曾祥星 杜 娟 王凱欣 鄭希付

(華南師范大學(xué)心理學(xué)院, 廣州 510631)

記憶再鞏固(memory reconsolidation)指的是已經(jīng)鞏固的記憶被提取激活(retrieval activate)后會變得不穩(wěn)定, 需要經(jīng)過再次鞏固階段才能重返原來穩(wěn)定狀態(tài)的過程(Dudai, 2004; Nader, 2003;Nader, Schafe, ＆amp; LeDoux, 2000a; Sara, 2000)。在20世紀60年代晚期至70年代早期, 一些研究發(fā)現(xiàn)遺忘癥的治療不僅破壞新的記憶, 而且一些已經(jīng)鞏固的記憶在治療前被重新激活后也會遭到破壞(Misanin, Miller, ＆amp; Lewis, 1968; Schneider ＆amp;Sherman, 1968; DeVietti ＆amp; Kirkpatrick, 1976;Mactutus, Riccio, ＆amp; Ferek, 1979)。在20世紀70年代晚期至90年代, 記憶再鞏固研究沉寂了一段時間。直到21世紀初, Nader, Schafe和LeDoux(2000b)在聽覺恐懼記憶研究中發(fā)現(xiàn)記憶再鞏固現(xiàn)象, 記憶再鞏固的研究才再次引起諸多學(xué)者關(guān)注。而在諸多涉及記憶再鞏固的領(lǐng)域中, 基于生物學(xué)視角, 采用抑制蛋白質(zhì)合成來破壞、改寫、甚至擦除創(chuàng)傷性情緒記憶的研究成為國際前沿研究的聚焦點。近年來, 在通過破壞記憶再鞏固, 有效地促進恐懼或焦慮性情緒障礙、藥物成癮消退的研究中取得了一定進展。目前主要存在兩種方法：一種是在激活原有記憶的基礎(chǔ)上, 通過藥物的干預(yù)抑制記憶再鞏固時所需蛋白質(zhì)的合成, 破壞記憶的再鞏固, 從而達到消退的目的; 另一種是由Monfils, Cowansage, Klann和LeDoux (2009)首次在《科學(xué)》雜志上提出的提取消退(Retrieval-Extinction, Ret-Ext)行為干預(yù)方式。后一種方式在動物和人類被試研究中, 通過單獨呈現(xiàn)提取試次,激活原有的記憶, 在再鞏固時間窗內(nèi)進行消退的行為訓(xùn)練來改寫(rewrite)或擦除(erase)原有的情緒記憶, 以此來阻斷恐懼或焦慮的情緒表達(Brunet et al., 2011; Oyarzun et al., 2012, Schiller et al., 2010; Schiller, Raio, ＆amp; Phelps, 2012; Warren et al., 2014)。Xue等(2012)把提取消退行為干預(yù)方式成功地應(yīng)用到毒品成癮的研究當(dāng)中, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)提取消退有效地阻止成癮者的復(fù)吸行為。對此,Milton和Everitt (2012)在《科學(xué)》雜志上對基于記憶再鞏固的提取消退范式給予了積極的評價,但是也有些研究未能取得一致的研究結(jié)果(Kindt＆amp; Soeter, 2013; Golkar, Bellander, Olsson, ＆amp; ?hman,2012)。本文基于恐懼或焦慮等情緒障礙、以及藥物成癮, 在采用干預(yù)記憶再鞏固治療研究方面所取得的進展, 系統(tǒng)闡述記憶再鞏固的時間動態(tài)性特征及其生物學(xué)機制。

1 記憶再鞏固理論觀點

傳統(tǒng)記憶理論認為, 新的記憶在習(xí)得之初是比較脆弱的, 但經(jīng)一次鞏固階段就得以穩(wěn)定下來,而且穩(wěn)固地永久儲存在大腦, 難以受到外界的干擾或破壞(McGaugh, 2000; Besnard, Caboche, ＆amp;Laroche, 2012)。記憶再鞏固理論認為記憶的鞏固不是一蹴而就的, 需要經(jīng)過多次反復(fù)的鞏固過程才能鞏固下來; 即使已經(jīng)鞏固的記憶, 在被提取激活后, 會暫時地重返不穩(wěn)定狀態(tài), 需經(jīng)一個再鞏固階段才能恢復(fù)到原來的鞏固狀態(tài), 在此階段需要新蛋白質(zhì)的合成。

