張 芬 王穗蘋 楊娟華 馮剛毅

(華南師范大學心理應用研究中心/心理學院,廣州510631)

1 引言

自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorders,ASD)是一種常見的神經發(fā)育障礙,屬于廣泛性發(fā)育障礙的一種。近幾年來,ASD群體的數目持續(xù)增長,越來越多的兒童被確診為ASD(Blumberg et al.,2013)。在3~17歲少年人群中,平均每68人中就有1個人可能患有ASD(Centers for Disease Control and Prevention,2012)。ASD主要表現為三大典型癥狀,包括社會交往障礙(social deficits)、言語交流困難(communication difficulties)、興趣狹窄及重復刻板行為(restricted interests and repetitive behavior)(American Psychiatric Association,2013;Johnson&Myers,2007),這些癥狀嚴重危害ASD兒童的身心健康,影響他們正常的社會交往和學習就業(yè),給自身、家庭和社會帶來負擔。

迄今為止,仍然沒有一個統(tǒng)一的理論框架可以清楚地解釋ASD的癥狀表現。Müller(2007)提出“分散性障礙(distributed disorder)”的觀點,認為自閉癥狀并不是由單個神經系統(tǒng)或大腦網絡的改變引起的,而是涉及基因、神經解剖學特征、大腦功能組織及后天教育等多個方面。探討ASD背后的神經生物學機制,了解其大腦的異常改變,是ASD研究的關注熱點。隨著神經影像學的進步,多種研究技術被用于探討異常的ASD大腦,例如功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI),擴散張量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI),近紅外光學成像(Functional Near Infrared Spectroscopy,fNIRS)等腦成像技術。這些研究表明(Kana,Uddin,Kenet,Chugani,&Müller,2014;Park&Friston,2013;Zhu,Fan,Guo,Huang,&He,2014),與同齡的正常人相比,ASD大腦在功能和結構上都發(fā)生了異常變化。

近年來,ASD大腦異常的功能連接模式頗受關注和爭議。大腦功能連接(functional connectivity)通過計算大腦激活的相關性檢查腦區(qū)間的神經交互作用。人們在執(zhí)行任務時,離不開負責特定功能的腦區(qū)間的整合,分析大腦功能連接是了解大腦功能整合性的方法之一(Friston,2011)。結合近年來對ASD的功能磁共振研究,不難發(fā)現ASD大腦的功能連接呈現一種混亂的模式——既存在過度連接也有連接不足(Maximo,Cadena,&Kana,2014)。ASD這種像被打亂似的大腦連接及其與癥狀之間的關系,是未來ASD研究的關注重點。

2 ASD大腦異常的功能連接

在ASD功能連接的研究中,常用遠距離連接(long-distantConnectivity)和局部連接(local connectivity)作為區(qū)分不同空間距離的指標。遠距離連接是指在解剖空間上相距較遠(一般為14 mm以上)的腦區(qū)間的功能連接,反映腦區(qū)間信息整合的指標;局部連接是指感興趣區(qū)與其相鄰的腦區(qū)(一般為14 mm以內)間的功能連接,反映局部信息交流的指標(Sepulcre et al.,2010;Vissers,Cohen,&Geurts,2012)。無論是在靜息態(tài)下還是任務態(tài)下,ASD大腦在這兩個指標上都表現出異常,并與他們在社交、語言和行為等方面的障礙有關(Wass,2011)。靜息態(tài)的功能連接研究,主要用于探討大腦固有的功能連接。而結合不同的任務狀態(tài),可以考察與任務有關的大腦功能連接模式。因此,我們將結合靜息態(tài)與任務態(tài)兩方面的證據,闡述ASD大腦遠距離連接和局部連接的異常表現以及有關的理論假說。

