趙群　司繼剛　王冰潔

神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起嚴重不良反應分析

趙群司繼剛王冰潔

【摘要】目的了解山東省神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起的嚴重藥品不良反應( ADR)發(fā)生的特點及規(guī)律。方法對山東省2012年收集的神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起的嚴重ADR數(shù)據(jù)進行回顧性統(tǒng)計、分析。結果在報告的576份嚴重ADR報告表中，涉及腦功能改善與抗記憶障礙藥、中藥注射劑、腦血管舒張藥、抗癲癇藥與抗驚厥藥、降纖和抗凝藥等;嚴重ADR的發(fā)生主要與藥品劑型、給藥途徑、年齡等有關;嚴重ADR損害最多為呼吸系統(tǒng)，其次是神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及附件的損害。結論應注意合理選用藥物，對易造成嚴重ADR的藥物須重點監(jiān)測，以保證患者的用藥安全。

【關鍵詞】神經(jīng)系統(tǒng)藥物;藥品不良反應;回顧性分析

作者單位: 255036山東省淄博市中心醫(yī)院臨床藥學科(趙群、司繼剛) ;山東省淄博市藥品檢驗所(王冰潔)

隨著神經(jīng)疾病譜的變化，分子生物學、神經(jīng)影像學及其他相關科學的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)科疾病，包括腦血管病的診斷和治療有了很大發(fā)展。神經(jīng)系統(tǒng)藥物的安全、合理使用已經(jīng)成為醫(yī)護人員和藥師特別關注的問題，其安全性也已受到全球關注。神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括抗凝藥、腦保護劑、治療偏頭痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗震顫麻痹藥、抗癲癇藥、非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥等。為更好地認識神經(jīng)系統(tǒng)藥物的安全性，本文對2012年山東省藥品不良反應( ADR)監(jiān)測中心收集到的神經(jīng)系統(tǒng)藥物致嚴重ADR進行分析，旨在為神經(jīng)系統(tǒng)藥物的合理使用提供依據(jù)。

1　資料與方法

1．1一般資料資料來源于山東省ADR監(jiān)測中心2012年接收的ADR報告表數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫完全使用國家藥品不良反應中心的數(shù)據(jù)庫軟件進行資料錄入、管理及分類統(tǒng)計。所有病例由各地、市ADR監(jiān)測站負責網(wǎng)上錄入，覆蓋了全省的藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)及醫(yī)療機構。在數(shù)據(jù)庫中共篩選出符合國家中心制訂的判斷標準的神經(jīng)系統(tǒng)藥物致嚴重ADR病例報告576例進行綜合評價。

1．2標準根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局2011年頒布的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》第63條規(guī)定，嚴重ADR是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應: ( 1)導致死亡; ( 2)危及生命; ( 3)致癌、致畸、致出生缺陷; ( 4)導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷; ( 5)導致住院或者住院時間延長; ( 6)導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

1．3方法對576例嚴重ADR報告情況進行統(tǒng)計分析，內(nèi)容包括一般情況(年齡、性別、所患疾病)、引起ADR的神經(jīng)系統(tǒng)藥物種類、ADR治療結果、ADR的涉及系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)等，并對其進行分析、歸納和總結。

2　結果

2．1一般情況576例嚴重ADR報告中，男298例，占51．74%，女278例，占48．26%，男女患者比例為1．07∶1，男性略大于女性。年齡30 d～93歲。出現(xiàn)ADR的患者所患的疾病主要有腦血管病、癲癇、失眠、脊椎病、頸椎病、顱內(nèi)損傷等。ADR的治療結果為治愈322例( 55．90%)，好轉247例( 42．88%)，未好轉5 例( 0．87% )，后遺癥1例( 0．17%)，不詳1例( 0．17%)。見表1。

表1　ADR在不同年齡段的分布

2．2藥品劑型、給藥途徑與ADR的發(fā)生率ADR病例所涉及的藥品劑型、給藥途徑，見表2、3。

表2　ADR與藥品劑型的關系

表3　不同給藥途徑致ADR發(fā)生比例

2．3引起ADR的神經(jīng)系統(tǒng)藥物種類分布參照2010年版《臨床用藥須知》、2010年版《中國國家處方集》、第17版《新編藥物學》的藥品分類方法，將576 例ADR報表涉及到的藥物進行分類統(tǒng)計，統(tǒng)計結果見表4。

2．4ADR的系統(tǒng)分布與臨床表現(xiàn)見表5。

3　討論

3．1關注發(fā)生ADR的重點人群神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起嚴重ADR可發(fā)生于任何年齡段人群，但60歲以上老年人ADR發(fā)生率明顯高于其他年齡段，這可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特點及老年人生理特征有關。腦血管病多發(fā)生在老年人中，老年人因器官功能日益衰退，可影響藥物的代謝，如應用經(jīng)肝滅活的藥物或經(jīng)腎排泄的藥物，則可產(chǎn)生血藥濃度過高或作用時間持續(xù)過久，以致出現(xiàn)不良反應或毒性;其次，老年人因多病，治療時應用藥物的品種也較多，約有1/4老年患者同時用藥4 ～6種，因此其不良反應發(fā)生率較大(約15%)，且其發(fā)生率與用藥品種數(shù)成正比。經(jīng)臨床研究證明，其不良反應的發(fā)生大多屬于藥物代謝動力學方面的原因，只有少數(shù)ADR屬于藥效學方面的原因［1］。我國老年人所占比重相對較大，老年人ADR發(fā)生率較其他年齡段高，臨床用藥時應制定合理的用藥方案，并根據(jù)其病例生理情況隨時調(diào)整給藥劑量，并加強對老年人的用藥監(jiān)測，盡量減少ADR的發(fā)生。