不是所有的記憶都需經(jīng)過再鞏固階段, 記憶的再鞏固存在邊界條件(Auber, Tedesco, Jones,Monfils, ＆amp; Chiamulera, 2013; Besnard et al., 2012)：首先, 記憶再鞏固針對的是已經(jīng)鞏固的記憶; 其次, 已鞏固的記憶處于充分激活狀態(tài), 且變得不穩(wěn)定, 需要生物機制來使之重返穩(wěn)定狀態(tài)(Flavell,Lambert, Winters, ＆amp; Bredy, 2013); 再次, 提取試次所暴露時間的長短是決定引發(fā)記憶再鞏固還是記憶消退效果的決定因素, 所以不同的記憶對提取試次暴露的時間有不同的要求(Besnard et al.,2012), 比如, 深存已久的記憶和比較強的記憶難于再鞏固, 需要提取試次暴露更長的時間, 而新近鞏固的記憶易于再鞏固, 對提取試次暴露時間要求不長; 最后, 記憶再鞏固所持續(xù)的時間大約6 h, 稱為記憶再鞏固的時間窗(Nader et al., 2000b;Eisenberg, Kobilo, Berman, ＆amp; Dudai, 2003; Lee,Everitt, ＆amp; Thomas, 2004; Monfils et al., 2009;Schiller et al., 2010)。存在邊界條件說明記憶再鞏固具有時間依賴性。記憶再鞏固現(xiàn)象表明記憶是人類在自然環(huán)境中不斷進化的結(jié)果, 具有自適應(yīng)機制, 允許記憶系統(tǒng)適時地根據(jù)外在環(huán)境信息的變化, 及時更新已存信息, 以便更好地適應(yīng)環(huán)境。人類記憶的鞏固與再鞏固, 說明記憶存儲是一個螺旋式的推進過程, 具有動態(tài)性特點。

2 記憶再鞏固的時間動態(tài)性特征

2.1 記憶再鞏固與記憶鞏固

新知識的學(xué)習(xí)需要經(jīng)過鞏固的過程才能逐漸穩(wěn)定下來, 保存在長時記憶(Long-term memory,LTM)當(dāng)中, 才能避免外來因素的干擾和破壞。記憶的鞏固是多次反復(fù)進行的, 鞏固的效果依賴于不同的時間段、以及所作用的腦區(qū)來決定的：比如人在覺醒時穩(wěn)固記憶, 而在睡眠階段強化鞏固記憶(Walker, Brakefield, Hobson, ＆amp; Stickgold,2003); 鞏固于大腦皮層, 深存已久的記憶效果要優(yōu)于海馬、杏仁核等腦區(qū)(Wichert, Wolf, ＆amp;Schwabe, 2011)。當(dāng)記憶被提取激活后又會重返不穩(wěn)定狀態(tài), 需要再鞏固過程才能恢復(fù)之前的穩(wěn)定狀態(tài)。記憶再鞏固在時間順序上發(fā)生在鞏固之后,那么記憶的鞏固與再鞏固這兩個過程在時間進程上有什么特點, 它們分離的時間點在哪呢？

2.1.1 記憶鞏固的時間進程

人類記憶主要涉及與情境、語義相關(guān)的陳述性記憶和與程序性技能、條件反射等相關(guān)的非陳述性記憶。陳述性記憶形成后暫時儲存在海馬,非陳述性記憶主要存儲在相關(guān)的反射回路當(dāng)中,然后轉(zhuǎn)換至大腦新皮層以進入長時存儲(李洋, 王得春, 胡得安, 2008)。記憶形成的兩階段理論(Two-step theories of memory formation)認為：記憶形成首先是在覺醒狀態(tài)下的信息編碼, 隨后在睡眠階段以某種微妙的形式激活得以鞏固; 非陳述性記憶的鞏固主要發(fā)生在快速眼動睡眠階段(Rapid Eye Movement, REM); 而陳述性記憶的鞏固主要發(fā)生在非快速眼動睡眠階段(non-Rapid Eye Movement, NREM), 在此過程中, 記憶的激活主要發(fā)生在慢波睡眠階段(Slow-wave Sleep, SWS)(Axmacher, Draguhn, Elger, ＆amp; Fell, 2009; Born ＆amp;Wihelm, 2012)。以此看來, 記憶的鞏固需要經(jīng)歷一個覺醒與睡眠過程, 所持續(xù)的時間大約24小時。

為了探索覺醒與睡眠對記憶鞏固的影響, 一些研究者進行了一系列的實驗研究。Walker,Brakefield, Morgan, Hobson 和 Stickgold (2002)通過五組實驗來驗證運動技能學(xué)習(xí)的鞏固具有睡眠依賴性特征。在實驗中：第一組被試在上午10點進行動作技能學(xué)習(xí), 然后分別在下午2點、6點、10點進行測試, 結(jié)果表明在三個不同時間點, 學(xué)習(xí)效果有一個緩慢的增長, 但是差異不顯著; 第二組被試在上午10點進行動作技能學(xué)習(xí), 在下午10點進行測試, 結(jié)果有所增長, 但是沒有達到顯著性水平, 而經(jīng)過一個睡眠階段, 在第二天的上午10點進行測試, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)效果有一個極其顯著增長效果; 第三組被試與第二組被試的實驗程序一樣, 只是在實驗過程有一個增強干預(yù)(potential interference), 結(jié)果表明學(xué)習(xí)后的整體效果沒有第二組被試的好, 但同樣, 在下午10點進行測試, 學(xué)習(xí)效果有所增長, 但是效果不顯著,而在第二天上午10點進行測試, 學(xué)習(xí)效果同樣有一個顯著增長; 第四組被試在下午10點進行動作技能學(xué)習(xí), 經(jīng)過睡眠階段后, 分別在第二天的上午 10點和下午 10點進行測試, 結(jié)果表明學(xué)習(xí)效果都有顯著提高, 但是兩個時間點的差異不顯著;第五組被試在下午10點進行動作技能學(xué)習(xí), 記錄不同睡眠階段對記憶鞏固的影響。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠引起記憶效果顯著地提高, 而覺醒階段未能如睡眠階段那樣達到顯著效果, 且非快速眼動睡眠(尤其是深夜的非快速眼動睡眠)與學(xué)習(xí)效果存在顯著的正相關(guān)。為了進一步驗證睡眠對記憶的影響, Walker, Brakefield, Seidman, Morgan, Hobson和Stickgold (2003)在實驗中增加了睡眠階段次數(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著睡眠階段次數(shù)的增加, 動作技能的效果在速度方面進一步地提高, 且錯誤率顯著地減少。另外, 在知覺技能學(xué)習(xí)效果的鞏固研究當(dāng)中, 發(fā)現(xiàn)經(jīng)過一個晚上的睡眠階段后, 知覺技能有所提高, 在破壞快速眼動睡眠后, 導(dǎo)致知覺技能效果下降, 而非快速眼動睡眠和慢波睡眠對知覺技能的提高沒有影響, 這表明：類似于知覺技能記憶的鞏固活動主要集中在睡眠階段, 更強烈地依賴于快速眼動睡眠過程(Karni, Tanne, Rubenstein,Askenasy, ＆amp; Sagi, 1994)。Fenn和 Hambrick (2013)通過項目學(xué)習(xí)來考察睡眠對記憶鞏固的影響, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過睡眠階段, 記憶的喪失更少, 且保持得更好。由此, 他們認為, 睡眠對記憶鞏固的關(guān)鍵不在于增強記憶, 而在于防止記憶的損失。

