魏成明　晏　軍　王　琳　付　霞　魏　麗　彭萬(wàn)平

作者單位：643000 四川省自貢市第一人民醫(yī)院

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DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

魏成明晏軍王琳付霞魏麗彭萬(wàn)平

作者單位：643000 四川省自貢市第一人民醫(yī)院

【摘要】目的探討自體樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)聯(lián)合化療對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能、臨床療效、生活質(zhì)量和毒副作用的影響。方法回顧性分析120例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。所有患者接受4個(gè)療程的諾維苯+順鉑(NP)化療方案。隨機(jī)分為2組，每組60例患者。A組患者采用自體過(guò)繼DC / CIK細(xì)胞回輸2次，每次30天；B組患者DC/CIK細(xì)胞回輸2次，同時(shí)每30天接受免疫治療2次以上。評(píng)價(jià)2組間藥物不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和總生存率(OS)。結(jié)果120例患者的中位生存時(shí)間為13.80個(gè)月。1、2、3年總生存率分別為60.0%，21.7%和15.0%。A組患者1、2、3年總生存率分別為56.7%、13.3%和6.7%；B組患者1、2、3年總生存率分別為63.3%、30.0%和23.3%。2組間總生存率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。相比于A組，B組患者的TTP顯著延長(zhǎng)，TTP中位數(shù)從6.2個(gè)月(95%CI，5.35～9.24)提高到7.3個(gè)月(95%CI，5.45～6.95;P= 0.034)，且可耐受化學(xué)免疫療法的不良反應(yīng)，而A組多見(jiàn)化療引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。結(jié)論DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效確切，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】化學(xué)免疫療法；樹(shù)突狀細(xì)胞；細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞；非小細(xì)胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer，2015，30：572～574)

肺癌是全球最常見(jiàn)的癌癥，然而，確診時(shí)往往是在晚期。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的85%。化療當(dāng)前仍是NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。然而，化療具有有限的療效且副作用多。研究表明免疫療法與化療的組合可降低腫瘤復(fù)發(fā)和惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移率[2]。然而目前缺乏聯(lián)合治療NSCLC的治療頻率及其他數(shù)據(jù)，本研究旨在評(píng)估DC/CIK細(xì)胞免疫療法的頻率對(duì)已接受正規(guī)化療的非小細(xì)胞肺癌患者的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料

所有患者均經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為NSCLC，外周血中CEA水平6～476 ng/ml(臨界值為5 ng/ml)。納入標(biāo)準(zhǔn)：初診患者未接受化療，放射治療或手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性疾病，自身免疫性疾病和急性或慢性感染疾病。120例患者平均年齡為51歲，女性患者76例，男性患者44例。96例(80%)為腺癌，24例(20%)為鱗狀細(xì)胞癌。根據(jù)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)標(biāo)準(zhǔn)，患者體力狀態(tài)如下：16例患者ECOG為0分，84例患者ECOG為1分，20例患者ECOG為2分。62例患者為ⅢB期，58例患者為Ⅳ期。本研究獲得患者知情同意書(shū)和醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有120例患者接受4個(gè)周期的長(zhǎng)春瑞濱與鉑類聯(lián)合化療。在每個(gè)周期中，第1天和第8天給予長(zhǎng)春瑞濱(25 mg/m2)，第1天給予順鉑(75 mg/m2)。每1個(gè)化療周期前收集 DC/CIK細(xì)胞?；熀笸ㄟ^(guò)靜脈滴注給予DC/CIK細(xì)胞免疫療法。免疫治療的頻率：2次60例，3次28例，4次22例，>4次10例?；颊弑浑S機(jī)分為2組，每組60例患者。A組患者采用自體過(guò)繼DC/CIK細(xì)胞回輸2次，每次30天；B組患者DC/CIK細(xì)胞回輸2次，同時(shí)每30天接受免疫治療2次以上。每周或每2周檢查患者體征，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝腎功能檢查。