表4　引起ADR的神經(jīng)系統(tǒng)藥物種類分布

表5　ADR涉及的系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3．2靜脈滴注是引發(fā)ADR的主要原因藥品可因劑型、給藥途徑不同發(fā)生的ADR不同，注射劑靜脈給藥不良反應發(fā)生率較高，片劑、膠囊劑等口服給藥發(fā)生不良反應的幾率較低。這與靜脈給藥方式在臨床的廣泛應用，以及該用藥方法可直接進入人體循環(huán)、作用較迅速有關。同時靜脈注射液的滲透壓、pH值、不溶性微粒、內(nèi)毒素、藥物配制、藥物濃度、藥液放置時間、滴注速度等因素都可引起ADR［2］。這提醒醫(yī)生處方時，要充分考慮患者的年齡、體質(zhì)、用藥史，合理用藥，盡量避免由于使用靜脈注射藥品而給患者帶來不必要的痛苦。我們提倡口服用藥，凡是能口服用藥的不注射，能肌內(nèi)注射用藥的不靜脈滴注，世界衛(wèi)生組織也將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的重要標準之一。靜脈給藥時要密切觀察，一旦發(fā)生ADR應立即停藥，做好ADR的處理。

3．3ADR與藥品種類神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起嚴重ADR涉及的藥品種類中，應用腦功能改善藥與抗記憶障礙藥引起的ADR最多，其次是中藥注射劑、腦血管舒張藥、抗癲癇藥與抗驚厥藥等。神經(jīng)系統(tǒng)藥物的安全性對于患者的合理用藥有重要意義。

腦血管病多發(fā)生在老年人中，老年患者由于生理功能減退，往往同時合并多個器官的疾病，需要腦功能改善藥與抗記憶障礙藥、腦血管舒張藥等多種藥物聯(lián)合治療，即使僅患一種疾病有時也需要多種藥物聯(lián)合使用以達到較好的療效。多種藥物聯(lián)合使用，其藥理作用可能發(fā)生拮抗作用，同時藥物合用越多，藥物間發(fā)生配伍禁忌的可能性越大，出現(xiàn)不良反應的幾率越高［3］。

隨著中藥制劑的不斷研究開發(fā)，中藥注射液的品種日益增多，臨床使用中藥注射劑治療腦血管病較為普遍，隨之而來的ADR報道呈上升趨勢。中藥質(zhì)量不穩(wěn)定，成分復雜，含大分子物質(zhì)較多，還有復雜的制備工藝，使得大量的不溶性顆粒沉淀其中。通過靜脈注射，其可以在人體毛細血管中引起血管阻塞、缺血和缺氧，導致靜脈炎、水腫、肉芽腫等。中藥注射劑，特別是含有多種成分的中藥注射劑中，經(jīng)常含有某些物質(zhì)作為半抗原，它們與血漿蛋白結合后形成高致敏原，從而誘發(fā)嚴重的ADR［4］。不進行辨證，盲目用藥，也是造成腦血管病使用中藥注射劑導致ADR較多的原因之一。另外，有些中藥注射劑藥品說明書不規(guī)范或不完善，藥品說明書沒有不良反應項，導致醫(yī)務人員及患者失去警惕。因此，應用時要注意用藥劑量和療程的把握，切勿大劑量長療程用藥;還應注意中藥注射液常用溶媒、配液濃度、滴速及配伍禁忌等。

癲癇的治療療程較長，引起ADR的機會相對較多，另外患者的用藥依從性、個體差異及遺傳因素也是引起抗癲癇藥ADR較多的原因［5］?？R西平和丙戊酸鈉因療效確切，是臨床常用的抗癲癇藥，但卡馬西平的ADR較多，已成為我國重點監(jiān)測的品種之一。提示臨床在使用抗癲癇藥時，一定要定期監(jiān)測肝、腎功能和血常規(guī)，應在控制癲癇癥狀的同時，盡量減少ADR的發(fā)生，以保證患者的用藥安全［6］。

3．4ADR涉及的系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起的嚴重ADR可累及身體的各個系統(tǒng)，其中ADR損害最多為呼吸系統(tǒng)，其次是神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及附件的損害。神經(jīng)系統(tǒng)藥物ADR對呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害多可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特點、腦血管病多發(fā)年齡段、老年人生理特征、藥物的藥效學藥動學等因素有關。藥物引起皮膚及附件損害，可能與我國醫(yī)藥工業(yè)技術發(fā)展水平以及藥品制備過程中提取的純度有關［7］。

隨著世界經(jīng)濟的一體化和藥品銷售的全球化，ADR監(jiān)測已成為全球關注的熱點。藥品安全工作已不拘泥于ADR報告，還涉及到其它與藥物安全性相關的科學研究與活動，即“藥物警戒”，如: ( 1)不合格藥品; ( 2)藥物治療錯誤; ( 3)缺乏有效性的報告; ( 4)對沒有充分科學根據(jù)而不被認可的適應證的用藥; ( 5)與藥物相關的病死率的評價［8］。通過對神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起嚴重ADR的分析，使我們在用藥過程中得到警示，減少ADR及其相關問題，以達到提高臨床合理使用神經(jīng)系統(tǒng)藥物的目的。

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·藥物研究·

收稿日期:( 2014－09－08)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．055

【中圖分類號】R 994．11

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386( 2015) 04－0615－03