李曉峰 李淑艷 王君影 王曙紅 張泉

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·臨床研究·

鼻咽癌放射治療引起眼角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異△

李曉峰 李淑艷 王君影 王曙紅 張泉

目的 探討鼻咽癌患者實(shí)施放射治療與角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異的關(guān)系。方法 回顧分析2007年1月～2009年12月間就診于我院行放射治療的103例鼻咽癌患者的臨床資料。根據(jù)接受放射劑量的不同分成4組(A組：≤30 Gy；B組：31～50 Gy；C組：51～70 Gy；D組：>70 Gy)。分別記錄每組治療前，治療后1 d、1周、1個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年的角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)，通過(guò)分析放射治療前后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異來(lái)評(píng)估放射劑量對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響。結(jié)果 患者的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。當(dāng)放射劑量≤50 Gy(A組和B組)時(shí)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)增大不明顯，隨訪中觀察能恢復(fù)到治療前水平；當(dāng)放射劑量>50 Gy(C組和D組)時(shí)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)明顯增大，且不能恢復(fù)到治療前水平。結(jié)論 鼻咽癌患者放射治療后角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)的變化與年齡無(wú)明顯關(guān)系。角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積的變異與放射劑量有關(guān)，當(dāng)放射劑量達(dá)到閾值后，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積將發(fā)生嚴(yán)重變異，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的角膜病變。(中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2015，15：327-330)

鼻咽癌；放射治療；角膜內(nèi)皮細(xì)胞；角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)

鼻咽癌是耳鼻喉科最常見(jiàn)的惡性腫瘤，放射治療是鼻咽癌的首選治療方法[1]，放射性角膜病變是鼻咽癌放療中常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的視功能及生活質(zhì)量[2-3]，而目前針對(duì)放射性角膜病變?nèi)鄙倏陀^性的研究。本研究通過(guò)觀察放射治療前后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異，分析放射劑量與角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)的關(guān)系，以及隨訪過(guò)程中角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異的變化和轉(zhuǎn)歸情況，從而為臨床預(yù)防和治療放射性角膜病變提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 選擇2007年1月～2009年12月就診于我院的鼻咽癌患者，選擇患者的條件：①全身無(wú)與眼部有關(guān)的系統(tǒng)性疾病，角膜正常，腫瘤未侵害眼球及三叉神經(jīng)[4]；②照射野包括整個(gè)眼眶，均行眼部及淚道鉛塊保護(hù)[5-6]，無(wú)同步化療[7]；③治療期間無(wú)角膜穿孔，放療后生存年限>2年。共有103例，其中男性72例、女性31例，平均53歲。根據(jù)放射治療整個(gè)療程總劑量將患者分為A、B、C、D 4組，A組：≤30 Gy；B組：31～50 Gy；C組：51～70 Gy；D組：>70 Gy。

1.2 方法 所有患者放射治療前行角膜內(nèi)皮細(xì)胞鏡檢查(EM-3000，TOMEY CORPORATION)。于放療科行規(guī)范外放射治療(放射源：60Co外照射和ONCOR直線加速器)，并且在整個(gè)療程結(jié)束后1 d、1周、1個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年分別行角膜內(nèi)皮細(xì)胞鏡檢查，詳細(xì)記錄放射治療前后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)。