Walker, Brakefield和Seidman等(2003)在實驗中通過不同實驗組來探索人類運動技能學(xué)習(xí)的記憶鞏固過程。整個實驗由三組被試組成：第一組被試在學(xué)習(xí)一組動作序列24 h后進行測試; 第二組被試在學(xué)習(xí)完第一組動作序列后緊接著學(xué)習(xí)第二組動作序列, 24 h后進行測試; 第三組被試在學(xué)習(xí)完第一組動作序列 6 h后進行測試, 同時學(xué)習(xí)第二組動作序列, 24 h后兩組動作序列進行測試。測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)：第一組被試的動作序列學(xué)習(xí)效果, 在準(zhǔn)確性與速度方面顯著地提高; 第二組被試對兩組動作序列學(xué)習(xí)效果在準(zhǔn)確性方面, 第二組動作序列相對初學(xué)時顯著提高, 而第一組動作序列相對初學(xué)時卻沒有顯著地提高, 但是兩組動作序列在速度方面都有顯著地提高; 第三組被試相對第二組被試, 兩組動作序列在準(zhǔn)確性和速度方面都有顯著地提高, 但是, 第二組動作序列在準(zhǔn)確性方面要高于第一組動作序列, 而在速度方面, 第一組動作序列要高于第二組動作序列。在另外的兩組實驗中：一組被試在下午1點進行訓(xùn)練, 然后分別在第二、三天下午1點講行測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第二天的測試中, 準(zhǔn)確性和速度都顯著提高, 而在第三天, 準(zhǔn)確性沒有顯著地提高,而速度有顯著地提高; 在另一組實驗中, 第一個動作序列學(xué)習(xí)后, 第二天進行第二個動作序列的學(xué)習(xí), 在第三天, 對兩組動作序列的學(xué)習(xí)效果進行測試, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組動作序列在準(zhǔn)確性和速度方面均有顯著提高。Walker, Brakefield和Seidman等(2003)基于實驗的基礎(chǔ)上總結(jié)出動作序列學(xué)習(xí)鞏固的時間進程, 他們認為：記憶的鞏固, 在基于覺醒的穩(wěn)定狀態(tài)和依賴于睡眠的強化過程之間存在不同的時間階段, 即學(xué)習(xí)后, 相對學(xué)習(xí)之初,學(xué)習(xí)技能得到了顯著提高; 在起初的10 min至6 h,學(xué)習(xí)記憶經(jīng)歷第一次鞏固穩(wěn)定階段, 此階段成績不會得到提高, 而是保留學(xué)習(xí)之后的即時成績;6～24 h, 通過覺醒與睡眠過程, 記憶會再次經(jīng)歷一次鞏固階段, 學(xué)習(xí)成績會得到提高和強化。在記憶的信息編碼和睡眠階段, 激活鞏固一些神經(jīng)遞質(zhì)及其同源受體、蛋白質(zhì)合成等對記憶的鞏固具有重要的影響(Flavell et al., 2013)。

從以上實驗結(jié)果表明在睡眠階段, 人類的記憶神經(jīng)系統(tǒng)依然處于更活躍的狀態(tài), 且由于外界刺激的減少, 更促進了記憶的鞏固, 同時隨著睡眠周期次數(shù)的增加, 記憶得到了進一步的鞏固和強化; 同時表明, 人類的記憶不是經(jīng)過一次的鞏固就可以穩(wěn)定下來, 而是經(jīng)過多次鞏固強化的重復(fù)過程, 驗證了記憶再鞏固理論, 對傳統(tǒng)記憶理論是一個推進。

