徐旭穎 王如彬

(華東理工大學理學院認知神經動力學研究所，上海 200237)

引言

動物不同的行為狀態(tài)反映在大腦中是由腦整體活動的不同模式引起的.神經電生理實驗表明，動物在被麻醉條件下的初級視皮層可以觀察到慢波睡眠現象［1，2，3］，而從非麻醉動物清醒狀態(tài)下體感皮層所觀察到的現象中發(fā)現［4］，神經元膜電位可以在“高”、“低”兩個不同狀態(tài)之間進行自發(fā)的周期性切換［5］.

這種閾下活動的特點是神經元膜電位呈現出雙峰分布的現象.實驗表明這種“高”、“低”狀態(tài)之間的切換也可以由感知刺激引起［1，4，6，7］.有趣的是這種由感知刺激引起的切換與神經元自發(fā)進行的切換非常相似.在大鼠和貓的神經電生理實驗中報道了另一種有興趣的特征，即刺激的響應依賴于自發(fā)波動的狀態(tài).而這種波動狀態(tài)依不同的動物實驗而有所不同.當感知刺激作用在大鼠時，記錄到的神經響應位于神經發(fā)放的“低狀態(tài)”，這要比高狀態(tài)時的神經響應強烈的多［4，7］.相反，在貓的感知刺激實驗中，情況卻正好相反［6］.這種具有高低狀態(tài)切換的神經發(fā)放所產生的原因目前還不清楚.事實上對于神經元膜電位的各種表達模式以及神經網絡之間的相互作用了解得仍然很少，特別是對于神經發(fā)放的編碼模式和認知行為之間關系的理解還有很多困難.所以從還原論的角度出發(fā)，從最簡單的單個神經元開始研究其狀態(tài)切換這一現象對于深刻理解腦內的神經信息處理的機制無疑是一個很好的有效的研究方法.就實驗的角度而言，目前神經電生理實驗所能記錄到的是單個或少數的很有限的神經元集群的活動，而無法也不可能在刺激作用下記錄到大規(guī)模神經元集群中所有神經元的活動.然而單個神經元的實驗數據是容易測得的，因此在探討網絡行為的神經動力學機制之前需要首先搞清楚單個神經元膜電位高低狀態(tài)發(fā)放的動力學機制，它是我們研究認知行為與網絡活動的基礎.

實驗表明激活單個皮層神經元可以對感知覺和運動輸出起到調節(jié)作用［8，9］.同時還發(fā)現大鼠單個皮層神經元的重復性的高頻簇發(fā)放可以觸發(fā)皮層狀態(tài)在慢波睡眠和快速眼動睡眠之間的切換［10］.這表現為受到刺激的神經元的膜電位由高幅低頻振蕩狀態(tài)切換為低幅高頻振蕩狀態(tài)，或與之相反.與此同時，神經網絡局部場電位的模式也會隨時間發(fā)生改變，可以用局部場電位來描述皮層整體的狀態(tài)［17，18，19，20，23］.因此，單個皮層神經元的高低狀態(tài)同時也能夠反映皮層不同的整體狀態(tài)，如高幅低頻振蕩和低幅高頻振蕩這兩個狀態(tài)分別類似于慢波睡眠和快速眼動睡眠［11，12，13］.這些結果都能夠支持單個皮層神經元能夠對動物的行為狀態(tài)起到調節(jié)的作用［10］.

本文將通過單個神經元高低狀態(tài)切換的動力學模型來模擬這種切換的特性:雙穩(wěn)定性、方向性和自發(fā)性［5，14］.所謂雙穩(wěn)定性，即神經元受到外界刺激后，可以穩(wěn)定在一種狀態(tài)，受到下一次刺激后，便會翻轉穩(wěn)定在另一個狀態(tài).這兩個不同狀態(tài)的切換可以分別由“高狀態(tài)”和“低狀態(tài)”來描述.也就是說，神經元在外界刺激下可以在高、低兩個狀態(tài)之間進行跳躍.而方向性是指神經元在高、低兩個狀態(tài)之間進行切換時并不是任意的.在特定的情況下，切換只能從“高狀態(tài)”跳“低狀態(tài)”，或者只能從“低狀態(tài)”在躍遷到“高狀態(tài)”.自發(fā)性則是指在沒有任何突觸輸入的情況下，神經元可以在“高狀態(tài)”和“低狀態(tài)”之間進行自發(fā)的周期性的切換.