2 結(jié)果

4組病例的病例數(shù)、年齡及治療前后和隨訪過(guò)程中的角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)情況總結(jié)于表1，患者的年齡因素與角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)的變化無(wú)明顯關(guān)系，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.86，P=0.142 0)。A組病例放射治療后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)變化不明顯(F=0.17，P=0.984 7)；B組患者放射治療后1周內(nèi)角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)稍增大，隨訪1個(gè)月時(shí)基本恢復(fù)到治療前水平；C組放射治療后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)明顯增大，1個(gè)月后變異趨于穩(wěn)定，6個(gè)月后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)逐漸減小，但隨訪2年仍未恢復(fù)到治療前水平，據(jù)統(tǒng)計(jì)7例(12.5%)患者最終發(fā)生角膜內(nèi)皮失代償(C組病例放射治療前后角膜內(nèi)皮細(xì)胞變化見(jiàn)圖1)；D組患者放射治療后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)顯著增大，并于隨訪過(guò)程中持續(xù)增大，隨訪2年后2例(18.2%)患者角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異穩(wěn)定，但仍不能恢復(fù)到治療前水平，9例(81.8%)患者最終發(fā)生角膜內(nèi)皮失代償(D組病例放射治療前后角膜內(nèi)皮細(xì)胞變化見(jiàn)圖2)?？梢?jiàn)，當(dāng)放射劑量≤50 Gy(A組和B組)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異不明顯，隨訪中觀察能恢復(fù)到治療前水平。當(dāng)放射劑量>50 Gy(C組和D組)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異明顯，且不能恢復(fù)到治療前水平，部分患者最終導(dǎo)致角膜內(nèi)皮失代償。

放射治療后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)采用單因素方差分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)合統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放射治療后A組與B組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，B組與C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C組與D組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B組與D組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢?jiàn)當(dāng)放射劑量≤50 Gy時(shí)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積放射治療前后變異不明顯；當(dāng)放射劑量>50 Gy時(shí)，放射治療后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)增加，而且變異系數(shù)與放射劑量呈正相關(guān)，放射劑量越大，變異系數(shù)越大。

表1 各組年齡和放療前后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)變化情況

表2 各組放射治療后角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)兩兩比較的Q值

注：a示P<0.05

圖1. C組病例放射治療前后角膜內(nèi)皮細(xì)胞變化(×50)

圖2. D組病例放射治療前后角膜內(nèi)皮細(xì)胞變化(×50)

3 討論

角膜內(nèi)皮細(xì)胞層是由位于角膜最后面的單層六邊形細(xì)胞鑲嵌而成，主要靠縫隙連接，其屏障功能和生物泵功能對(duì)角膜的透明性有著關(guān)鍵的作用。因此，解剖形態(tài)完整和生理功能正常的角膜內(nèi)皮層則是保持角膜透明的關(guān)鍵。低氧、外傷、疾病或眼內(nèi)手術(shù)等物理和化學(xué)因素極易損害角膜內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞氣泡形成、細(xì)胞大小不一致、形態(tài)不一致、細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間異常結(jié)構(gòu)出現(xiàn)以及數(shù)量缺失。由于角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷后不能再生，主要靠鄰近細(xì)胞的伸展、擴(kuò)大與移行來(lái)完成修復(fù)工作。因而角膜內(nèi)皮細(xì)胞受損傷后，不僅細(xì)胞數(shù)量減少，而且形態(tài)變異、面積增大的現(xiàn)象也將增多，致使正常六邊形內(nèi)皮細(xì)胞所占百分比下降。六邊形鑲嵌模式是幾何學(xué)和熱力學(xué)上最穩(wěn)定的模式，角膜正常六邊形內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目減少意味著角膜內(nèi)皮細(xì)胞的功能減退。角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)(平均內(nèi)皮細(xì)胞面積的標(biāo)準(zhǔn)差/平均內(nèi)皮細(xì)胞面積)直接反映內(nèi)皮細(xì)胞大小不均的程度，預(yù)示角膜功能儲(chǔ)備狀況，是表示角膜內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定與否的敏感指標(biāo)，正常情況下此值應(yīng)<0.3，平均約為0.25[8]。

在常規(guī)放療中角膜對(duì)放射劑量的最大耐受量是6 000 cGy[9]，放射性角膜病變是鼻咽癌放療的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，放射治療導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷。以往的報(bào)道[10-11]顯示，放射性角膜病變的放射劑量閾值范圍為45～60 Gy，和我們的發(fā)現(xiàn)基本一致。放射線損傷角膜內(nèi)皮細(xì)胞可能機(jī)制是：放射線對(duì)角膜直接的輻射損傷及炎性反應(yīng)，破壞了角膜屏障功能和泵功能，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量丟失和形態(tài)異常；放射線導(dǎo)致小梁網(wǎng)功能受損，減慢房水循環(huán)，影響角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致角膜內(nèi)皮受損；放射線損傷角膜神經(jīng)，角膜感覺(jué)減退，營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不充足，自我修復(fù)速度降低[12-14]。