2.1 ASD大腦遠距離區(qū)域的低度連接

相比正常人而言,ASD大腦皮層不同區(qū)域間的功能連接明顯降低,尤其是在進行高級的社會認知活動時。即是說,ASD表現出遠距離腦區(qū)間的功能連接不足。

2.1.1 ASD大腦遠距離功能連接下降的表現

ASD大腦遠距離功能連接在靜息狀態(tài)下有顯著的降低(Abrams et al.,2013;Verly et al.,2014)。在社交方面,ASD受損的社交能力和情緒體驗可能與他們涉及情緒加工的腦區(qū)的遠距離功能連接異常有關。例如,在靜息態(tài)下,ASD大腦杏仁核與腦島間遠距離功能連接的降低(Ebisch et al.,2011)。而ASD大腦中涉及獎賞功能的多巴胺環(huán)路與兩側后顳上溝的功能連接也顯著降低(Abrams et al.,2013)。這個靜息態(tài)研究結果提示我們ASD被試可能難以把環(huán)境中的語音信息作為愉快的刺激接收。除了與社交有關的網絡外,在ASD大腦的語言網絡中也發(fā)現了類似的遠距離功能連接降低的現象。分析語言受損的ASD-LI(ASD-Language Impairment)被試在靜息態(tài)時的語言網絡(language network),發(fā)現ASD大腦中負責語言加工的腦區(qū)間的連接顯著低于正常組,如大腦兩側布洛卡區(qū)與背外側前額葉間的連接,負責語言監(jiān)控的腦區(qū)與右側小腦之間的連接(Verly et al.,2014)。在靜息態(tài)中的經典網絡——默認網絡(default mode network,DMN)也發(fā)現了遠距離腦區(qū)間的連接下降,如后扣帶回與額上回、顳葉之間(Weng et al.,2010)。

在進行高層次的認知活動時,ASD大腦遠距離區(qū)域間的功能連接也表現出不同程度的降低。研究發(fā)現,在進行涉及執(zhí)行功能的任務時,ASD大腦額-頂遠距離功能連接顯著低于正常組(Just,Cherkassky,Keller,Kana,&Minshew,2007)。ASD的重復刻板行為可能與他們存在這種反應執(zhí)行困難有關。運用反向眼跳范式,Agam,Joseph,Barton和Manoach(2010)探討了ASD反應抑制障礙與刻板行為的關系,發(fā)現ASD在額眼區(qū)和背側前扣帶回間的功能連接顯著低于控制組,這兩個腦區(qū)分別涉及自主性眼跳和自上而下加工。在社會交往方面,前人的研究發(fā)現ASD被試缺乏相應的“心理理論(Theory of Mind,ToM)”,即理解和推理他人心理狀態(tài)的一種重要社交能力(Baron-Cohen,Leslie,&Frith,1985)。腦成像的研究結果發(fā)現,在對動態(tài)幾何圖像進行心理歸因時,成年ASD組ToM網絡中額葉和腦后區(qū)域的連接顯著低于正常發(fā)育組,尤其是額中回、旁扣帶回前部、眶額葉和右側顳中/上回間的連接(Kana,Keller,Cherkassky,Minshew,&Just,2009)。在辨別社會線索的任務中,高功能ASD組不同腦區(qū)間的連接程度也顯著小于正常組,特別是額中回、右側頂上小葉、顳上回等腦區(qū)間的連接(Schipul,Williams,Keller,Minshew,&Just,2012)。

2.1.2 ASD大腦“連接不足假說”

針對ASD大腦遠距離連接不足的現象,Just,Cherkassky,Keller,Kana和Minshew(2004)提出了“連接不足假說(underconnectivity theory)”, 這是最早針對ASD大腦功能連接提出的假說之一。他們發(fā)現在句子理解任務中,高功能ASD被試負責語言加工的腦區(qū)間的功能連接顯著低于正常組。該假說認為,ASD的認知和神經障礙是由信息整合環(huán)路的功能連接下降引起的,尤其是額葉與其它腦區(qū)間的連接。而ASD在認知、語言和社交方面的障礙都屬于高層次加工,它們都需要對不同腦區(qū)的信息進行即時加工。如果負責信息整合的功能連接受到損傷,就不能有效地對感知到的信息進行整合。這個假說可用于解釋ASD兒童在心理理論與執(zhí)行功能中所表現出的缺陷,并為 “弱中央一致性理論(weak central coherence,WCC)”與“知覺增強理論(enhanced perceptual functioning,EPF)”提供腦神經方面的證據。隨后的研究中,Just等人補充了上述理論,認為ASD大腦的功能連接不足主要表現在額葉與大腦后部區(qū)域之間(Just et al.,2007;Just,Keller,Malave,Kana,&Varma,2012)。研究發(fā)現,在進行倫敦塔任務(Tower of London task)時,ASD組被試大腦額葉與頂葉間的功能連接顯著低于正常發(fā)育組,額-頂連接越低其自閉癥狀越嚴重。即是說,ASD大腦前額葉和后部腦區(qū)間的功能連接顯著降低,而這些腦區(qū)間的功能協調性影響了ASD高層次的認知加工,進而表現出異常的社交、語言等行為。