2.1.2 記憶再鞏固與鞏固的時間上的分離

記憶的鞏固與再鞏固是記憶的兩個不同過程(Mckenzie ＆amp; Eichenbaum, 2011), 鞏固發(fā)生學(xué)習(xí)之后, 而再鞏固發(fā)生在已鞏固的記憶被激活后, 原有的記憶會處于暫時地不穩(wěn)定, 需要經(jīng)過一段再鞏固才能返回原穩(wěn)定狀態(tài), 二者存在時間上的分離。

記憶鞏固與再鞏固的結(jié)合, 表明新舊信息的一種整合機制。Walker, Brakefield和Seidman 等(2003)在實驗中以人類作為實驗對象, 通過動作序列學(xué)習(xí)探索記憶鞏固時間進程的基礎(chǔ)上, 進一步探討了記憶鞏固與再鞏固二者的時間分離點。在先前實驗的基礎(chǔ)上, 又增加了兩組被試。一組實驗被試在下午1點習(xí)得第一組動作技能序列24 h后, 第一次對第一組動作序列進行測試, 測試后進行第二組動作技能序列學(xué)習(xí), 再經(jīng)過 24 h后,對第一、二組動作技能序列分別進行測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：第一組動作序列的第一次測試結(jié)果與第二組動作序列的測試結(jié)果進行比較, 兩組動作序列相對于初學(xué)時, 在準(zhǔn)確性和速度方面都有顯著提高, 而第一組動作技能序列的第二次測試結(jié)果相對于第一次測試, 在準(zhǔn)確性和速度方面顯著提高的效應(yīng)消失。在此基礎(chǔ)上, 進行了另一組實驗：第一組動作序列學(xué)習(xí)在下午1點進行, 習(xí)得24后,對第一組動作序列進行第一次測試, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)動作技能在準(zhǔn)確性和速度方面都顯著的提高; 第一組動作序列測試之后, 緊接著進行第二組動作序列學(xué)習(xí), 學(xué)習(xí)完之后再次對第一組動作序列效果進行測試, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)第二次測試的結(jié)果與第一次測試的結(jié)果相同, 與前一組實驗第二次測試結(jié)果正好相反。實驗結(jié)果表明, 記憶的鞏固與再鞏固在時間上的分離點在習(xí)得后的24 h。

在以上實驗中, 第一組動作序列在習(xí)得后24 h,經(jīng)過覺醒與睡眠階段, 習(xí)得的動作技能已完好地鞏固在記憶當(dāng)中。隨后, 第一次第一組動作序列測試的同時提取激活已鞏固的記憶, 使第一組動作技能的記憶進入再鞏固階段。由于再鞏固階段,記憶的不穩(wěn)定, 易受到干擾, 通過第二組動作序列的學(xué)習(xí), 破壞了第一組動作技能記憶的效果,但是這種破壞的效果需要在第二組動作技能得到鞏固時才能體現(xiàn)出來。所以在兩組實驗中, 第一組動作技能的記憶效果, 在第二次測試時出現(xiàn)兩種截然不同的結(jié)果。這些結(jié)果很好地說明了在應(yīng)用提取消退范式進行條件性恐懼消退的實驗研究中, 為何選擇在第三天對消退效果進行測試(Monfils et al., 2009; Schiller et al., 2010; Kindt ＆amp;Soeter, 2013), 正是因為在記憶再鞏固時間窗內(nèi)進行消退訓(xùn)練, 消退訓(xùn)練的效果需經(jīng)消退訓(xùn)練的鞏固才能得以體現(xiàn)。

2.2 記憶再鞏固時間窗內(nèi)記憶的動態(tài)性特征

記憶的再鞏固在時間順序上發(fā)生在鞏固之后,針對的是已鞏固的記憶, 當(dāng)它被激活后, 要重返之前的穩(wěn)定狀態(tài), 需要一個再鞏固的過程。那么在這一個鞏固過程中, 所持續(xù)的時間有多長, 在這一時間內(nèi), 記憶再鞏固有些什么時間特征呢？

2.2.1 記憶再鞏固時間窗

在學(xué)習(xí)之后, 蛋白質(zhì)合成抑制劑破壞記憶再鞏固需要在特定的時間窗內(nèi)進行, 而在這一時間窗之外卻沒有影響效果(Davis ＆amp; Squire, 1984)。為了證明這一時間窗的存在, Nader等 (2000b)在恐懼實驗中, 以僵直反應(yīng)作為反應(yīng)指標(biāo), 給大鼠聲音與足底電擊以形成條件性恐懼, 在第二天的恐懼記憶提取激活后, 把蛋白質(zhì)合成抑制劑處理時間推后至6 h, 然后跟及時處理組進行對比, 分別在激活后的第一天和第二進行測試, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：6 h處理組與及時處理組對記憶再鞏固沒有顯著的影響, 表明記憶再鞏固存在時間窗。Monfils等(2009)同樣以大鼠作為實驗對象, 以僵直反應(yīng)作為反應(yīng)指標(biāo), 在條件性恐懼記憶提取后, 間隔10 min、1 h、6 h、24 h 后進行消退訓(xùn)練, 實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn), 相對6 h和24 h組, 10 min和1 h組有效地阻止條件性恐懼的自發(fā)恢復(fù)。Schiller等(2010)在把提取消退應(yīng)用到人類被試身上也考慮記憶再鞏固的時間窗問題。實驗中, 被試先習(xí)得條件性恐懼(幾何圖形作為 CS, 輕微電擊作為 US), 在第二天提取激活后, 分別在10 min和6 h后進行消退訓(xùn)練, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 與傳統(tǒng)消退訓(xùn)練組進行比較, 10 min處理組顯著地減少了條件性恐懼反應(yīng), 而 6 h與傳統(tǒng)消退訓(xùn)練差異不顯著。