1.3 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，評(píng)價(jià)本研究的臨床療效。評(píng)價(jià)總體反應(yīng)率(ORR)和疾病控制率(DCR)，完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展情況。ORR為CR和PR的總和，其中的DCR為CR，PR和SD的總和。緩解和穩(wěn)定的患者進(jìn)行隨訪，每2個(gè)月1次直至疾病進(jìn)展或有臨床指征出現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用Log-rank檢驗(yàn)評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用Kaplan-Meier生存分析治療方法和疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、總生存(OS)之間的相關(guān)性。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1化學(xué)免疫療法的特點(diǎn)

A組患者只接受2次化學(xué)免疫聯(lián)合治療，B組接受3次、4次及4次以上化學(xué)免疫聯(lián)合治療的患者分別為28例、22例和10例。DC輸注的平均數(shù)為(8.5±4.5)×106，CIK輸注的平均數(shù)為(135±5.0)×108。A組患者，CEA水平降低16例(26.6%)，穩(wěn)定者24例(40.0%)。B組患者，CEA水平降低20例(33.3%)，穩(wěn)定者22例(36.6%)。

2.2不良反應(yīng)

A、B組化療引起的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B組發(fā)生3～4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為80.0%和76.6%(P=0.662)，A、B組3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率分別為13.3%和10.0%(P=0.326)。非血液毒性副反應(yīng)中2～4級(jí)嘔吐發(fā)生率分別為26.6%與16.6%(P=0.083)。A、B組皮疹發(fā)生率分別為36.6%和46.6%(P=0.083)。A、B組非感染性發(fā)熱發(fā)生率分別為30.0%和43.3%(P=0.043)。

2.3 療效

A、B組的ORRs分別為16.6%和20.0%(P=0.326)。2組的DCR均為70.0%，見(jiàn)表1。研究結(jié)束時(shí)，死亡106例，存活14例。120例患者的中位生存時(shí)間為13.80個(gè)月。 1、2、3年的總體生存率分別為60.0%、21.7%以及15.0%。A組1、2、3年的總體生存率分別為56.7%、13.3%以及6.7%；B組1、2、3年的總體生存率分別為63.3%、30.0%以及23.3%。2組1、2、3年生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.037、0.021、0.014)。相比于A組，B組患者的TTP顯著延長(zhǎng)，TTP中位數(shù)從6.2個(gè)月(95%CI,5.35～9.24)提高到7.3個(gè)月(95%CI,5.45～6.95)，P=0.034。

表1　 2組患者的治療效果/例

3討論

樹(shù)突狀細(xì)胞根據(jù)其獨(dú)特形態(tài)而得名，是形態(tài)上具有典型樹(shù)突樣、毛刺樣突起，膜表面高表達(dá)MHC-Ⅱ類分子、輔助刺激分子和黏附分子，并能從非免疫組織移行至淋巴器官刺激初始T細(xì)胞活化增殖的一類異質(zhì)性細(xì)胞群體[3]。樹(shù)突細(xì)胞作為最有效的抗原呈遞細(xì)胞，已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究并作為抗腫瘤疫苗的成分進(jìn)行研制。樹(shù)突可以捕獲和呈遞抗原，包括腫瘤相關(guān)抗原，如癌胚抗原，激活幼稚T細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)答，淋巴細(xì)胞的激活，以及分泌細(xì)胞因子引發(fā)的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。DC具有促進(jìn)輔助T細(xì)胞和CTL繁殖的能力[4]。因此，它們?cè)谝l(fā)和維持免疫應(yīng)答中至關(guān)重要[5]。樹(shù)突狀細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤衍生肽的負(fù)載能力為其活化起到至關(guān)重要的作用。CIK細(xì)胞，天然殺傷T淋巴細(xì)胞具有消除腫瘤細(xì)胞的能力。研究普遍認(rèn)為CIK細(xì)胞特異性能夠溶解腫瘤細(xì)胞以及分泌的IFN-γ和TNF-α因子。在DC以及有效的T細(xì)胞刺激的幫助下，CIK細(xì)胞基本上可以提高腫瘤疫苗的效果[6]。樹(shù)突狀細(xì)胞聯(lián)合CIK細(xì)胞，可以建立一個(gè)強(qiáng)有力的細(xì)胞免疫網(wǎng)絡(luò)。DC/CIK細(xì)胞免疫能夠產(chǎn)生效應(yīng)CD8+T細(xì)胞，對(duì)腫瘤具有高度特異性和親和力。DC/CIK細(xì)胞免疫也產(chǎn)生長(zhǎng)壽的CD8+T細(xì)胞用于預(yù)防復(fù)發(fā)[7]。