2.2 ASD大腦局部區(qū)域的過度連接

ASD不僅表現出大腦皮質間的連接不足,還存在連接過度增強的現象(Rudie&Dapretto,2013),這種過度連接主要存在于短距離腦區(qū)間。

2.2.1 ASD大腦局部功能連接增強的表現

ASD被試在靜息態(tài)下大腦局部功能連接的模式主要表現為異常的增強,尤其在大腦后部區(qū)域。使用靜息態(tài)功能連接和圖論(graph theory)的分析方法,研究發(fā)現ASD大腦后部區(qū)域的局部功能連接顯著大于正常組,尤其在兩側顳葉-枕葉區(qū)域。這種過度連接的程度和ASD癥狀的嚴重程度呈正相關(Keown et al.,2013)。在高功能ASD被試的顳葉皮層也發(fā)現局部功能連接增強的現象(Tyszka,Kennedy,Paul,&Adolphs,2014)。對 ASD大腦表層的局部一致性(surface-based ReHo method,2dReHo)的研究分析發(fā)現,ASD大腦在右側顳上溝以及額中溝、左側楔前葉的局部功能一致性明顯高于正常大腦。這種局部功能連接的異常增強,表明ASD大腦可能存在功能分離性降低的現象(Jiang,Hou,Yang,Yang,&Zuo,2014)。此外,ASD兒童大腦默認網絡內的局部連接也增強了,特別是在DMN節(jié)點內及視覺、運動網絡內(Washington et al.,2014)。

ASD被試不僅表現出某些認知功能上的缺陷,部分ASD個體還在機械記憶、音樂繪畫等方面具有特殊才能。研究指出,ASD被試的“孤島能力(islet of ability)”可能與他們大腦局部功能連接的增強有關(Keehn,Shih,Brenner,Townsend,&Müller,2013;Maximo,Keown,Nair,&Müller,2013)。例如,在視覺搜索任務中,需要負責目標指向與抑制無關信息的注意網絡的參與。ASD被試在注意網絡的局部功能連接顯著增強,尤其是枕葉的局部功能連接(Keehn et al.,2013)。這個結果提示我們,大腦局部連接增強可能是對ASD認知缺陷的補償,使他們在某些認知領域的能力相對提高。

2.2.2 ASD大腦“皮質連接紊亂假說”

ASD大腦不僅存在連接不足還存在連接過度的現象,相比于“連接不足假說”而言,“皮質連接紊亂假說(disrupted cortical connectivity theory)”補充說明了ASD大腦功能連接的異常改變(Kana,Libero,&Moore,2011)?！捌べ|連接紊亂假說”提出幾個核心觀點。首先,認為ASD被試降低的腦功能連接(1)主要存在于皮質以及皮質下的遠距離腦區(qū)之間,而不是短距離大腦皮質間;(2)主要體現在復雜的認知和社會功能中,而不包括低水平的感知任務;(3)可能是生理解剖學上的異常引起的,如白質的完整性;(4)在復雜的任務狀態(tài)和靜息狀態(tài)下都能夠被發(fā)現。其次,認為ASD大腦的局部連接過度與遠距離連接不足互為因果關系。其中一種觀點認為額-顳等區(qū)域間的功能連接下降是由于這些腦區(qū)局部連接增強引起的,即過度的局部連接導致這些腦區(qū)變得更加自主和孤立,進而影響腦區(qū)間的信息傳遞(Courchesne&Pierce,2005;Rinaldi,Silberberg,&Markram,2008)。另一種觀點認為,ASD大腦為了適應遠距離功能連接的下降而使局部區(qū)域變得更獨立,大腦局部連接增強是為了補償遠距離連接下降導致的信息整合不良(Just et al.,2012)。Kana等人(2014)支持后者,證據來自于ASD大腦顳葉區(qū)域內的過度連接提高了對視覺空間信息的加工,而減少對聽覺、觸覺等其它信息的依賴。