1 生物物理模型

基于H-H方程并根據浦肯野細胞的特點給出單個神經元的動力學模型如方程(1)-(5)所示.該類單個神經元的動力學模型［14］包含三類離子電流:一個瞬時的向內電流(這里指的是鈉電流)，一個慢速h型電流，以及向外電流(這里指的是鉀電流和漏電流).根據下述模型的數值模擬可以觀察到神經電生理實驗中的雙穩(wěn)定性、方向性和自發(fā)性，用以考察神經元雙向切換的動力學機制.

其中，離子電流的表達式分別如下:

在浦肯野細胞中發(fā)現了兩種向內電流，分別為鈉電流和鈣電流［15，16］.胞體浦肯野細胞的雙穩(wěn)定性與鈉電流有關［15］，而樹突的雙穩(wěn)定性與鈣電流有關［16］.在本文的模型中，為簡單起見僅使用鈉電流.但事實上雙穩(wěn)定性應該是這兩種電流共同作用的結果［14，21，22］.

在討論神經元高低切換的雙穩(wěn)定性和方向性時，該模型包含了兩個動力學變量，神經元膜電位V和h型電流的失活率h.在討論神經元高低切換的自發(fā)性時，則在之前的基礎上增加了一個動力學變量，鉀電流的失活率b.關于h和b的動力學方程［14］如下:

方程(1)～(7)中，V表示神經元膜電位，INa，Ih，Ik，Il分別表示鈉電流、慢速h型電流、鉀電流和漏電流.gNa，gh，gK，gl分別表示鈉電導、慢速h型電導、鉀電導和漏電導，VNa，Vh，VK，Vl分別是對應的反轉電位.m∞，h∞，b∞分別表示鈉通道，h型通道和鉀通道的失活項，h，b為對應通道的失活變量，τh，τb為對應突觸時間常數.Tm，σm，Th，σh，Tb，σb，τ0b，aα，bα，kα，aβ，bβ，kβ為常數.

2 結果分析與討論

2.1 切換發(fā)放的雙穩(wěn)定性

有兩種刺激方式可以實現神經元在高、低兩個狀態(tài)之間的切換.一種是加入一個簡單的外部電流，另一種則是瞬時提高鈉電導至某一數值.

如圖1所示，上圖表示在10s的時間長度中，每隔2s加入一個持續(xù)時間為0.1s，強度為7.2μA/cm2的脈沖刺激電流;下圖顯示，在加入這些完全相同的刺激的時候，神經元的膜電位在高(-45mV左右)、低(-65mV左右)兩個狀態(tài)之間切換.

圖1 加入外部電流Fig.1 Add a brief outward current

如圖2所示，上圖表示在10s的時間長度中，每隔2s或1s加入一個持續(xù)時間為4ms的刺激，使得鈉電導的強度為從0.06mS/cm2瞬間增加至1.2mS/cm2;下圖顯示，在加入這些完全相同的刺激的時候，神經元的膜電位在高(-45mV左右)低(-65mV左右)兩個狀態(tài)之間切換，并且這種切換產生了比較復雜的發(fā)放:膜電位在瞬間超過0mV，并迅速回落，形如動作電位但又不完全是動作電位.

圖2 瞬時提高鈉電導Fig.2 Increase the sodium conductance instantaneously

以上兩個結果說明該動力學模型能夠描述神經元的雙穩(wěn)態(tài)特性.即神經元有兩個穩(wěn)定狀態(tài)，其余均為不穩(wěn)定的狀態(tài).當神經元受到外界刺激后，可以穩(wěn)定在一種狀態(tài)，受到下一次刺激后，破壞了原有的穩(wěn)定狀態(tài)，但是可以通過系統(tǒng)自身的調整翻轉穩(wěn)定在另一個狀態(tài).這兩個狀態(tài)分別是“高狀態(tài)”和“低狀態(tài)”.也就是說，神經元在外界刺激下可以在高、低兩個狀態(tài)之間進行切換.這種切換產生的可能機制是離子在細胞膜內外的運動.當鈉電導瞬時提高至一定水平時，會引起輕度的去極化，使得少量的鈉離子通道被激活并使之內流，從而引起去極化的幅度增大.同時增大的去極化又反過來激活更多的鈉離子通道，導致大量鈉離子內流.當到達膜電位最高點時，鈉離子通道失活，h型通道激活，于是產生了膜電位的復極化現象，當膜電位減少到-45mV附近時，導致h型通道的開放受到抑制.此時，鉀離子外流，鈉離子內流達到新的平衡，即膜電位處于穩(wěn)定狀態(tài).同時，根據h型通道受到抑制的不同，分別穩(wěn)定在“高狀態(tài)(-45mV)”或“低狀態(tài)(-65mV)”.

