王怡　張美喜　張芳　王銳

T2DM患者下肢動(dòng)脈病變與細(xì)胞間黏附分子-1及胰島素抵抗的相關(guān)性研究

王怡張美喜張芳王銳

【摘要】目的探討2型糖尿病( T2DM)患者下肢動(dòng)脈病變與細(xì)胞間黏附分子-1( ICAM-1)及胰島素抵抗的關(guān)系。方法T2DM患者196例，根據(jù)下肢動(dòng)脈病變的判斷標(biāo)準(zhǔn)，將其中伴有下肢動(dòng)脈病變的124例患者作為病例組，不伴有下肢動(dòng)脈病變的72例患者作為對(duì)照組，采用彩色多普勒超聲對(duì)確診的T2DM患者下肢血管進(jìn)行檢測，并測定其身高、腰圍、臀圍及血壓，檢測血糖、血脂及ICAM-1。結(jié)果T2DM下肢病變者的年齡、腰/臀比、胰島素抵抗指數(shù)( HOMA-IR)、SBP、總膽固醇及ICAM-1明顯高于無下肢病變者( P＜0．05)。單因素分析顯示，T2DM患者年齡、腰/臀比、HOMA-IR、SBP、TC及ICAM-1水平與下肢動(dòng)脈病變的發(fā)生有關(guān);多因素分析顯示HOMA-IR及ICAM-1水平是T2DM患者下肢動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論HOMA-IR及ICAM-1水平與T2DM下肢動(dòng)脈病變有密切相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】下肢動(dòng)脈病變;細(xì)胞間黏附分子-1;胰島素抵抗

作者單位: 066000河北省秦皇島市第一醫(yī)院超聲二科(王怡、王芳)，內(nèi)分泌科(王銳) ;河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院超聲科(張美喜)

糖尿病下肢動(dòng)脈病變屬于動(dòng)脈硬化性疾病，是2型糖尿病( T2DM)主要的慢性并發(fā)癥之一，其患病率較非糖尿病者高20倍，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，是導(dǎo)致糖尿病足病、壞疽，甚至截肢的主要原因，給患者及社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而患者一旦出現(xiàn)靜息痛、間歇性跛行乃至缺血性壞疽等下肢缺血的臨床癥狀，治療困難，預(yù)后差，因此，明確糖尿病下肢動(dòng)脈病變危險(xiǎn)因素，及早發(fā)現(xiàn)、治療意義重大。目前T2DM引起大血管病變的機(jī)制尚未完全闡明，其發(fā)生與多種因素有關(guān)，目前已知可能的因素有吸煙、大量飲酒、體力運(yùn)動(dòng)減少、肥胖、高血壓、血脂異常等，近年來逐漸形成的炎癥學(xué)說認(rèn)為，炎性因子引起的血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)可能在糖尿病尤其是血管病變的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，但以上研究結(jié)果不盡一致。胰島素抵抗( IR)是T2DM的始動(dòng)因子及主要病理生理缺陷，是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制之一。近年研究顯示，細(xì)胞間黏附分子-1( intercellular adhesion moleeule-1，ICAM-1)是反映內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物，黏附分子所介導(dǎo)白細(xì)胞粘附和遷移是動(dòng)脈粥樣硬化的最早期病理改變，可能是大血管病變的基本環(huán)節(jié)［1］。我們對(duì)196例T2DM患者胰島素抵抗、ICAM-1水平及其他相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測，探討其與T2DM下肢大血管病變的關(guān)系，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1．1一般資料2008年3月至2013年3月秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及病房就診的T2DM患者196例，男138例，女58例;平均年齡( 60±12)歲。診斷符合1999年WHO糖尿病診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)，并排除: ( 1)糖尿病相關(guān)的其他內(nèi)分泌疾病及糖尿病急性并發(fā)癥; ( 2)感染性疾病; ( 3)惡性腫瘤; ( 4)自身免疫性疾病; ( 5)伴有血液系統(tǒng)疾病; ( 6)嚴(yán)重肝腎功能不全等; ( 7)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除及(或)頸動(dòng)脈狹窄支架腔內(nèi)置入術(shù)病史。根據(jù)動(dòng)脈硬化標(biāo)準(zhǔn)，將其中伴有下肢動(dòng)脈病變的患者作為病例組，不伴有下肢動(dòng)脈病變的患者作為對(duì)照組。病例組124例，男83例，女41例;平均年齡( 64±10)歲，對(duì)照組72例，男55例，女17 例;平均年齡( 59±12)歲。2組臨床及檢測指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．05)。見表1。

