鐘輝鳳，陳曉品

（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016）

三陰乳腺癌治療現(xiàn)狀

鐘輝鳳，陳曉品

（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016）

三陰乳腺癌（TNBC），即雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2（Her-2）均為陰性的乳腺癌，約占乳腺癌的15.0%～25.0%，具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移和預(yù)后差的特點，且不能從內(nèi)分泌治療和Her-2靶向藥物治療獲益。其治療為化療、手術(shù)及放療的綜合治療，有效的靶向治療正在探索中。該文主要就TNBC的局部治療、全身治療及預(yù)后進行了綜述。

乳腺腫瘤/治療；受體，雌激素；受體，孕酮；受體，表皮生長因子；三陰乳腺癌

三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）均為陰性的一類特殊乳腺癌，約占乳腺癌的15.0%～25.0%。據(jù)2010年美國臨床腫瘤學(xué)會（american society of clinical oncology，ASCO）/美國病理學(xué)家協(xié)會（college of american pathologists，CAP）指南，ER、PR陰性是指免疫組化檢測腫瘤細胞核免疫染色陽性少于1.0%[1]。2013年ASCO/CAP推薦，Her-2陰性指標(biāo)：（1）免疫組化0或1+；（2）在原位雜交（in-situ hybridization，ISH）檢測中平均每個細胞核中Her-2基因拷貝數(shù)少于4個，Her-2基因/17號染色體的平均比值小于2.0[2]。其在肥胖的[體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥30 kg/m2]、絕經(jīng)前的非洲裔美國女性發(fā)病率高。相比非三陰乳腺癌，具有腫瘤體積大（直徑大于2.0 cm）、腫瘤組織學(xué)分化等級高（3級）、發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移率較低[3]的特點。此外，TNBC發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險在2年內(nèi)迅速升高，2～3年達到高峰，5年后的轉(zhuǎn)移率明顯降低，8年后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的概率極低[4]。且遠處轉(zhuǎn)移的主要器官：肺約40.0%，腦約30.0%，肝約20.0%，骨約10.0%。

乳腺癌的治療需根據(jù)臨床分期、病理結(jié)果、手術(shù)方式等因素進行綜合治療。Ⅰ期患者傾向于行保乳術(shù)治療，若腫瘤直徑大于0.5 cm或腋窩淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶直徑小于2.0 mm則需術(shù)后輔以化療；Ⅱ～Ⅲ期患者有保乳意愿者需給予術(shù)前輔助化療；Ⅳ期及復(fù)發(fā)患者則給予以全身化療為主的綜合治療。

1 局部治療

局部治療包括手術(shù)切除及放療（radiationtherapy，RT），外科手術(shù)治療方式包括保乳術(shù)（breast conservative therapy，BCT）、乳房改良根治術(shù)（modified radical mastectomy，MRM）、單純?nèi)榉扛涡g(shù)（simple mastectomy，SM）等。Black等[5]隨訪了Ⅰ～Ⅱ期TNBC患者20年發(fā)現(xiàn)，BCT治療10年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率（20.0%）高于MRM（12.0%），但二者總生存率（分別為44.0%、39.0%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Abdulkarim等[6]發(fā)現(xiàn)，T1～2N0 TNBC患者分別行BCT、MRM、MRM聯(lián)合RT的5年局部無復(fù)發(fā)率分別為94.0%、85.0%、87.0%，三者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），5年生存率分別為87.0%、82.0%、68.0%，三者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。表明BCT與MRM對患者總生存時間無明顯影響，早期TNBC患者行BCT治療所獲得的療效優(yōu)于MRM。但BCT亦有局限性，如病理切緣陽性、病變廣泛、既往做過乳腺或胸壁放療等是禁忌證。