2.2 切換發(fā)放的方向性

在本文給出的模型中，切換的方向性主要是依靠鉀電導的不同來實現的.圖3至圖5分別描述了由于鉀電導的取值不同造成的切換形式的改變.這三個圖的上圖分別表示膜電位的變化情況，即高低狀態(tài)的切換，下圖表示的是模型中的兩個動力學變量V和h的相平面圖.其中紅色實線表示=0的點，而藍色“+”號所連成的線則表示=0的點，這兩條線的交點即黑色圓圈所標注的點就是系統(tǒng)的穩(wěn)定點，也就是系統(tǒng)的兩個穩(wěn)定狀態(tài).其余的點都是不穩(wěn)定的，即經過一段時間后最終都會停留在兩個穩(wěn)定狀態(tài)之一.圖中的綠色實線表示系統(tǒng)在受到刺激之后，從其中一個穩(wěn)定點過渡到另一個穩(wěn)定點的轉遷過程.

如圖3所示，上圖表示gK=0.1mS/cm2時，在瞬時提高鈉電導的外界刺激下，膜電位可以從“低狀態(tài)”切換到“高狀態(tài)”，在相同刺激下，也可以從“高狀態(tài)”切換到“低狀態(tài)”，也就是說此時的切換具有雙向性;下圖也同樣表明，系統(tǒng)在這兩個平穩(wěn)的狀態(tài)之間相互轉遷.

圖3 gK=0.1mS/cm2時的膜電位圖及h-V相位圖Fig.3 Membrane potential and h-V phase plane when gK=0.1mS/cm2

如果對鉀電導的取值做一些增減后也可以觀察到整個系統(tǒng)切換狀態(tài)的改變.

圖4 gK=0.09mS/cm2時的膜電位圖及h-V相位圖Fig.4 Membrane potential and h-V phase plane when gK=0.09mS/cm2

如圖4所示，上圖表示gK=0.09mS/cm2時，在同樣的外界刺激下，膜電位可以從“低狀態(tài)”切換到“高狀態(tài)”，但是之后再給予同樣的刺激，膜電位仍然處于“高狀態(tài)”而不再變化到另一個穩(wěn)定態(tài)，也就是說此時的切換具有單向性，僅能從“低狀態(tài)”切換到“高狀態(tài)”;下圖也同樣表明，系統(tǒng)只能從膜電位較低的平穩(wěn)狀態(tài)轉遷到膜電位較高的平穩(wěn)狀態(tài)，然后繞著該平穩(wěn)狀態(tài)作周期性轉遷.

圖5 gK=0.105mS/cm2時的膜電位圖及h-V相位圖Fig.5 Membrane potential and h-V phase plane when gK=0.105mS/cm2

如圖5所示，上圖表示gK=0.105mS/cm2時，在同樣的外界刺激下，膜電位可以從“高狀態(tài)”切換到“低狀態(tài)”，但是之后再給予同樣的刺激，膜電位仍然處于“低狀態(tài)”而不再變化到另一個穩(wěn)定態(tài)，也就是說此時的切換具有單向性，僅能從“高狀態(tài)”切換到“低狀態(tài)”;下圖也同樣表明，系統(tǒng)只能從膜電位較高的平穩(wěn)狀態(tài)轉遷到膜電位較低的平穩(wěn)狀態(tài)，然后繞著該平穩(wěn)狀態(tài)作周期性轉遷.

以上的三個結果表明該動力學模型能夠描述神經元在受到某種特定刺激后產生狀態(tài)切換時可能具有的雙向性或單向性.也就是說切換可以是任意方向的，即“高狀態(tài)”到“低狀態(tài)”，或“低狀態(tài)”到“高狀態(tài)”均可;也可以是單方向的，即只能從“高狀態(tài)”到“低狀態(tài)”，或者只能從“低狀態(tài)”變化到“高狀態(tài)”.

2.3 切換發(fā)放的自發(fā)活動

關于模型的雙穩(wěn)定性和方向性的討論中，都需要加入外界刺激才能引起以上的各種變化.假如不考慮刺激條件，神經元是否還能進行這些狀態(tài)的切換呢?事實上動物的在體或離體的實驗記錄都表明，神經元膜電位可以在“高”、“低”兩個狀態(tài)之間進行自發(fā)的周期性的切換［5］.因此需要進一步考察本文所給出的模型是否具有這種自發(fā)切換的能力.

由于之前的模型只含有兩個動力學變量，過于簡單沒辦法實現自發(fā)切換，于是我們在原有動力學模型的基礎上增加一個動力學變量，即鉀電流的失活率b.