DC和CIK的組合可以長(zhǎng)期控制腫瘤進(jìn)展?；熗ㄟ^(guò)減少腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制細(xì)胞因子的水平，從而誘導(dǎo)有效的全身性抗腫瘤作用[8]?；熞部梢哉T導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞以及腫瘤抗原的樹(shù)突釋放，呈現(xiàn)給T細(xì)胞和激活抗腫瘤免疫作用[9]。因此，DC/CIK細(xì)胞免疫化療后可能對(duì)腫瘤細(xì)胞死亡相關(guān)的后續(xù)免疫反應(yīng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[10]。由于患者能在DC/CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療中獲益，對(duì)DC/CIK細(xì)胞回輸?shù)淖罴褦?shù)量應(yīng)加以研究。這項(xiàng)研究的主要目的是要找出對(duì)DC/CIK細(xì)胞免疫療法的常規(guī)化療后的最佳數(shù)量，以及它如何影響TTP和OS。B組患者化療后TTP可以從6.2個(gè)月延長(zhǎng)到7.3個(gè)月，OS顯著改善。我們的研究結(jié)果表明，DC/CIK細(xì)胞免疫可與化療協(xié)同作用，增強(qiáng)全身抗腫瘤活性，更好地長(zhǎng)期控制腫瘤進(jìn)展。化學(xué)免疫療法過(guò)程中觀察到皮膚毒性和非感染性發(fā)熱，然而癥狀一般輕微，短暫且易于治療。但是應(yīng)當(dāng)注意的是，本研究包括的晚期NSCLC患者的數(shù)量有限，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。

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(編輯：甘艷)

Clinical Observation of Efficacy of DC-CIK Cell Combined with Chemotherapy for

Advanced Non-small Cell Lung Cancer in Elderly Patient

WEIChengming，YANJun，WANGLin，etal.FirstPeople'sHospitalofZigong，Zigong，643000

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of of dendritic cells (DC) cytokine-induced killer cells (CIK) combined with chemotherapy on the immune function，clinical efficacy，quality of life and side effects of elderly patients with non-small cell lung cancer.Methods Clinical data of 120 cases of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer were retrospectively analyzed.All patients received 4 courses of navelbine-platinum (NP) chemotherapy.120 patients were randomly divided into 2 groups，each with 60 cases.Group A were treated with adoptive autologous DC/CIK cell transfusion twice every 30 days.Group B received immunotherapy more than twice every 30 days on the basis of group A.The adverse effects，TTP，and OS were evaluated between the 2 groups.ResultsThe median survival time of 120 patients was 13.80 months.1-，2-，3-year overall survival rates were 60.0，21.7 and 15.0%.1-，2-and 3-year overall survival rates of group A were 56.7，13.3 and 6.7%，and those of group B were 63.3，30.0，and 23.3%.There were significant differences (P=0.037)in overall survival rates between the 2 groups.Compared with group A，TTP of group B was significantly longer，median TTP increased from 6.2 months (95% CI，5.35～9.24) to 7.3 months (95% CI，5.45～6.95;P=0.034)，and adverse reactions of chemical immunotherapy were tolerable，group A mainly were chemotherapy-induced blood system adverse reactions.Conclusion DC-CIK cell combined with chemotherapy for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer is effective，and it is worthy of promotion.

【Key words】Chemical immunotherapy;Dendritic cells;Cytokine-induced killer cells;Non-small cell lung cancer

(收稿日期2014-09-09修回日期 2014-12-02)

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2015)04-0572-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.032