Steward等[7]對Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者分別行BCT、SM、MRM后輔助/不輔助放療進行的一項隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放療可顯著提高患者總生存時間（輔助、不輔助放療分別為77.3%、59.8%），且術(shù)后放療可提高BCT組患者總生存時間（危險比：0.30，95%可信區(qū)間：0.16～0.58，P=0.001），但SM組（危險比：0.38；95%可信區(qū)間：0.05～3.04，P=0.340）和MRM組（危險比：0.77，95%可信區(qū)間：0.46～1.34，P=0.380）患者總生存時間無明顯改善。但Dragun等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在BCT和乳房切除術(shù)后輔以放療，1～3年內(nèi)無進展生存時間和局部復(fù)發(fā)率無明顯改善，但未輔以放療患者3年后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險增高。雖不同實驗結(jié)果之間存在差異，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后放療有助于控制局部復(fù)發(fā)及提高總生存率。此外，對于手術(shù)切緣陽性、腋窩淋巴結(jié)陽性、腫瘤直徑大于5.0cm的患者進行術(shù)后放療是必要的。

2 全身治療

TNBC缺乏內(nèi)分泌治療及Her-2靶向藥物（如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等）治療，其全身治療主要為化療，包括術(shù)前輔助化療（即新輔助化療）和術(shù)后化療。隨著大量的臨床研究的進行，考慮到藥物不良反應(yīng)及便于臨床應(yīng)用TNBC以蒽環(huán)類或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療方案作為治療的一線方案，紫杉類、蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺（TAC）為首選化療方案[9]，并發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺（AC）序貫紫杉類（T）方案（即AC→T方案）優(yōu)于同步TAC方案[10]。但用于TNBC的分子靶向藥物目前暫無被推薦的，相關(guān)臨床研究仍在進行中?，F(xiàn)有的Ⅲ期臨床隨機對照試驗結(jié)果表明，貝伐單抗（阿瓦斯?。?西妥昔單抗（愛必妥）聯(lián)合化療方案可提高患者無進展生存時間，但對總生存時間無影響[11]。

2.1 術(shù)前及術(shù)后輔助治療與非三陰乳腺癌比較，術(shù)前輔助化療可明顯縮小TNBC患者的腫瘤病灶，甚至部分患者能達到病理完全緩解（pathological complete response，PCR）。PCR是指治療后，病理分期達到y(tǒng)pT0 ypN0或ypT0/is ypN0[12]，已作為預(yù)測長期臨床受益（包括總生存時間、無進展生存時間等）的指標(biāo)[13]。臨床上患者獲得PCR可降低BCT后局部復(fù)發(fā)率[14]，改善預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，單用紫杉醇者PCR僅為12.0%，蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案，PCR為20.0%[13]，而使用標(biāo)準(zhǔn)的TAC方案者PCR為27.9%[15]。雖然標(biāo)準(zhǔn)方案可提高PCR，但與Her-2陽性患者獲得約60.0%PCR比較，仍有明顯差距[16]。多數(shù)TNBC患者具有攜帶乳腺癌易感基因-1（breast cancer susceptibility gene-1，BRCA1）突變基因的特點，Byrski等[17]對發(fā)生BRCA1突變的乳腺癌患者分別予以卡鉑，蒽環(huán)類、紫杉類（AT），環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶（CMF）、AC，氟尿嘧啶、蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺（FAC）治療，結(jié)果顯示，給予卡鉑治療后達PCR患者的比例顯著高于其他治療方案。Petrelli等[18]進行的回顧性研究表明，TNBC患者給予術(shù)前蒽環(huán)類或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的方案化療，加鉑類（順鉑、卡鉑）獲得PCR的最小值為45.0%，顯著高于未加鉑類的化療方案。有研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑聯(lián)合紫杉類藥物的方案可使50.0%～55.0%的患者達PCR[19-20]，TAC方案聯(lián)合卡鉑也明顯提高了PCR[21]，但聯(lián)合卡鉑的方案可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)[22]。對于聯(lián)合鉑類藥物的方案是否能提高患者遠期生存率，目前暫無明確結(jié)果。在其他的治療方案中，TAC聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱，目前認(rèn)為對于提高PCR無明顯作用[23]。