另外, 在藥物成癮的干預(yù)實驗中也驗證了記憶再鞏固時間窗的存在。Xue等(2012)把提取消退應(yīng)用到藥物成癮(正性情緒記憶)的再鞏固研究當(dāng)中：首先, 在大鼠的嗎啡記憶實驗當(dāng)中, 提取后10 min、1 h、6 h分別進行消退, 結(jié)果表明10 min和1 h實驗組相對于6 h實驗組, 有效地減少了藥物誘發(fā)的重建、自發(fā)恢復(fù)和續(xù)新效應(yīng); 隨后, 在海洛因成癮的人類被試試驗當(dāng)中, 在誘發(fā)海洛因渴求行為后的第二天, 分別進行三種方式的消退：第一種方式, 首先觀看持續(xù)時間 5 min的中性視頻, 之后10 min, 進行持續(xù)時間60 min的消退訓(xùn)練; 第二種方式, 首先呈現(xiàn)持續(xù)時間5 min的提取試次, 之后10 min, 進行持續(xù)時間60 min的消退訓(xùn)練; 第三種方式, 首先呈現(xiàn)持續(xù)時間5 min的提取試次, 之后6 h, 進行持續(xù)時間60 min的消退訓(xùn)練。結(jié)果表明, 第二種方式相對第一種、第三種方式, 有效減少了藥物尋求和復(fù)吸行為。Sartor和 Aston-Jones (2014)采用條件性位置偏愛范式(Conditioned place preference paradigm), 以大鼠為實驗對象, 探索提取消退是否能改變可卡因(cocaine)記憶的研究中, 也考慮了記憶再鞏固時間窗的問題。在他們第二個實驗的第二天的提取消退訓(xùn)練中, 提取與位置偏愛消退訓(xùn)練測試的時間間隔分別為1 h組或24 h組, 實驗結(jié)果表明：在再鞏固時間窗內(nèi)1 h組相對24 h組, 有效地阻止了藥物濫用復(fù)發(fā)行為和可卡因誘發(fā)的位置偏愛行為。同時, 記憶再鞏固時間窗的存在, 在一些陳述性與程序性記憶的再鞏固實驗中也得到了驗證(Agren, 2014)。

以上實驗結(jié)果表明, 記憶再鞏固存在時間窗,所持續(xù)的時間大約為6 h。在這一時間窗內(nèi), 記憶很不穩(wěn)定, 易受到外界的干擾而遭到破壞, 需經(jīng)一個再鞏固的過程才能恢復(fù)到原始的穩(wěn)定狀態(tài)(Duvarci ＆amp; Nader, 2004; Nader et al., 2000b;Monfils et al., 2009; Schiller et al., 2010)。

2.2.2 記憶再鞏固時間窗內(nèi)記憶動態(tài)性特征

記憶再鞏固所持續(xù)的時間大約6 h, 在這一時間窗內(nèi), 記憶具有可塑性特征。Suzuki等(2004)通過一系列實驗來探尋記憶再鞏固時間窗內(nèi), 記憶的動態(tài)性特征。實驗中：第一天, 在不銹鋼籠內(nèi)對小鼠進行足底電擊以進行條件性恐懼習(xí)得訓(xùn)練, 以僵直作為恐懼反應(yīng)指標(biāo), 習(xí)得后放回安全的籠內(nèi); 第二天, 把小鼠放回恐懼習(xí)得的情境中,根據(jù)所暴露的時間把小鼠分為0 min、1 min、3 min、30 min組(其中0 min組為不放回原恐懼習(xí)得情境中), 所有小鼠在放回之前30 min注射蛋白質(zhì)合成抑制劑, 24 h后進行僵直測試。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對于0 min、1 min組, 蛋白質(zhì)合成抑制劑的處理對僵直反應(yīng)沒有影響, 即在這兩種條件下, 記憶再鞏固沒有遭到破壞; 而 3 min組僵直反應(yīng)顯著地減少, 記憶再鞏固受到破壞; 30 min組的小鼠雖然僵直反應(yīng)有所減少, 但是并不是由于記憶再鞏固遭到破壞, 而是長時間的暴露引發(fā)了消退訓(xùn)練所導(dǎo)致的, 并且恐懼反應(yīng)容易復(fù)發(fā)。實驗結(jié)果表明, 記憶再鞏固在提取激活后, 記憶加工需經(jīng)三個不同的時間動態(tài)性特征：首先, 已鞏固的記憶在提取激活后, 原有的記憶對蛋白質(zhì)合成抑制劑具有免疫力, 難以被破壞, 這一過程所持續(xù)的時間大約1 min左右; 隨著暴露時間的延長, 引發(fā)記憶鞏固過程的第二個波段——再鞏固, 蛋白質(zhì)合成抑制劑破壞了長時記憶的穩(wěn)定痕跡; 隨后、隨著暴露時間的進一步延長, 蛋白質(zhì)合成抑制劑反而抑制了隨后消退訓(xùn)練所形成的消退記憶對原有恐懼聯(lián)結(jié)記憶的影響, 所以這時引發(fā)的并不是記憶再鞏固, 而是消退訓(xùn)練。Suzuki等(2004)在此基礎(chǔ)上, 進一步探索記憶的強度與年齡在記憶再鞏固中的時間特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：記憶強度越大, 越難激發(fā)再鞏固, 所需的提取暴露的持續(xù)時間越長;記憶的年齡越久, 也越難被再鞏固, 所需提取激活的持續(xù)時間也越長。Wichert等(2011)實驗發(fā)現(xiàn)記憶再鞏固具有時間梯度, 實驗中, 以大學(xué)生作為實驗被試, 習(xí)得條件性恐懼后, 分別間隔1天、7天、28天后進行干預(yù), 在提取消退干預(yù)當(dāng)中, 發(fā)現(xiàn)記憶強度越強, 時間越久, 在提取激活后, 在再鞏固時間窗內(nèi)越難被破壞。另外, 現(xiàn)有一些實驗研究記憶再鞏固的干擾效果, 得出了不一致結(jié)果, 其中最可能的原因在于在實驗過程中, 提取試次是否有效地激活原已鞏固的記憶、以及是否考慮記憶強度或時間問題。