表1　2組臨床及檢測指標(biāo)比較　珋x±s

1．2方法

1．2．1血壓、腰圍、臀圍的檢測:患者血壓測量前半小時(shí)避免吸煙、飲用含咖啡因的飲料及劇烈運(yùn)動(dòng)，患者先靜坐休息5 min后，測量3次坐位血壓，取平均值。清晨7∶00～8∶00空腹測量腰圍、臀圍2次，取平均值，計(jì)

算腰/臀比。以上檢測均由專人進(jìn)行。

1．2．2下肢血管超聲檢測:采用飛利浦IU22彩色多譜勒超聲診斷儀，患者取仰臥位，探查患者雙側(cè)股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛動(dòng)脈、足背動(dòng)脈，測量內(nèi)膜厚度、血管內(nèi)徑，檢測血流頻譜、血流峰值流速等。

1．2．3實(shí)驗(yàn)室檢:患者禁食12 h，次日清晨空腹抽取靜脈血，用改良的己糖激酶法檢測空腹血糖( FBG)空及餐后2 h血糖( 2hPBG) ;酶法日立7170A全自動(dòng)生化分析儀檢測三酰甘油( TG)、總膽固醇( TC)、高密度脂蛋白膽固醇( HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇( LDLC) ; ELISA法、美國USCNLIFE公司提供的試劑盒及美國BIO-RAD680型全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測細(xì)胞間黏附分子-1 ( ICAM-1)。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)( HOMA-IR) = ( TI×FPG) /22．5。

1．2．4下肢動(dòng)脈病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］:①動(dòng)脈內(nèi)膜厚度≥1 mm;②內(nèi)膜不厚但回聲增強(qiáng);③斑塊(單發(fā)、多發(fā)、彌漫) ;④狹窄。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)病變程度:①無上述情況者為無血管病變;②符合一種情況者為輕度血管;③兩種為中度;④三種及以上者為重度。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以珋x±s表示，采用t檢驗(yàn)和q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);單因素分析采用Pearson相關(guān)分析，多因素分析采用logistic回歸分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2．1下肢動(dòng)脈病變與各指標(biāo)相關(guān)性分析患者的年齡( r = 0．476，P = 0．000)、SBP( r = 0．458，P = 0．000)、腰/臀比( r =0．488，P =0．000)、胰島素抵抗指數(shù)( HOMA-IR) ( r = 0．377，P = 0．000)、TC( r = 0．334，P =0．000、ICAM-1( r =0．386，P =0．000)水與下肢動(dòng)脈病變呈正相關(guān)( P＜0．01)，患者性別比、舒張壓、FBG、FINS、TG、HDL-C、LDL-C與下肢動(dòng)脈病變無明顯關(guān)系( P＞0．05)。

2．2不同程度下肢動(dòng)脈病變組HOMA-IR及sICAM-1比較對(duì)124例下肢血管病變者按多普勒超聲不同表現(xiàn)分為輕度血管病變組33例，中度血管病變組56例，重度血管病變組35例。3組HOMA-IR及sICAM-1比較，中度病變組HOMA-IR及sICAM-1較輕度病變組增高( P＜0．05)，重度病變組HOMA-IR及sICAM-1較輕度病變組增高( P＜0．01)，重度病變組HOMAIR及sICAM-1較中度病變組增高( P＜0．01)。見表2。