此外，貝伐單抗作為分子靶向藥物，通過使血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）失去生物活性而減少了腫瘤的血管形成，從而抑制腫瘤生長，被應(yīng)用于全身治療。多個關(guān)于蒽環(huán)類或紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合貝伐單抗用于術(shù)前輔助治療的研究顯示，貝伐單抗可明顯提高PCR（34.5%～42.0%），但相應(yīng)地增加了藥物不良反應(yīng)，如高血壓、黏膜炎、左室功能不全、手-足綜合征等[15，23-25]。Sikov等[21]對Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者給予紫杉醇80 mg/m2，每周1次，治療12個周期，序貫4個周期的AC 60/600 mg/m2，每2周1次，聯(lián)合或不聯(lián)合9個周期貝伐單抗10 mg/kg，每2周1次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合貝伐單抗組和不聯(lián)合貝伐單抗組患者PCR分別為52.0%、44.0%。盡管該研究中聯(lián)合貝伐單抗提高PCR的作用不明顯，但PCR仍有所提高。

用于術(shù)前輔助治療的方案同樣適用于術(shù)后輔助治療，且輔以術(shù)后化療能有效改善患者預(yù)后。Colleoni等[26]對術(shù)后淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者輔以化療（方案為CMF）是否獲益進行了臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNBC患者輔以化療可明顯降低10年總體發(fā)病率（化療后為21.0%，未化療為36.0%）。但不同化療方案對改善預(yù)后作用不同。Swain等[10]對比分析了AC→T、AC、TAC 3個方案在TNBC患者的無病生存率（分別為74.0%、69.0%、69.0%）、總生存率（分別為83.0%、79.0%、79.0%），以AC→T方案的治療更優(yōu)。有Meta分析結(jié)果顯示，為控制局部復(fù)發(fā)、提高無病生存率和總生存率，聯(lián)合紫杉類的化療方案優(yōu)于未聯(lián)合紫杉類者[27]，聯(lián)合卡培他濱的化療方案可提高患者無病生存率[28]。但聯(lián)合貝伐單抗的化療方案用于術(shù)后輔助治療，患者無明顯受益[29]。

在TNBC的全身治療中，多藥物的聯(lián)合治療方案可提高TNBC患者的總生存時間、降低無病生存率和復(fù)發(fā)率等。但多種藥物聯(lián)合的治療方案依然需要進行長期的隨訪觀察和大樣本的臨床研究，新的藥物應(yīng)用和研究仍需進一步探索。

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的輔助治療TNBC易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，發(fā)生轉(zhuǎn)移患者總生存時間明顯縮短。因此，需有效、規(guī)范地治療以提高患者總生存時間。多項Ⅲ期臨床研究已證實，聯(lián)合貝伐單抗的治療方案可顯著提高患者無進展生存時間和藥物總反應(yīng)率，但對總生存時間無明顯影響[30-31]。Robert等[31]研究顯示，卡培他濱聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗的總反應(yīng)率和中位無進展生存時間分別為35.4%、23.6%，9.2、7.2個月，總生存時間（危險比：0.85，95%可信區(qū)間：0.63～1.14，P=27.000）無明顯改善；紫杉類/蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗的總反應(yīng)率和中位無進展生存時間分別為51.3%、37.9%，8.3、7.1個月，總生存時間（危險比：1.03，95%可信區(qū)間：0.77～1.38，P= 0.830）無明顯改善。且一項正在進行的Ⅲ期臨床研究表明，紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗的治療方案與卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗的方案比較，總反應(yīng)率（分別為44.0%、27.0%，P＜0.01）和中位無進展生存時間（分別為11.0、8.1個月，危險比：1.36，95%可信區(qū)間：10.4～12.9，P=0.005）更優(yōu)[32]。表明化療聯(lián)合貝伐單抗，尤其是紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗用于治療TNBC，相比單一的化療，可提高患者無進展生存時間，但未改善患者總生存時間（這也是美國食品藥品監(jiān)督管理局未批準(zhǔn)貝伐單抗用作一線藥物治療TNBC的重要因素），或許需更多相關(guān)研究來證實貝伐單抗的有效性。