Monfils等(2009)基于記憶再鞏固特點, 把傳統(tǒng)消退訓(xùn)練置于記憶再鞏固時間窗內(nèi), 提出條件性恐懼一種新的行為干擾范式——提取消退。在實驗中以小鼠為實驗對象, 以僵直為恐懼反應(yīng)指標(biāo), 探索在記憶再鞏固時間窗, 不同時間點的消退訓(xùn)練效果。在實驗中, 在提取激活后10 min、1 h、6 h、24 h分別進行消退訓(xùn)練, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)1 h的時間間隔消退效果最好。之后 Schiller等(2010) 把提取消退范式成功地應(yīng)用到人類被試身上, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 min的時間間隔的消退效果最好, 并且這種消退效果至少持續(xù)一年左右。但是有些研究發(fā)現(xiàn), 提取消退范式的應(yīng)用也受記憶時間的限制,比如深存已久的情境性記憶, 提取消退難以破壞其記憶再鞏固(Costanzi, Cannas, Saraulli, Rossi-Arnaud, ＆amp; Cestari, 2011)。Xue 等(2012)把提取消退應(yīng)用到藥物成癮(正性情緒記憶)的再鞏固研究當(dāng)中, 既考慮了提取試次所持續(xù)的時間, 又考慮了提取與消退的時間間隔問題。在大鼠嗎啡成癮的實驗中, 采用提取試次持續(xù)10 min的時間, 分別間隔10 min、1 h、6 h后進行消退訓(xùn)練, 結(jié)果：間隔10 min后的消退效果要優(yōu)于其他兩個組; 在大鼠海洛因成癮的實驗中, 采用了提取試次持續(xù)15 min的時間, 間隔10 min后進行消退訓(xùn)練, 其效果顯著地優(yōu)于傳統(tǒng)消退訓(xùn)練效果; 在人類的海洛因渴求行為實驗中, 采用提取試次持續(xù) 5 min的時間, 分別間隔10 min、6 h后進行消退訓(xùn)練,結(jié)果發(fā)現(xiàn), 間隔10 min后的消退訓(xùn)練有效地阻止了線索誘發(fā)的復(fù)吸行為。

從以上實驗可以看出, 在記憶再鞏固時間窗內(nèi), 動物和人類被試在干擾記憶再鞏固的時間間隔上有差異, 這種差異反應(yīng)了人類的記憶更具有靈活性, 即人類只需要更短的時間就能及時地根據(jù)外在環(huán)境信息的變化而更新記憶當(dāng)中的信息,以便與環(huán)境融為一體; 而對動物的生存意義來說,它需要較長的時間來確認外在環(huán)境的安全性后,才根據(jù)外在環(huán)境信息的變化而更新存儲在記憶當(dāng)中的信息, 從而更好的保護自己。