本研究表明，當(dāng)放射劑量≤50 Gy(A組和B組)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異不明顯，隨訪中觀察能恢復(fù)到治療前狀態(tài)。當(dāng)放射劑量>70 Gy(D組)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)明顯增大，2年隨訪中觀察仍不能恢復(fù)到治療前狀態(tài)，最終81.8%病例導(dǎo)致嚴(yán)重的角膜病變。當(dāng)放射劑量為51～70時(shí)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異系數(shù)均增大，治療后1～3個(gè)月增大程度趨于穩(wěn)定，到6個(gè)月時(shí)開(kāi)始逐漸減小，而18.2%的病例變異明顯，最終導(dǎo)致角膜內(nèi)皮失代償。由此可見(jiàn)，放射劑量與角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異關(guān)系密切，放射劑量越小，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異程度越小，角膜內(nèi)皮細(xì)胞自我修復(fù)時(shí)間越快，恢復(fù)概率越大；反之，放射劑量越大，角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積嚴(yán)重變異，角膜內(nèi)皮細(xì)胞自我修復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，甚至發(fā)生角膜內(nèi)皮失代償，嚴(yán)重影響患者的視功能及生活質(zhì)量。

本研究顯示放射治療引起的角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異與年齡因素?zé)o明顯關(guān)系，主要與放射劑量有關(guān)[15]，而角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量的減少也與放射劑量有關(guān)[16]。放射性損傷導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量及形態(tài)變異，角膜接受輻射量越低，視功能損傷越小。當(dāng)放射劑量達(dá)到閾值時(shí)則可能導(dǎo)致角膜不可逆性損害[17]。我們要提高患者的生存質(zhì)量，但首要保證鼻咽癌患者的生存率，因此標(biāo)準(zhǔn)的放射治療方案不能輕易改變，在放療過(guò)程中適當(dāng)給予眼球保護(hù)[18-19]，盡可能降低角膜輻射量，而且在治療過(guò)程及隨訪中應(yīng)積極給予促進(jìn)角膜內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)治療，盡可能減少鼻咽癌放射治療的角膜并發(fā)癥。

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(本文編輯 諸靜英)

Nasopharyngeal carcinoma radiotherapy induced corneal endothelial cell size variation

LI Xiao-feng, LI Shu-yan, WANG Jun-ying, WANG Shu-hong, ZHANG Quan.

Department of Ophthalmology, Huai′an First People′s Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 223300,China

LI Xiao-feng, Email：13651548850@163.com

Objective To investigate the impact of radiotherapy on the variation coefficient of corneal endothelial cell area in nasopharyngeal carcinoma patients and to explore the dose-effect relationship between them. Methods A retrospective study was done for 103 patients who received radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. The patients were divided into four groups according to different radiation doses. The corneal endothelial coefficients of variation were recorded for each group at before pre-treatment and 1 day, 1 week, 1 month, 6 months, 1 year, 2 years after the treatment. The effect of radiation dose on corneal endothelial cells was assessed through analyzing the changes of corneal endothelial cells coefficient of variation before and after the treatment. Results The difference of age was not statistically significant (P>0.05). When the radiation dose was less than or equal to 50 Gy (group A and group B), the corneal endothelial cells coefficient of variation slightly increased, which could be recovered to the pre-treatment level during follow-up. When the radiation dose was more than 50 Gy (group C and group D), the corneal endothelial cells was significantly increased which could not be recovered to the pre-treatment level during follow-up. Conclusions Changes in variation coefficient of corneal endothelial cell area of patients who have received radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma have no significant relationship with age. Variation of corneal endothelial cell area was related to radiation dose. When the dose reaches the threshold, corneal endothelial cell area will vary, and even lead to serious corneal disease. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:327-330)

Nasopharyngeal carcinoma; Radiotherapy; Corneal endothelial cells; Variation coefficient of corneal endothelial cell area

南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金(2013NJMU224)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院眼科 南京 223300

李曉峰(Email：13651548850@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.05.007

2014-08-08)