療，首先可以通過栓塞病灶部位的供血動脈，降低周圍血管血液對熱量的轉(zhuǎn)移；另一方面病灶組織栓塞引起的炎性水腫可以降低組織PH值，增加熱敏性，擴(kuò)大RFA治療的凝固范圍；此外作為栓塞劑的碘油還可以作為藥物載體其到緩釋效果，延長藥物半衰期，并攜帶藥物進(jìn)入末梢的腫瘤病灶供血動脈[7]。RFA作為TACE治療的后續(xù)補(bǔ)充，可以有效殺死TACE治療結(jié)束后病灶周圍組織可能存活的癌細(xì)胞，減少患者所需接受TACE治療的次數(shù)，從而降低反復(fù)TACE治療對肝功能的損傷?？梢钥闯龆呔哂辛己玫幕パa(bǔ)性[8]。研究結(jié)果顯示TACE組有效率為68.75%，TACE+ RFA組總有效率為95.31%；TACE+ RFA組1年生存率為73.4%(47/64)，兩年生存率為20.3%(13/64)，而TACE組分別為56.25%(36/64)和7.81%(5/64)。表明接受序貫治療患者有著更好的治療效果和生活質(zhì)量改善，Kaplan-Meier生存曲線也顯示TACE+ RFA組的中位生存時(shí)間高于TACE組。兩組患者均為發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明序貫治療的加入并未對患者造成更嚴(yán)重的身體負(fù)擔(dān)，造成治療傷害。

不同患者由于腫瘤病情和身體狀態(tài)等多種因素的影響造成了完全不同的預(yù)后結(jié)果。因此如何通過不同的影響因素來判斷患者的預(yù)后，更好的調(diào)整治療方案也是研究的目的之一。研究結(jié)果顯示腫瘤大小、數(shù)目，AFP水平，分期等4項(xiàng)因素與患者預(yù)后有著明顯的相關(guān)性。研究結(jié)果表明，5～7 cm，7～10 cm，10 cm以上的3組患者有著完全不同的2年生存率，病灶越大，預(yù)后越差，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果保持一致。患者AFP水平是另一個(gè)肝癌重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可以有效評價(jià)患者治療效果和檢測患者肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況。研究通過數(shù)值分組分析，結(jié)果表明生存時(shí)間隨AFP水平的升高而縮短。但由于仍有部分患者AFP水平無明顯變化，故AFP水平并不能作為唯一的評價(jià)判定標(biāo)準(zhǔn)。而肝癌BCLC分期作為ASSLD推薦的肝細(xì)胞癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，有著較高的綜合評價(jià)，優(yōu)于其他分期系統(tǒng)。研究結(jié)果顯示不同分期的肝癌患者其生存時(shí)間有著明顯區(qū)別，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，與BCLC分期保持一致，肯定了分期的評價(jià)價(jià)值。

綜上所述，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)治療原發(fā)性中晚期肝癌可以有效提高患者生存率，延長患者的生存期，其腫瘤數(shù)量、分期、直徑等4項(xiàng)指標(biāo)是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

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(編輯：吳小紅)

TACE Combined with RFA for Middle and Advanced Hepatocellular Carcinoma and Prognostic Factors

LIUMo,YANGShufa,WANGHailin,etal.TheAffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,830011

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of transcatheter arterial chemoembolization(TACE) combined with radiofrequency ablation(RFA) for middle and advanced hepatocellular carcinoma and prognostic factors.Methods128 patients with middle and advanced hepatocellular carcinoma were divided into 2 groups，each with 64 patients.TACE group were given TACE one or several times,TACE+ RFA group were given RFA 1～2 weeks after TACE.ResultsIn TACE group and TACE+ RFA group,the total effective rates were 68.75% (44/64) and 95.31% (61/64),the median survival time were 13 months and 18 months.The 1-and 2-year survival rates in the TACE+ RFA group were 73.4%(47/64) and 20.3%(13/64).The 1-and 2-year survival rates in the TACE group were 56.25%(36/64) and 7.81%(5/64).Tumor number,staging,diameter and level of AFP were related with prognosis.ConclusionTACE combined with RFA can significantly increase survival rate and prolong survival period of patients,tumor number,staging,diameter and level of AFP are risk factors affecting prognosis.

【Key words】Transcatheter arterial chemoembolization(TACE)；Radio frequency ablation(RFA)；Middle and advanced hepatocellular carcinoma；Prognosis

(收稿日期2014-09-09修回日期 2015-01-20)

中圖分類號：R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)04-0616-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.046

通訊作者：樊喜文