羅永勝綜述，周業(yè)江審校

（四川醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州646000）

胃神經內分泌腫瘤的治療進展

羅永勝綜述，周業(yè)江審校

（四川醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州646000）

癌，神經內分泌； 胃； 神經分泌系統； 腫瘤； 綜述

胃神經內分泌腫瘤（G-NENs）是來源于類腸嗜鉻細胞（ECL）或G細胞、腸嗜鉻細胞（EC）等神經內分泌細胞的腫瘤，僅占胃原發(fā)腫瘤的極少部分，但其發(fā)病率呈上升趨勢，目前發(fā)病率約為0.3/10萬[1]。2010年，WHO根據核分裂象數及Ki-67陽性指數兩指標對神經內分泌腫瘤（NEN）進行分級，分為G1、G2、G33級。并分為如下4類：胃神經內分泌瘤（G-NET）、胃神經內分泌癌（GNEC）、混合性腺神經內分泌癌（MANEC）、增生性和癌前病變。根據是否出現皮膚潮紅、腹瀉、心臟癥狀、哮喘等類癌綜合征表現，分為功能性和無功能性。與其他NEN區(qū)別，G-NENs根據其分化程度及發(fā)病原因等的不同又可進一步分為Ⅰ～Ⅳ型。

臨床實踐中G-NENs的診斷主要依賴內鏡及病檢確診，嗜鉻粒蛋白（CgA）、突觸素（Syn）、神經特異性烯醇化酶（NSE）、Ⅱ型單胺囊泡轉運體（VMAT-2）、神經細胞黏附分子（CD56）等是常見的免疫組織化學指標，超聲胃鏡、MRI、CT、奧曲肽顯像、單光子發(fā)射計算機斷層成像等也有助于疾病的診斷。由于原發(fā)灶部位、大小、浸潤程度、有無淋巴結受累、有無遠處手術等情況的不同，G-NENs的治療方案及預后也不同。

1 內鏡治療

內鏡治療包括內鏡黏膜切除術（EMR）及內鏡黏膜下剝離術（ESD），對于Ⅰ、Ⅱ型G-NENs，若直徑小于1～2 cm、局限于黏膜下、無脈管癌栓、無遠處轉移，可行內鏡治療。內鏡治療操作簡單、恢復快、費用低，且能完整切除病灶，可早期根治切除G-NENs。但有消化道穿孔、出血的風險，且術后具有較高的復發(fā)可能，故后期需定期復查胃鏡。中山醫(yī)院有研究表明，與EMR相比，ESD更安全、有效，切除效果更佳[2]。

2 手術治療

G-NENs患者診斷時，多已發(fā)生轉移，以肝臟最常見（發(fā)生率44%～73%）[3]，手術治療是目前唯一可根治G-NENs原發(fā)灶及肝內轉移灶的主要手段，手術適用于病灶數大于6個、腫瘤直徑大于2 cm、有脈管癌栓、侵犯肌層或以上、有局部淋巴結轉移、組織分級高（G3）的腫瘤[4]。

2.1 原發(fā)灶的治療 根據腫瘤的分型和腫瘤侵犯情況，可選擇胃竇切除術、根治切除術和姑息減瘤術。

2.1.1 胃竇切除術 由于G細胞主要分布于胃竇，故切除胃竇可減少血清胃泌素水平。該手術適于腫瘤數目大于6個的Ⅰ型G-NENs和胃泌素分泌來源位于胃竇的Ⅱ型G-NENs。但Ⅰ、Ⅱ型G-NENs生存期較長，非手術治療效果較好，且胃竇切除術可并發(fā)傾倒綜合征、貧血等并發(fā)癥，目前胃竇切除術治療Ⅰ、Ⅱ型G-NENs仍存在爭議。

2.1.2 根治性胃切除術 胃切除術除了可以切除病灶，也可切除胃泌素靶器官[5]。若腫瘤直徑大于2 cm、侵犯肌層、有脈管癌栓、有局部淋巴結轉移、組織分級高（G3）的G-NENs，可根據病灶位置行近端胃、遠端胃、全胃及聯合轉移周圍臟器根治性切除并加區(qū)域淋巴結清掃術，具體手術原則同胃腺癌根治術[6]。Soga[7]推薦若腫瘤大于1 cm的G-NENs則可行根治性胃切除術。

2.1．3 姑息性減瘤術 對于分化好、G1和G2級別，或伴有出血、梗阻、穿孔等并發(fā)癥的G-NENs行姑息性減瘤術仍可較好地延長生存期、改善生活質量[8]。