2.3 記憶再鞏固與消退

Suzuki等人(2004)在藥物干預(yù)再鞏固的實驗中發(fā)現(xiàn)：在記憶再鞏固時間窗內(nèi), 隨著提取試次暴露所持續(xù)時間的延長, 激活的不是記憶再鞏固,而是引發(fā)一種新的消退訓(xùn)練, 而保留原有記憶的完整性不受到破壞。消退訓(xùn)練激發(fā)的是一種新的消退學(xué)習(xí), 并不是擦除或改寫了起初恐懼記憶痕跡, 而是形成消退記憶, 與之前的習(xí)得記憶同時存在, 相互競爭, 競爭的結(jié)果決定了行為的表達(Alvarez, Johnson, ＆amp; Grillon, 2007; Bouton, 2002;Kalisch, Korenfeld, Stephan, Weiskopf, Seymour, ＆amp;Dolan, 2006)。Monfils等人(2009)所提出的提取消退范式, 是基于記憶再鞏固理論, 通過一個獨立的提取試次——CS (condition stimulus, CS. 條件刺激), 激活原有的恐懼記憶使之進入再鞏固, 然后在再鞏固時間窗內(nèi), 進行消退訓(xùn)練, 即呈現(xiàn)一系列獨立的消退試次——CS, 從而達到改寫或擦除恐懼記憶, 阻斷恐懼反應(yīng)的發(fā)生。提取消退與傳統(tǒng)的暴露療法(即消退訓(xùn)練)在程序上區(qū)別僅在于第一次 CS呈現(xiàn)與后續(xù) CS呈現(xiàn)之間的時間間隔：提取消退基于記憶的再鞏固理論, 第一次呈現(xiàn) CS并沒有緊隨消退訓(xùn)練, 而是作為提取線索激活再鞏固, 使已鞏固的記憶暫時處于不穩(wěn)定狀態(tài)。單獨呈現(xiàn)CS提取試次, 在激活原有恐懼記憶的同時, 由于其后沒有跟隨US (uncondition stimulus, US.非條件刺激), 就動搖了習(xí)得階段CS與US聯(lián)結(jié)所造成的CS恐懼效價, 即之前CS預(yù)示著危險, 而此時 CS意味著是安全的, 然后利用在再鞏固時間窗內(nèi)記憶的不穩(wěn)定性特點, 進行消退訓(xùn)練, CS恐懼效價不斷的遭到破壞, 進一步強化 CS非恐懼效價, 從而破壞了記憶的再鞏固。暴露療法第一次單獨呈現(xiàn)CS后立即不斷單獨重復(fù)呈現(xiàn)CS, 這樣一個連續(xù)過程, 對 CS的非恐懼效價是一個漸進式的消退學(xué)習(xí)過程, 激發(fā)的是新的抑制學(xué)習(xí)——消退記憶, 是一個量變過程。提取消退是通過消退訓(xùn)練破壞恐懼記憶的再鞏固, 重建條件線索非恐懼效價, 是一個質(zhì)變過程。

所以, 對于記憶是否激發(fā)記憶再鞏固還是引發(fā)消退訓(xùn)練, 關(guān)鍵在于提取試次暴露所持續(xù)的時間, 以及第一個提取試次與隨后的第二個消退試次之間的時間間隔。比如, 提取試次暴露所持續(xù)的時間較長, 那么引發(fā)的不是記憶再鞏固, 而是消退訓(xùn)練; 另外, 如果消退試次在再鞏固時間窗外進行, 那么消退試次不是破壞已有記憶的再鞏固, 而是引發(fā)消退訓(xùn)練, 形成一種新的記憶, 與之前的記憶并存。

3 記憶再鞏固時間動態(tài)性的生物學(xué)機制

記憶再鞏固是記憶鞏固的延續(xù), 雖然這兩個過程存在一些共同生物機制, 比如 NMDA受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, N-甲基-D-天冬氨酸受體) (Suzuki et al., 2004), 但記憶再鞏固并不是簡單的重復(fù)記憶鞏固過程, 而是一個獨立的過程。從生物學(xué)角度來說, 記憶再鞏固包含兩個連續(xù)的階段：鞏固的記憶提取激活誘導(dǎo)依賴于蛋白質(zhì)降解的去穩(wěn)定化階段和依賴于蛋白質(zhì)合成的記憶再穩(wěn)定階段(Lee, 2008)。

為此, 記憶再鞏固首先需要通過提取激活已鞏固的記憶, 誘發(fā)蛋白質(zhì)泛素化和降解, 使已鞏固的記憶變得脆弱而不穩(wěn)定(Lee et al., 2008)。記憶被認為是通過突觸可塑性變化來進行編碼的。在神經(jīng)系統(tǒng)中, 神經(jīng)元是通過突觸相互聯(lián)系形成神經(jīng)回路, 而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性突觸以谷氨酸為主要遞質(zhì)。在信號傳遞過程中, 突觸前神經(jīng)元釋放谷氨酸, 通過突觸后的谷氨酸受體——AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propioni c acid receptor, α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體)和NMDA (N-methyl-D-aspartic acid receptor,N-甲基-D-天冬氨酸受體), 谷氨酸與 AMPA受體結(jié)合, 從而導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元的去極化, NMDA與谷氨酸結(jié)合, 激活突觸后神經(jīng)元鈣信號, 引起一系列生化級聯(lián)反應(yīng), 導(dǎo)致突觸可塑性變化(陳燕,2008)。那么在激活鞏固的記憶后, 誘發(fā)蛋白質(zhì)泛素化和降解, 破壞原已鞏固記憶賴以生存的神經(jīng)系統(tǒng)支架, 動搖了已鞏固的記憶痕跡, 從而變得不穩(wěn)定。如在實驗中, 激活情境性條件恐懼后, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)聚泛素化和突觸后蛋白質(zhì)降解, 原有的記憶變得不穩(wěn)定(Lee et al., 2008; Kaang ＆amp; Choi,2012)。在記憶被提取激活后, 蛋白質(zhì)降解后需要新蛋白質(zhì)的合成修補記憶賴以生存的神經(jīng)系統(tǒng)支架, 恢復(fù)原來的記憶痕跡, 從而重返原穩(wěn)定狀態(tài)。長時程增強(long-term potentiation, LTP)是與突觸可塑性變化能力相關(guān)的一種現(xiàn)象, 是構(gòu)成學(xué)習(xí)與記憶基礎(chǔ)的重要分子機制之一。在LTP誘發(fā)過程中, 突觸前膜谷氨酸的釋放量增加, 激活突觸后膜NMDA受體, 導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流, 打開一系列細胞內(nèi)的信號通路, 最終引起 AMPA受體磷酸化,從而引起LTP的表達(Martin, Grimwood, ＆amp; Morris,2000)。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成(NMDA)被抑制,LTP效應(yīng)在短時間內(nèi)保持完整, 但是隨著時間的進程而漸漸衰退, 這表明在恢復(fù)到原穩(wěn)定的過程中, 需要NMDA受體來重建和維持LTP (Fonseca,N?gerl, ＆amp; Bonhoeffer, 2006)。另外, Monfils 等(2009)在應(yīng)用提取消退促進條件性恐懼消退實驗中, 發(fā)現(xiàn)提取消退引起大鼠體內(nèi)蛋白質(zhì)受體去磷酸化作用, 從而證明可以通過心理行為的干預(yù)方式達到藥物干預(yù)所達到的效果。