3 ASD功能連接的影響因素

雖然ASD大腦異常的功能連接模式一般表現為遠距離連接降低與局部連接增強(Barttfeld et al.,2011;Minshew&Keller,2010),但仍有部分研究的發(fā)現與此不一致。例如,在遠距離連接方面,研究發(fā)現在視覺搜索任務中,ASD大腦背/腹側注意功能相關的腦區(qū)功能連接增強,尤其是枕葉與額葉之間的連接(Keehn et al.,2013)。在局部連接方面,也有研究發(fā)現ASD被試在情緒面孔加工任務中,梭狀回內的局部功能連接顯著降低(Khan et al.,2013)。這些不一致的研究結果,表明了ASD大腦功能連接可能受到多種因素的影響。臨床研究也發(fā)現,ASD的癥狀顯示出巨大的個體差異(American Psychiatric Association,2013;Johnson&Myers,2007)。但是,到目前為止,并沒有文章對這些因素進行系統(tǒng)的總結和考察。在下面,我們將從結構異常、掃描狀態(tài)(任務對比靜息)、被試的個體發(fā)展(年齡)、數據分析方法等方面進行系統(tǒng)剖析。

3.1 腦結構對ASD大腦功能連接的影響

ASD不同于正常人的大腦結構,是其異常腦功能連接模式的生物學基礎之一(Courchesne,Mouton,et al.,2011;Zikopoulos&Barbas,2013)。研究發(fā)現,ASD兒童大腦的整體體積、密度(Courchesne,Campbell,&Solso,2011)和前額葉神經元數量(Courchesne,Mouton,et al.,2011)都顯著大于正常兒童。ASD這種腦結構上的異?？赡芘c皮質機能的興奮性異常有關(Rubenstein&Merzenich,2003)。而這種興奮抑制機能的異常,與大腦網絡內以及網絡間的功能連接改變有關,即同一功能網絡內的局部連接增強,而與遠距離區(qū)域之間的連接下降(Zikopoulos&Barbas,2013)。ASD異常的功能連接模式,除了與大腦體積和密度有關外,還與大腦白質和灰質有密切關系。例如,Mueller等人(2013)發(fā)現ASD大腦右側顳頂連接和左側額葉的FA值(Fractional Anisotropy)顯著低于正常被試,同時觀察到兩側顳上回功能連接的降低與顳葉灰質體積的減小有關。而且,這些腦區(qū)的白質連通性與其社交障礙、語言困難等癥狀的嚴重程度有顯著相關。此外,在對高功能ASD大腦白質的研究中發(fā)現,ASD青少年組的FA值下降了,尤其是額葉至枕葉的纖維束和上下縱向纖維束(Wolff et al.,2012)。同時,功能連接的研究發(fā)現,ASD大腦枕葉與額葉間遠距離功能連接異常(Keehn et al.,2013)。上述研究結果提示我們,ASD大腦結構的異常與功能連接的異?？赡艽嬖谀撤N關系。但是,目前仍缺乏直接的證據說明ASD異常的大腦結構與大腦功能之間的關系,將二者相結合的研究分析相對較少。