2.2 肝轉移的治療 肝內轉移灶若能盡可能切除或行減瘤術，遠期生存仍有所延長。具體方案[9]如下：若轉移灶局限，可一次性切除，則盡量切除肝內轉移病灶；若兩肝葉均見轉移，一次手術無法根除病灶，可行減瘤術，術后再配合內科治療；若患者全身情況欠佳，可先切除原發(fā)灶，限期再行轉移灶切除；對于肝內彌散性轉移、無肝外轉移，其他治療無效的患者，可考慮行肝轉移，但尚存在爭議。

3 局部治療

對于G-NENs的肝內轉移灶，其局部治療主要包括射頻消融（RFA）、肝動脈介入栓塞（TAE）、肝動脈介入化療栓塞（TACE）等。若轉移灶直徑小于4 cm且不緊貼肝重要血管，可選擇行RFA，減少激素分泌的同時也可減輕轉移癥狀，97%患者行RFA治療后癥狀緩解，無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）均有延長[10]。對于肝臟多發(fā)轉移，無手術指征及不適于行RFA的G-NENsG1/G2級患者可選擇行TAE/TACE，可控制癥狀和腫瘤生長，并降低腫瘤標記物。TACE常使用化療藥物阿霉素或鏈霉素混于碘油中。門靜脈栓塞、肝功能不全、Whipple術后患者禁用。

4 生物治療

4.1 生長抑素類似物 目前常用的生長抑素類似物有奧曲肽、蘭瑞肽、長效奧曲肽（善龍）。80%以上的NENs廣泛表達生長抑素受體，生長抑素類似物經過結合受體，可有效抑制腫瘤增殖和激素分泌，從病因上治療腫瘤。生長抑素類似物治療臨床適用于Ⅰ、Ⅱ型G-NENs、功能型 G-NENs、SSR掃描陽性及有遠處轉移的 GNENs。SEER數據庫統計發(fā)現，LAR使用后患者的OS有明顯改善。有研究發(fā)現，G1、G2級患者經過蘭瑞肽治療后中位PFS延長[11]，且蘭瑞肽已被歐盟批準治療類癌綜合征[12]。而注射用醋酸奧曲肽微球可減少奧曲肽的需要，已被認為是晚期G-NENs的治療標準[13]。

4.2 干擾素-α（IFN-α） IFN-α可通過激活人體免疫系統、抑制生長因子產生、抑制血管生成等多種機制以控制腫瘤作用。IFN-α可用于生長抑素類似物治療不敏感患者的癥狀控制。由于IFN的毒性反應（如：流感樣癥狀、食欲減退、乏力和骨髓抑制等），其通常用于二線治療方案。

綜上所述，IFN-α與生長抑素類似物聯合應用的毒性反應較大，故聯合用藥不作為胃腸道NENs治療的常規(guī)推薦，但對于功能性G-NENs的患者，需及時控制癥狀，可選擇使用生長抑素類似物聯合IFN方案。

5 質子泵抑制劑（PPI）

PPI制劑可緩解由高胃泌素血癥導致的胃巨大潰瘍、消化道大出血等臨床癥狀，故目前推薦使用PPI常規(guī)劑量的2～10倍作為治療G-NENs、相關胃潰瘍及消化道出血的一線治療。但PPI的長期使用可能導致ECL細胞的過度增殖，從而加速腫瘤發(fā)展[14]。

6 靶向治療

靶向治療與生物治療或化療聯用可提高療效[15]。主要藥物有2類：血管生成抑制劑及哺乳動物雷帕霉素受體（mTOR）抑制劑。

6.1 血管生成抑制劑類藥物 包括循環(huán)血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑（貝伐單抗）及酪氨酸激酶抑制劑（舒尼替尼）。G-NENs的血管較為豐富，其中VEGF及血管內皮生長因子受體（VEGFR）高度表達，舒尼替尼可有效地與VEGFR、KIT、RET等靶點結合，從而抑制病理性血管成長及腫瘤的生長、轉移。經過Ⅲ期臨床試驗，舒尼替尼對胰腺NEN患者的PFS有較大提升。但對G-NENs目前尚只有Ⅱ期臨床試驗證明[16]，故目前暫不建議常規(guī)應用[17]。

6.2 mTOR抑制劑 mTOR為蘇氨酸蛋白激酶，可以介導多個重要的信號通路，如胰島素樣生長因子、血管生長因子和表皮生長因子等，從而通過調節(jié)細胞生長、代謝以控制NEN的生長。常用mTOR抑制劑，如依維莫司，已在臨床試驗中證明聯合生長抑素類似物治療胰腺NENs有效，明顯提高PFS[18-19]。但是對G-NENs的治療效果還需要臨床研究證實。目前mTOR抑制劑主要用于對生長抑素類似物耐藥、不適合肝臟介入治療的晚期G-NENs[20]。

