劉群結(jié)

作者單位:244000 安徽省銅陵市立醫(yī)院

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CA125、CEA、HE4與卵巢良惡性腫瘤的關(guān)系

劉群結(jié)

作者單位:244000 安徽省銅陵市立醫(yī)院

【摘要】目的探討血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原CA125、癌胚抗原(CEA)、人附睪蛋白4(HE4)與卵巢腫瘤性質(zhì)、卵巢癌臨床分期、組織學(xué)分型的相關(guān)性。方法分析卵巢癌和良性腫瘤患者的血清樣本HE4抗原、CA125和CEA水平。利用研究結(jié)果預(yù)測(cè)惡性腫瘤的發(fā)生率和區(qū)分盆腔腫塊的良惡性情況。比較各組血清HE4 和CA125表達(dá)水平、二者單項(xiàng)或聯(lián)合檢測(cè)卵巢癌的接收者工作特征曲線下面積(AUCROC)及其特異度為95%時(shí)的靈敏度。結(jié)果絕經(jīng)后惡性腫瘤患者的HE4水平顯著高于絕經(jīng)前良性病變患者。CA125和年齡相結(jié)合， ROC曲線下面積達(dá)到0.677(95%CI：0.584～0.770，P=0.778)，而HE4+CA125+CEA與患者的年齡組合，ROC曲線下面積為0.797(95%CI：0.721～0.874，P=0.005)。通過調(diào)整卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)(ROMA)臨界值，絕經(jīng)前患者的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)比例從36.99%提高到69.86%。結(jié)論相比CA125和年齡，將HE4、CA125、年齡和CEA組合起來，可以提高鑒別診斷卵巢癌和區(qū)分良惡性腫瘤的能力。

【關(guān)鍵詞】HE4；CA125；CEA；卵巢癌

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:482～484)

過去卵巢癌鑒別診斷的技術(shù)依賴于超聲探查[1]。然而，超聲效果高度依賴于超聲醫(yī)師的技能，且其重現(xiàn)性差。血清腫瘤標(biāo)志物如癌抗原125(CA125)在大多數(shù)卵巢惡性腫瘤中的水平很高，但CA125在非腫瘤相關(guān)的情況下也會(huì)升高[2]。因此需要探尋其他腫瘤標(biāo)志物或者開拓新的診斷方法。本研究旨在探討應(yīng)用血清中的HE4、CA125、CEA和患者年齡來區(qū)分良惡性卵巢腫塊的臨床價(jià)值。

1材料與方法

1.1臨床資料

收集我院在2010年至2014年間收治的卵巢癌患者的臨床資料，其中侵襲性卵巢癌患者和卵巢交界性腫瘤患者共57例，良性盆腔腫塊患者101例。納入標(biāo)準(zhǔn)：25歲以上的女性患者，并接受了盆腔腫塊分離手術(shù)?；颊叩钠骄挲g為(54.1±11.6)歲。

1.2樣品和標(biāo)記檢測(cè)

在圍手術(shù)期收集純血液樣品在室溫下運(yùn)輸?shù)街醒胩幚韺?shí)驗(yàn)室。離心、血清貯存于-80 ℃直至測(cè)定。樣品提取和血清HE4濃度用兩步免疫法測(cè)定。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法(CMIA)技術(shù)測(cè)定HE4抗原，該技術(shù)具有靈活的分析和定量?jī)?yōu)點(diǎn)。CA125和CEA的濃度采用相同的方法測(cè)定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)。描述性統(tǒng)計(jì)資料表示患者基本臨床特征，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女組間生物標(biāo)志物水平的比較，采用Wilcoxon-Mann-Whitney檢測(cè)。Logistic回歸分析評(píng)估生物標(biāo)志物水平與惡性腫瘤的相關(guān)性。ROC曲線下面積評(píng)估 HE4，CA125，CEA水平。評(píng)估婦女罹患卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)(ROMA)的臨界值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1卵巢良、惡性腫瘤生物標(biāo)志物水平和ROMA風(fēng)險(xiǎn)