Villarreal-Garza等[33]進行的聯(lián)合/不聯(lián)合鉑類的化療方案對改善中位總生存時間的研究發(fā)現(xiàn)，作為一線治療方案時二者無明顯差異（各為2.0個月，P=0.900）；作為二、三線治療方案時聯(lián)合鉑類的化療方案可明顯提高總生存時間（二線治療方案分別為4.0、1.0個月，P= 0.004；三線治療方案分別為4.0、0.5個月，P=0.004）。此外，在順鉑聯(lián)合/不聯(lián)合西妥昔單抗的一項Ⅱ期臨床研究中單藥順鉑的總反應(yīng)率為10.0%，而聯(lián)合用藥為20.0%；無進展生存時間分別為1.5、3.7個月（危險比：0.67，95%可信區(qū)間：0.47～0.97，P=0.032）；總生存時間分別為9.4、12.9個月（危險比：0.82，95%可信區(qū)間：0.56～1.20，P=0.310）。表明聯(lián)合用藥的治療方案優(yōu)于單一用藥的方案，但這仍需大量樣本和長期隨訪觀察。

其他的靶向藥物，如舒尼替尼，單藥治療無臨床獲益[34]，聯(lián)合紫杉醇的療效較貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇差，且不良反應(yīng)明顯[35]。iniparib聯(lián)合吉西他濱、卡鉑的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，可改善患者總生存時間且未增加不良反應(yīng)[36]，但Ⅲ期臨床研究結(jié)果卻未達到總生存時間和無進展生存時間的共同主要終點的統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，被認(rèn)為是非真正的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑[37]。

3 預(yù)后

在我國，TNBC患者的中位無進展生存時間約為38.5個月，中位生存時間約為43.0個月，5年內(nèi)無進展生存率約為75.7%，總生存率為86.6%，較非三陰乳腺癌患者5年內(nèi)無進展生存率、總生存率（分別約為79.6%、93.5%）低[38]。一旦確診發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移后，患者總生存時間約為1年[3]，尤其是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后的中位生存時間為4.0～7.0個月[39]。

目前，TNBC的治療方法有限，且缺乏有效的靶向藥物?？刂凭植繌?fù)發(fā)、提高術(shù)前輔助化療的PCR、發(fā)現(xiàn)反應(yīng)率高且毒性小的藥物（尤其是靶向藥物）可能是改善TNBC預(yù)后的關(guān)鍵。

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Current status of treatment of triple-negative breast cancer

Zhong Huifeng，Chen Xiaopin
（Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Triple-negative breast cancer（TNBC）means the breast cancer with estrogen receptor，progestrone receptor，human epidermal growth factor receptor 2（Her-2）being negative，accounting for about 15.0%-25.0%of breast cancers.It is charaterized with tending to recrudesce，metastasis and being poor in prognosis，which didit benefit from adjusting Endocrine level and Her-2 targeted drugs.It′s treatment is comprehensive including chemotherapy，surgery and radiotherapy，while the effective targeted therapy is in process.This article focuses on the local and general therapies as well as prognosis.

Breast neoplasms/therapy；Receptors，estrogen；Receptors，progesterone；Receptors，epidermal growth factor；Triple-negative breast cancer

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.003

：A

：1009-5519（2015）04-0488-03

2014-11-05）

鐘輝鳳（1990-），女，江西贛州人，碩士研究生，主要從事腫瘤專業(yè)相關(guān)研究；E-mail：871181172@qq.com。

陳曉品（E-mail：cxp640910@163.com）。