為此, 針對一些不良的記憶, 可以在記憶再鞏固時間窗內(nèi), 通過藥物或心理行為方式破壞記憶再鞏固, 從而改寫或擦除原有的記憶(Debiec ＆amp;LeDoux, 2006; Debiec, Bush, ＆amp; LeDoux, 2011;Eisenberg et al., 2003; Lanuza, Naner, ＆amp; Ledoux,2004; Soeter ＆amp; Kindt, 2011; Monfils et al., 2009;Schiller et al., 2010)。但是對于同等效果而然, 心理行為的干擾方式顯然優(yōu)于藥物的干預(yù)方式, 它是一種非侵入性的, 全天然的干預(yù)方法, 具有較大的應(yīng)用前景。

4 總結(jié)與展望

記憶再鞏固是對傳統(tǒng)記憶理論的革新, 現(xiàn)在很多動物和人類被試實驗中發(fā)現(xiàn)記憶再鞏固的存在, 并且發(fā)現(xiàn)記憶再鞏固是具有強烈的時間依賴性特征, 且在此階段, 記憶具有不穩(wěn)定性特征,容易受到干擾和破壞。這說明了人類記憶的自適應(yīng)機制, 具有重要的進化意義。目前試探性的利用記憶再鞏固特點, 采用兩種方式進行負性情緒和正性情緒的研究：一種是藥物干預(yù)蛋白質(zhì)的合成; 另一種是Monfils等(2009)提出的行為干擾方式——提取消退。藥物干預(yù)由于對身體存在許多的副作用, 存在一定危害, 應(yīng)用受到限制; 提取消退是一種全天然, 無毒的心理行為方式, 為人類記憶的改寫提供了一種全新視角。目前, 利用記憶在再鞏固階段不穩(wěn)定性的特點, 采用提取消退方式, 在條件性恐懼、毒品成癮等記憶研究中,取得了一定的進展, 但是也有一些研究得出不同的結(jié)論, 其中一個關(guān)鍵的原因在于干預(yù)時間點的選擇。首先, 記憶再鞏固針對的是已鞏固的記憶。記憶的鞏固需要經(jīng)歷兩個過程——覺醒狀態(tài)時的信息編碼和睡眠階段的強化鞏固過程, 在時間進程上是記憶習(xí)得后 24 h。其次, 記憶再鞏固是否激活, 在于提取試次所持續(xù)時間的長短。不同的記憶對提取試次所持續(xù)的時間要求不同, 如新近的記憶, 提取試次所持續(xù)的時間較短, 而深存已久的記憶, 提取試次所持續(xù)的時間較長; 再其次,提取試次所持續(xù)時間較長, 可能激活的不是記憶再鞏固階段, 而是引發(fā)另一種學(xué)習(xí), 即消退訓(xùn)練,形成是消退記憶, 由此并不能擦除或改寫起初的記憶; 另外, 在記憶再鞏固時間窗內(nèi), 最佳干預(yù)時間點的選擇。不同記憶類型, 不同個體干預(yù)的最佳時間點具有差異, 如藥物成癮干預(yù)有的在提取激活后的1 h間隔, 在條件性恐懼記憶研究中,大鼠的最佳時間點選擇在提取激活后的1 h間隔,而人類被試最佳時間點選擇在提取激活后的10 min;最后, 記憶再鞏固時間動態(tài)性的生物機制包含兩個過程, 這兩個過程持續(xù)的時間為6 h, 即再鞏固時間窗, 那么依賴于蛋白質(zhì)降解的去穩(wěn)定化階段和依賴于蛋白質(zhì)合成的記憶再穩(wěn)定階段各持續(xù)多長時間呢？這一方面的問題有待進一步去探索。

綜上所述, 我們在探索干預(yù)記憶再鞏固的過程當(dāng)中, 必須考察記憶再鞏固的這些時間特征,以使干預(yù)達到最佳效果。并且, 針對以上的記憶再鞏固時間特征和生物機制特點, 如果根據(jù)不同的記憶類型、不同的個體, 繪制出干預(yù)記憶再鞏固的時間表, 將有利于我們進一步的理解和完善記憶再鞏固理論, 而且將為其在各個領(lǐng)域中的應(yīng)用提供具體可行的操作模式。

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