3.2 年齡對ASD大腦功能連接的影響

ASD群體的癥狀有很高的異質性,造成這種高異質性的部分原因可能是ASD兒童在成長過程中大腦發(fā)育軌跡的非典型變化(Anagnostou&Taylor,2011)。在行為癥狀方面,隨著年齡的增長,ASD被試的社會交往能力(如社會歸因)逐漸落后于同齡人(Bal et al.,2013)。在大腦結構方面,與正常兒童大腦體積的發(fā)育軌跡相比,ASD全腦體積在早期嬰兒階段過度增長,青少年期時增長速度減慢,最終接近或大于正常成人(Courchesne,Mouton,et al.,2011)。在功能連接方面,元分析研究發(fā)現,與年齡匹配的正常被試相比,雖然青少年與成年ASD組普遍存在功能連接不足的現象,但是ASD兒童更多表現為大腦功能連接過度增強。而且,ASD兒童的年齡越小,異常增強的功能連接就越顯著(Uddin,Supekar,&Menon,2013)。也有研究對不同年齡段的ASD和正常被試進行對比分析,發(fā)現ASD組大腦的DMN在早期與正常組沒有顯著差異,而在青少年時期則表現出DMN遠距離功能連接的下降。這可能與ASD在青春期時大腦遠距離功能連接的發(fā)育異常有關(Washington et al.,2014)。總的來說,不同年齡階段的ASD大腦功能連接模式有較大差別。ASD在兒童期較多表現為過度增強的功能連接,而在生理快速增長的青春期常被發(fā)現功能連接不足。因此,在探討ASD大腦局部連接和遠距離連接變化時,需要進一步區(qū)分不同年齡階段的特點。

3.3 任務狀態(tài)對ASD大腦功能連接的影響

ASD大腦功能連接的異常與其所處的任務狀態(tài)有密切關系(Barttfeld et al.,2012;You et al.,2013)。ASD被試在不同任務狀態(tài)下呈現不同的功能連接異常模式(Barttfeld et al.,2012)。例如,當任務要求注意指向內部刺激時,ASD大腦網絡的功能連接顯著增強。而當任務要求注意指向外部刺激時,ASD大腦網絡的功能連接有明顯降低。而且,You等人(2013)的研究進一步指出,ASD兒童異常的腦功能連接還表現在對不同認知狀態(tài)的調節(jié)過程中。由靜息狀態(tài)轉變?yōu)樽⒁馊蝿諣顟B(tài)時,ASD兒童在左側前額葉、前運動區(qū)、右側頂葉等腦區(qū)間的遠距離連接顯著增強,但正常兒童在這些腦區(qū)間的連接卻降低了。即進入任務狀態(tài)之后,正常兒童大腦中與注意任務有關的腦區(qū)間的連接有選擇性地增強,而與任務無關的腦區(qū)間的連接變弱。這種任務導向的動態(tài)連接模式有利于高效地完成任務。但是,ASD兒童的大腦表現出松散的功能連接模式,不能很好地激活與任務有關的網絡。這些結果表明,正常大腦是一個動態(tài)靈活的功能網絡系統(tǒng),涉及腦區(qū)間(遠距離)和腦區(qū)內(局部)的信息交流。隨著加工任務的不同,不同層級的腦功能連接模式也發(fā)生變化。而ASD被試在這種大腦功能連接的任務切換的適應性上相對缺乏靈活性。因此,在ASD大腦功能連接的研究中,需要注意不同任務狀態(tài)的影響。

3.4 被試取樣對ASD大腦功能連接的影響

ASD對比正常人在功能連接上的不一致發(fā)現可能與研究中被試選取的局限性和代表性有密切聯系。首先,ASD的不同亞型在癥狀上具有較大差異。例如孤獨癥(autistic disorder,AU)具有明顯的語言交流問題,而阿斯伯格綜合征(Asperger Syndrome,AS)卻沒有明顯的語言障礙。以往的ASD功能連接研究并沒有根據被試的亞型特征進行分類和比較,因此要根據實驗目的有選擇性地對被試進行篩查。其次,在社交、語言等實驗任務中,為了配合任務對被試智力和認知能力的要求,常選用高功能ASD被試作為研究對象,而忽略了智力和認知障礙更嚴重的低功能ASD被試,限制了研究結果在群體中的普遍適用性。研究發(fā)現,癥狀嚴重的ASD組大腦后側有顯著的局部功能連接增強的現象,而癥狀較輕的ASD組僅在顳枕區(qū)域表現出過度連接(Keown et al.,2013)。此外,每一個單獨的研究中使用樣本數量較少(Nielsen et al.,2014)。而ASD的個體差異性大和被試數量少,使得研究結果缺乏代表性。因此,研究者可以運用多種方法對大量的被試數據進行分析,既提高統(tǒng)計效力,也有利于對數據結果進行重復檢驗。