計算結果如圖6所示，上圖為不加任何外界刺激的情況下，膜電位呈現出自發(fā)的周期性的兩態(tài)切換的現象;而下圖即膜電位的分布圖，可以看出膜電位呈現出雙峰分布的形式，也就是說膜電位基本處在高、低兩個穩(wěn)定狀態(tài)之一.

圖6 自發(fā)切換的膜電位及其分布圖Fig.6 Membrane potential of spontaneous transitions and its distribution

從這個可以產生自發(fā)切換的模型中加入刺激，每隔2s或1s加入一個持續(xù)時間為4ms的刺激，使得鈉電導的強度為從0.06mS/cm2瞬間增加至1.2mS/cm2，可得到圖7和圖8所示的計算結果.

圖7 自發(fā)切換的模型中加入刺激Fig.7 Add stimuli to the model which can exhibit spontaneous transitions

如圖7所示，上圖顯示了加入的外界刺激，主要是之前介紹過的瞬時提高鈉電導的方法;下圖結果顯示，加入了外界刺激以后，能夠自發(fā)切換的單個神經元發(fā)生切換的情況變得復雜了很多.其中黑色箭頭表示神經元自發(fā)切換的情況;綠色箭頭表示在給予外界刺激后神經元也做出切換;而紅色箭頭表示，就算給予外界刺激神經元卻沒有進行任何切換.這是由于能夠自發(fā)切換的神經元本身有一個自身的穩(wěn)定性，外界刺激的加入破壞了這種穩(wěn)定性，所以它可能由一個穩(wěn)定狀態(tài)轉遷到另一個穩(wěn)定狀態(tài)，也可能仍然轉遷到自身原來的穩(wěn)定狀態(tài).另一個值得注意的現象是從圖中紅色箭頭和綠色箭頭的比較中，我們發(fā)現，當神經元處于“低狀態(tài)”時，它更容易受到外界刺激的影響從而發(fā)生狀態(tài)的切換，而當其處于“高狀態(tài)”時則不容易受到外界刺激而產生切換.因為從圖中可以發(fā)現，中間的紅色箭頭處，雖然神經元處于“低狀態(tài)”，但是它受到刺激后并沒有產生切換.

圖8顯示的是膜電位的分布圖，可以看到也是呈現出雙峰分布的現象，即膜電位主要分布在高(-45mV)、低(-65mV)兩個狀態(tài).

圖8 膜電位分布圖Fig.8 Distribution of membrane potential

以上的結果說明該動力學模型確實能夠描述神經元進行自發(fā)的周期性切換的現象.并且在這種情況下，神經元對刺激的響應與自身所處的狀態(tài)有一定的關系.相對而言，當神經元處在“低狀態(tài)”時，對外界刺激的響應較大，這與已有的實驗結果相符［4］，［7］.

3 結論

本文構造了單個神經元實現高低狀態(tài)切換的動力學模型，該模型能夠準確地描述這種切換的三個動力學特性:雙穩(wěn)定性、方向性和自發(fā)性，主要結論如下:

(1)當神經元受到外界刺激后，可以穩(wěn)定在一種狀態(tài).受到下一次刺激后，便會翻轉穩(wěn)定在另一個狀態(tài).這兩個狀態(tài)分別是“高狀態(tài)”、“低狀態(tài)”.也就是說，神經元在外界刺激下可以在高低兩個狀態(tài)之間進行切換.

(2)神經元在受到某種特定刺激后所產生的狀態(tài)切換具有雙向性或單向性的特征.換句話說，切換可以是任意方向的，即從“高狀態(tài)”切換至“低狀態(tài)”，或從“低狀態(tài)”切換至“高狀態(tài)”均可;也可以是單方向的，即只能從“高狀態(tài)”到“低狀態(tài)”，或者只能從“低狀態(tài)”變化到“高狀態(tài)”.

(3)神經元也可以在自發(fā)的條件下做周期性的狀態(tài)切換.并且在這種自發(fā)切換情況下，神經元對外界刺激的響應與自身所處的狀態(tài)有一定的關系.相對而言當神經元處在“低狀態(tài)”時，對外界刺激的響應較大.

上述結論與已經觀察到的實驗現象非常吻合［1，4-7］，說明本文提出的對單個神經元的兩態(tài)切換的研究是成功的和有效的.我們的目標是研究神經元集群和網絡行為的兩態(tài)切換，以及了解神經元集群在耦和條件下單個神經元的兩態(tài)切換對網絡行為貢獻的作用，以此作為了解單神經元和網絡行為之間神經發(fā)放動力學機制的基礎.

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