卵巢癌患者的HE4和CA125的中位數(shù)水平顯著高于良性患者的血清水平(HE4：94.6/62.6 pmol/L,CA125：94.4/34.7 U/ml)(P<0.001)。絕經(jīng)后婦女卵巢癌的HE4水平高于絕經(jīng)前婦女(84.1/62.6 pmol/L，P=0.001)，但CA125和CEA水平?jīng)]有顯著差異。卵巢腫瘤生物標(biāo)志物和ROMA風(fēng)險(xiǎn)見表1。

2.2ROMA臨界值

ROMA臨界值用于患者分類的靈敏度，特異性。絕經(jīng)前婦女的ROMA臨界值從7.4%上升到16.0%，絕經(jīng)后婦女的ROMA臨界值從25.3%上升到32.3%，此時(shí)正確分類的患者的比例為絕經(jīng)前婦女將由36.9%增加至69.9%；絕經(jīng)后婦女由65.88%增加至71.76%。見表2。

2.3生物標(biāo)志物與惡性腫瘤的多因素分析

多因素logistic回歸模型顯示3個(gè)生物標(biāo)志物和年齡與惡性腫瘤診斷存在相關(guān)性，見表3。

表1　卵巢惡性腫瘤生物標(biāo)志物和ROMA風(fēng)險(xiǎn)(例，%)

注：ROMA：<7.4%為低風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)前婦女，<25.3%為低風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女。

表2　ROMA臨界值和HE4，CA125，CEA和年齡

表3　生物標(biāo)志物與惡性腫瘤的多因素logistic回歸模型

總體而言，HE4與惡性腫瘤的存在呈顯著的相關(guān)性(OR，95%CI：2.60，1.34～5.04)。絕經(jīng)后患者中，HE4(OR，95%CI：4.17，1.36，12.77)與惡性腫瘤具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性， 在絕經(jīng)前患者中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR，95%CI：2.13，0.87～5.20)。HE4+CA125+CEA的ROC曲線下面積大于CA125的ROC曲線下面積，即聯(lián)合診斷更具有優(yōu)勢(shì)。相比于HE4和CA125，血清CEA的貢獻(xiàn)相對(duì)較小。絕經(jīng)前(AUC=0.692，P=0.255)與絕經(jīng)后患者的(AUC=0.823，P=0.06)ROC曲線下面積之差不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，占婦科腫瘤的50%～70%。由于EOC早期(Ⅰ、Ⅱ期)缺乏典型臨床表觀。70%以上的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已有腹腔內(nèi)種植，而肝實(shí)質(zhì)和(或)胸腔、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移(Ⅲ、Ⅳ期)是導(dǎo)致較高病死率的主要原因。現(xiàn)階段卵巢癌的診斷手段主要包括：①婦科三合診；②陰式彩色B超；③血清CA125的檢測(cè)；④計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET或PET/CT)等。HE4 (human epididymis secretory protein 4,人附睪分泌蛋白4)[3]。1999年Schummer等發(fā)現(xiàn)HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達(dá)，而在癌旁組織中不表達(dá)。HE4在惡性腫瘤中的高表達(dá)多見于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌，少見于肺腺癌及間皮瘤。CA125是應(yīng)用最多的卵巢癌血清腫瘤標(biāo)志物，特別是最常用于監(jiān)測(cè)卵巢癌復(fù)發(fā)[4]。Ⅰ期卵巢癌患者僅有30%～50%>35 μ/ml，監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測(cè)值分別為79%、95%、100%。1%健康婦女、3%良性卵巢腫瘤、6%非卵巢相關(guān)的良性疾病可有血清CA125水平升高。在子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔結(jié)核、炎癥等中CA125甚至高達(dá)50%～70%。HE4，CA125和年齡組合在一起顯著提高鑒別診斷良、惡性盆腔腫塊和EOC的能力[5]。新提出的ROMA臨界值可將卵巢癌危險(xiǎn)人群的百分比提高近一倍。在世界范圍內(nèi)，CA125、患者年齡和超聲聯(lián)合可以計(jì)算惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(RMI)，還可以估計(jì)卵巢腫塊惡變的危險(xiǎn)。與此相比，卵巢惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型(ROMA)引入了一種新的血清腫瘤標(biāo)志物，且不依賴于超聲輔助[6]。越來越多的研究表明HE4與CA125的組合比單獨(dú)血清CA125診斷卵巢癌更具優(yōu)勢(shì)，但是也有不同的研究結(jié)果[7-9]。上述研究結(jié)果的差異是由于不同的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)以及患者的體質(zhì)差異造成的。研究對(duì)象包括非上皮性卵巢癌患者，晚期卵巢癌和交界性惡性卵巢腫瘤患者。已有的關(guān)于HE4診斷盆腔腫塊的研究包含多例晚期(3或4期)卵巢癌患者。對(duì)于這些患者而言，HE4作為生物標(biāo)志物具有一定的臨床邊際價(jià)值，因?yàn)閻盒阅[瘤風(fēng)險(xiǎn)可通過其他臨床指標(biāo)得以確認(rèn)，例如腹膜結(jié)塊、腹水。