3.5 連接距離劃分對ASD大腦功能連接的影響

經典的ASD功能連接分析,常根據解剖學的空間距離劃分遠距離連接和局部連接。這種方法的局限性在于如何定義連接距離。不同空間劃分標準會直接影響到研究結果之間的可比性和重復性。以局部功能連接分析為例,Maximo等(2013)分析了不同空間距離時大腦的局部連接。結果發(fā)現當空間距離劃分標準不同時,ASD與正常人大腦的局部連接差異反映在不同的大腦區(qū)域上。例如,在半徑為6毫米的條件下,觀察到右側旁中央皮質局部功能連接增強。而在14毫米的條件下,發(fā)現右側顳極局部功能連接明顯增強以及后扣帶回局部功能連接降低。因此,如果不同研究采用不同的距離劃分標準,不利于研究結果間的相互比較。在分析ASD腦功能連接時,要慎重地選擇空間標準。

4 展望

目前對ASD大腦功能連接不一致的研究結果提示我們要結合多種分析方法、考慮不同年齡和亞群體被試的差異,進一步考察ASD被試異常的功能連接。接下來我們將緊密結合上述的各種影響因素,闡述未來開展ASD功能連接研究的幾個重要分支方向和跨領域結合的可能性。

4.1 整合結構連接考察ASD功能連接的異常

對ASD大腦功能連接的研究,可以結合大腦結構連接的分析作進一步的探討。前人的研究使用計算模型和成像數據都發(fā)現正常人的功能連接和結構連接有密切關系,并在一定程度上受到大腦結構的限制(Guye,Bettus,Bartolomei,&Cozzone,2010;Honey et al.,2009)。在 ASD中同樣發(fā)現異常的大腦功能連接與腦結構的異常發(fā)育有關(Mueller et al.,2013)?；贒TI的結構連接研究發(fā)現,高功能ASD兒童涉及口語加工的腦區(qū)內的短距離結構連接增強,而且這些腦區(qū)局部連接越強他們的口語表達成績越好(Li,Xue,Ellmore,Frye,&Wong,2014)。因此,未來的研究在分析ASD大腦功能連接異常的同時需要考察ASD大腦的結構連接模式。例如,結合DTI白質纖維追蹤技術,考察遠距離和局部功能連接的異常改變是否伴隨著白質纖維連通性的改變。此外,還可以結合大腦體積、白質和灰質等結構數據分析不同模態(tài)數據下ASD和正常人之間的差異及其與ASD癥狀的關系。

4.2 分析不同任務及任務間切換的腦功能連接異常

ASD大腦功能連接的異常既和所處的任務狀態(tài)有關,也與不同任務間的轉換有關(Barttfeld et al.,2012;You et al.,2013)。不同層級的認知任務可能依賴于不同模式的功能連接。低層次的感知覺加工任務可能更依賴于局部連接,而高層次的加工任務更依賴于遠距離功能連接(Just et al.,2012;Kana et al.,2011)。ASD被試在感知覺腦區(qū)局部連接的增強和高級加工腦區(qū)遠距離連接的降低,可能分別反映了他們在初級感知覺任務上的優(yōu)勢(如音調知覺優(yōu)勢)(鄧志洲,王穗蘋,于洛迪,2011)和在高水平認知任務中存在的障礙(如社交和語言交流困難)(Ricketts,Jones,Happé,&Charman,2013)。但目前針對不同層級任務的ASD大腦功能連接的研究分析相對較少。此外,ASD兒童異常的腦功能連接還受到認知狀態(tài)的調節(jié)(You et al.,2013)。除了探討從靜息態(tài)向任務態(tài)轉換的過程外,還可以關注ASD被試在高級任務之間切換時大腦功能連接的異常變化。因此,未來的研究要注意區(qū)分不同任務下以及任務間切換時ASD大腦功能連接的異常。