2．3下肢動(dòng)脈病變與各指標(biāo)Logistic回歸分析多因素分析以是否伴有下肢動(dòng)脈病變?yōu)橐蜃兞浚瑢⒛挲g、性別比、腰/臀比、BP、FBP、2 hFBG、FINS、HOMA-IR以及TG、TC、sICAM-1等因素作為自變量，引入Logistic回歸模型進(jìn)行Logistic回歸分析。按α=0．05的顯著性水準(zhǔn)，sICAM-1及HOMA-IR進(jìn)入了Logistic回歸方程。說明sICAM-1水平及HOMA-IR增高是2型糖尿病頸動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表2　不同程度下肢動(dòng)脈病變組HOMA-IR及sICAM-1比較

表3　下肢動(dòng)脈病變與各指標(biāo)Logistic回歸分析

3　討論

糖尿病下肢動(dòng)脈病變是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，其病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化，病變早期常無癥狀，主要是血管內(nèi)膜不規(guī)則增厚、粥樣硬化斑塊形成，管壁順應(yīng)性降低，進(jìn)而致管腔進(jìn)一步狹窄，繼發(fā)血栓形成、閉塞，可導(dǎo)致足部壞疽，治療困難，多需要截肢，給患者造成極大痛苦。因此，早期預(yù)防下肢動(dòng)脈病變具有重要意義。

IR是T2DM和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)，在眾多血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中處于核心地位。IR是指胰島素在促進(jìn)機(jī)體對(duì)葡萄糖攝取和利用方面受損，使機(jī)體對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，自我調(diào)節(jié)機(jī)制使其胰島B細(xì)胞分泌比正常情況多幾倍甚至十幾倍的胰島素以使血糖維持在一個(gè)較正常的水平，也就是高胰島素血癥。目前常以HOMA-IR作為評(píng)估IR程度的常用指標(biāo)，HOMA-IR越高，胰島素敏感性越低，胰島素抵抗也就越嚴(yán)重。許多研究表明，T2DM合并大血管病變的患者存在血漿胰島素水平增高和胰島素敏感性的減低［3］，Steven等［4］的前瞻性研究顯示，T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化的亞臨床表現(xiàn)隨IR指數(shù)增高而表現(xiàn)更加明顯，而IR指數(shù)相對(duì)低的患者則表現(xiàn)不明顯。本研究單因素分析中表明，下肢動(dòng)脈病變組HOMA-IR較無下肢動(dòng)脈病變組明顯增高( P＜0．01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;根據(jù)下肢動(dòng)脈病變程度不同進(jìn)行分組比較，隨著下肢動(dòng)脈病變程度的加重，HOMA-IR逐漸增加，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．05)。多因素分析顯示HOMA-IR是T2DM患者下肢動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Steven等［4］研究一致。胰島素作用敏

感或無抵抗的狀態(tài)下，能夠使血小板對(duì)前列環(huán)素敏感，延緩動(dòng)脈病變，胰島素可以拮抗抑血小板的活性，IR可通過多種方式導(dǎo)致糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。高胰島素血癥可通過自身的生長刺激作用和刺激其他生長因子而刺激動(dòng)脈平滑肌及結(jié)締組織增生，加速血管粥樣硬化［5］。此外IR可以緩慢、輕微地開啟機(jī)體的免疫系統(tǒng)，使機(jī)體處于低程度的應(yīng)激狀態(tài)，誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)、輕微的慢性炎癥，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化［6］。

ICAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，是一種跨膜的單鏈糖蛋白，血管內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞可以表達(dá)ICAM-1，而其中最強(qiáng)的是血管內(nèi)皮細(xì)胞。sICAM-1是由表達(dá)于細(xì)胞表面的ICAM-1脫落入血液而成。ICAM-1的量可通過測定sICAM-1的濃度間接反映。動(dòng)物研究顯示，糖尿病大鼠血清中ICAM-1水平較之于健康大鼠明顯增高［7］。Altannavch等［8］研究表明，高血糖可以使內(nèi)皮細(xì)胞活化，細(xì)胞黏附分子增加，細(xì)胞間的黏附作用增強(qiáng)。在正常情況下ICAM-1僅有低水平表達(dá)，在受到刺激后增多。糖尿病大血管病變患者血ICAM-1增高可能是由于慢性糖尿病狀態(tài)時(shí)，高血糖、胰島素敏感性降低及胰島素抵抗等所致的血壓增高、血清CRP增高、血管內(nèi)皮損傷等原因所致。Tang等［9］的研究提示，ICAM-1是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的生化標(biāo)記物。Smith等［10］進(jìn)行為期5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在無大血管病變、高血壓、腎衰等并發(fā)癥的28 例T2DM患者中，最終有11例患者發(fā)展成大血管病變并且發(fā)生大血管病變的患者sICAM-1水平較無大血管病變者顯著增高，表明sICAM-1是促進(jìn)T2DM患者大血管病變的重要因素，血sICAM-1水平可預(yù)測其大血管并發(fā)癥的發(fā)生。本研究單因素分析顯示，T2DM合并下肢動(dòng)脈病變組sICAM-1水平低于無合并下肢動(dòng)脈病變組。根據(jù)下肢動(dòng)脈病變程度不同進(jìn)行分組比較，隨著下肢動(dòng)脈病變程度的加重，sICAM-1水平逐漸增加，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．05)。以下肢動(dòng)脈病變有無為應(yīng)變量，行多因素回歸分析顯示，sICAM-1進(jìn)入回歸方程，sICAM-1水平為T2DM大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Smith等［10］研究相一致。細(xì)胞黏附分子在活性內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)是循環(huán)白細(xì)胞聚集、浸潤引起局部組織損傷和炎性反應(yīng)的關(guān)鍵。sICAM-1可以粘合內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞，產(chǎn)生各種細(xì)胞趨化因子，表達(dá)更多的細(xì)胞炎性因子，使大量的單核細(xì)胞進(jìn)入斑塊，對(duì)動(dòng)脈病變的發(fā)生和發(fā)展起到促進(jìn)作用［11］。血循環(huán)中黏附分子的量與斑塊局部黏附分子量有很強(qiáng)的相關(guān)性，血循環(huán)中黏附分子量的水平可以較好地反映局部斑塊處黏附分子的水平。而許多研究表明，在破裂的動(dòng)脈斑塊處，細(xì)胞黏附分子表達(dá)增多，使更多的白細(xì)胞在血管壁上滾動(dòng)、黏附并穿過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定［12］?？梢奍CAM-1與下肢動(dòng)脈硬化斑塊的形成及斑塊的穩(wěn)定性均有關(guān)，間接反映出糖尿病患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，可能會(huì)成為預(yù)測糖尿病患者血管病變的有效因子。

總之，本研究顯示，T2DM患者的下肢動(dòng)脈病變與其年齡、腰/臀比、HOMA-IR、SBP、TC及ICAM-1水平有關(guān)，ICAM-1增高以及IR可能是其下肢動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，T2DM積極控制體重、控制血糖、有效降壓、降脂、有效減輕胰島素抵抗對(duì)于延緩患者下肢血管病變可能有所幫助，同時(shí)，臨床上對(duì)患者測定血清ICAM-1可能有助于早期預(yù)測糖尿病大血管病變的發(fā)生與發(fā)展。

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·論著·

收稿日期:( 2014－09－16)

通訊作者:王銳，066000河北省秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科; E-mail: sljwr@163．com

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．013

【中圖分類號(hào)】R 587．1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386( 2015) 04－0519－03