本研究比較了卵巢癌患者術(shù)前HE4和CA125血清水平。其中一些盆腔腫塊是上皮性卵巢癌(EOC)，其他是良性腫瘤。近日，兩項(xiàng)meta-分析公布HE4在卵巢癌診斷中的運(yùn)用。研究樣本分別包括547和779例卵巢癌患者[10]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高齡婦女是盆腔腫瘤的危險(xiǎn)人群，還發(fā)現(xiàn)手術(shù)探查會(huì)增加患者圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)meta-分析包括了11個(gè)研究中心的2878例盆腔腫塊患者的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示HE4在絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的水平高于絕經(jīng)前婦女。同樣的，我們的數(shù)據(jù)表明，HE4+CA125+患者年齡聯(lián)合診斷，將提高盆腔腫塊的鑒別診斷準(zhǔn)確率，特別適用于絕經(jīng)后婦女人群。廣為接受的ROMA主要從晚期卵巢癌的數(shù)據(jù)發(fā)展而來。經(jīng)過其他研究小組的驗(yàn)證，通過ROMA臨界值的調(diào)整，ROMA還可得到更好的運(yùn)用，以便提高卵巢癌的鑒別診斷能力。

本研究雖取得一定的成果，在卵巢癌患者，連續(xù)測(cè)量HE4以評(píng)估手術(shù)和化療后的HE4水平以及研究它在癌癥復(fù)發(fā)中的的診斷具有一定的價(jià)值；但是存在一些不足之處，本研究缺乏隨訪和患者的生存資料；樣本數(shù)量太小。

總之，相比CA125和年齡，將HE4、CA125、年齡和CEA組合起來，可以提高診斷卵巢癌和區(qū)分良惡性腫瘤的能力。

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(編輯：甘艷)

Relationship of CA125,CEA,HE4 and Ovarian Tumors

LIUQunjie.TonglingHospital,Tongling,244000

【Abstract】ObjectiveTo analyze the correlation of serum tumor markers CA125,CEA,HE4 and the nature of ovarian cancer,clinical stage,histological types.MethodsSerum CA125,CEA,and HE4 levels in ovarian cancer patients and benign tumor patients were analyzed.Use the results to predict malignancy and differentiate between benign and malignant pelvic masses cases.Serum CA125 and HE4 levels were compared,and single detection and combined detection of these 2 factors for AUCROCand sensitivity when specificity was 95%.ResultsHE4 level in postmenopausal women with malignancies was significantly higher than premenopausal women with benign lesions.CA125 and age combination area under the ROC curve was 0.677 (95% CI:0.584～0.770,P=0.778),whereas HE4+CA125+CEA and age combination of area under the ROC curve was 0.797 (95% CI:0.721 to 0.874,P=0.005).By adjusting the ROMA cut-off values,risk of ovarian cancer in premenopausal patients increased from 36.99% to 69.86%.ConclusionCompared with CA125 and age,combined detection of HE4,CA125,age and CEA,can provide high diagnostic value.

【Key words】HE4;CA125;CEA;Ovarian cancer

(收稿日期2014-09-24修回日期 2015-03-10)

中圖分類號(hào)：R737.31

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2015)04-0482-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.04.003