4.3 加強年齡與認知能力發(fā)展的腦功能連接追蹤研究

ASD大腦功能連接的探索,一方面需要加強發(fā)展性的追蹤研究,另一方面需要進一步探討與認知能力發(fā)展的關系。隨著年齡的增長,ASD大腦功能連接可能發(fā)生兩種不同的改變。一種是功能連接降低。這種連接降低可能與ASD兒童在成長過程中社交困難、興趣狹隘和缺乏某些技能方面的訓練有關(Abrams et al.,2013)。另一種是功能連接的增強。為了適應環(huán)境ASD兒童可能發(fā)展出不同于正常發(fā)育兒童的大腦網絡組織方式來代償其功能障礙,例如視覺區(qū)域局部功能連接的增強(Kana et al.,2014)。針對以上可能性,未來的研究需要采用追蹤設計考察ASD大腦功能連接的發(fā)展性異常。另外,與正常人相似,ASD被試的各種認知能力隨年齡增長而改變。與正常人不同的是,ASD可能在某些認知能力發(fā)展的關鍵期偏離正常的發(fā)展軌跡,反映在功能連接上表現為某個年齡階段突發(fā)的異常改變。例如,在生理快速發(fā)育的青春期,ASD大腦默認網絡的功能連接顯著低于正常組(Washington et al.,2014)。ASD大腦功能連接與不同認知能力發(fā)展軌跡上的關系仍然是未知的。隨年齡和認知能力的發(fā)展,ASD大腦在哪些區(qū)域表現出異常的功能連接模式,以及這種異常連接模式的變化趨勢與認知行為的發(fā)展變化之間的關系仍需進一步探討。

4.4 控制有關的影響因素

ASD異常腦功能連接的研究結果除了受到自身大腦結構和年齡的影響外,還受到其它因素的影響。近年來ASD大腦功能連接研究中所采用的連接指標和空間劃分標準并不完全相同。一方面,不同指標可能反映大腦功能連接的不同信息。例如,局部一致性(regional homogeneity,ReHo)和圖論中分析局部密度(local density)的方法都可用于測量局部連接,前者通過計算相鄰體素(voxels)的BOLD(blood oxygen level dependent,BOLD)信號在時間序列上的相關性,后者通過計算節(jié)點(node)、邊(edges)的數量占預期邊數量的比例。另一方面,不同的空間距離標準,也會影響ASD大腦功能連接研究結果的效應量及存在顯著差異的腦區(qū)(Maximo et al.,2013)。希望未來的研究能夠制定統(tǒng)一的標準,例如通過分析ASD組與正常組大腦功能連接在多種指標和不同大腦空間距離條件下的差異,比較何種指標和距離最能反映ASD異常的大腦功能連接。

此外,在ASD大腦功能連接的研究中,被試取樣存在很大的局限性。由于ASD群體的被試獲取有一定困難,以及部分ASD被試在研究中的配合度有限,目前ASD大腦功能連接研究中采用的被試數量相對較少。而ASD群體內的個體差異性大,樣本量小會影響結果的穩(wěn)定性和可重復性。另外,ASD群體內存在不同的亞型分類和癥狀差異。未來的研究需要通過比較亞群體被試之間大腦功能連接的差異,進一步探討ASD癥狀與腦功能連接之間的關系。因此,建立ASD腦成像的公共數據庫以及分享其行為測量數據,是未來深入研究ASD異常大腦功能連接的一個重要舉措。

5 結語

總的來說,ASD是高度異質性的疾病,要通過心理學、遺傳學、認知神經科學等多領域的綜合探索,才能了解它背后的病理生理機制。近年來對ASD大腦成像的一系列研究結果表明,ASD大腦表現出非典型的功能連接模式,尤其是遠距離連接降低和局部連接增強。這種異常的大腦功能連接模式和ASD社交、語言及行為等障礙存在密切關系。而ASD大腦功能連接的異常改變可能受到多種因素的影響。因此,在未來的研究中,需要整合分析ASD大腦功能連接與結構連接的關系,關注ASD大腦功能連接的發(fā)展性變化,并且有效地控制任務狀態(tài)、空間劃分標準、被試取樣等因素。

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