7 生長抑素受體介導的放射性核素治療（PRRT）

對于無法切除的G-NENs原發(fā)灶或發(fā)生轉移的GNENs，若內科治療效果欠佳、生長抑素受體顯像（SRI）陽性的患者，可使用PRRT。PRRT是采用放射性核素（常用的有90 Y和170 Lu）對生長抑素類似物進行標記（包括DOTATOC、DOTATATE、DOTANOC及DOTA-lanreotide）[21]。故治療前需檢測腎功能及骨髓儲備，孕婦及哺乳期婦女不能行該治療。有研究表明，經過PRRT治療后，患者癥狀緩解，腫瘤標志物下降。PRRT主要用于常規(guī)治療無效的患者，不推薦作為一線方法。

8 全身化療

對于手術不能完整切除，或伴隨有遠處轉移的GNENs，尤其是明確分級為G3的患者可行化療。由于GNENs在生物學行為方面與小細胞肺癌相似。故小細胞肺癌常用的EP方案（順鉑聯合依托泊苷）也廣泛應用于G-NENs的化療當中。Mirty等[22]研究表明，PFS及OS均有增長。但G-NENs分化好，則化療效果差（有效率低于15%）[23]。由于順鉑聯合伊立替康的方案在治療小細胞肺癌的效果與EP效果相當，故近年來對該方案治療G-NENs也有較多研究。日本學者通過大樣本回顧性分析[24]，研究顯示，順鉑聯合依托泊苷或者聯合伊立替康均能取得較好的療效。

9 中藥治療

近年來，北京中醫(yī)藥大學經過臨床研究指出，中藥治療G-NENs有一定療效，尤其是Ⅰ型G-NENs患者，在改善癥狀、提高生活質量的同時，對腫瘤治療、預防及控制復發(fā)上有一定作用[25]。常用的中藥方案有柴胡疏肝散、益胃湯、半夏瀉心湯、香砂六君子湯等方隨證加減。但目前中藥治療的病例數量及隨訪時間有限，治療效果仍需進一步探查研究。

10 小 結

G-NENs作為一類特殊的消化道腫瘤，目前發(fā)生率逐年上升，加之長期以來認識局限，治療上無統一標準，如何治療G-NENs則成為重要問題。G-NENs治療主要根據原發(fā)灶部位、大小、浸潤程度、有無淋巴結受累、有無轉移病灶因素等制訂個體化的綜合方案。目前認為，切除原發(fā)病灶及可能轉移的區(qū)域淋巴結為治療 GNENs的一線治療方案，且可獲得較好的遠期效果。對于根治困難的G-NENs，介入治療、生物治療、靶向治療、化療、中藥治療等方案也能較好地緩解癥狀、抑制腫瘤生長、延長生存周期。

[1]Yao JC，Hassan M，Phan A，et al.One hundred years after“carcinoid”：epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States[J].J Clin Oncol，2008，26（18）：3063-3072.

[2]Li QL，Zhang YQ，Chen WF，et al.Endoscopic submucosal dissection for foregut neuroendocrine tumors：an initial study[J].World J Gastroenterol，2012，18（40）：5799-5806.

[3]Modlin IM，Lye KD，Kidd M.A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors[J].Cancer，2003，97（4）：934-959.

[4]Delle Fave G，Kwekkeboom DJ，Van Cutsem E，et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms[J]. Neuroendocrinology，2012，95（2）：74-87.

[5]Partelli S，Maurizi A，Tamburrino D，et al.GEP-NETS update：a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors[J].Eur J Endocrinol，2014，171（4）：R153-162.

[6]Kulke MH，Anthony LB，Bushnell DL，et al.NANETS treatment guidelines：well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas[J].Pancreas，2010，39（6）：735-752.

[7]Soga J.Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract：an analysis of 1914 reported cases[J].Cancer，2005，103（8）：1587-1595.

[8]Nilsson O，Van Cutsem E，Delle Fave G，et al.Poorly differentiated carcinomas of the foregut（gastric，duodenal and pancreatic）[J].Neuroendocrinology，2006，84（3）：212-215.

[9]秦環(huán)龍，賈震易.轉移性神經內分泌腫瘤診治策略[J].中國實用外科雜志，2014，34（6）：566-569.

[10]任麗萍，歐陽觀峰，陳武進.胃腸胰神經內分泌腫瘤肝轉移的治療策略[J].中國現代藥物應用，2015，9（16）：145-146.

[11]Caplin ME，Pavel M，Wik?a JB，et al.Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors[J].N Engl J Med，2014，371（3）：224-233.

[12]白春梅.晚期胃腸神經內分泌腫瘤綜合治療[J].中國實用外科雜志，2014，34（6）：515-518.

[13]Ramage JK，Ahmed A，Ardill J，et a1.Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine（including carcinoid） tumours（NETs）[J].Gut，2012，61（1）：6-32.

[14]Jianu CS，Fossmark R，Viset T，et al.Gastric carcinoids after long-term use of a proton pump inhibitor[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，36（7）：644-649.

[15]龔海燕，戈偉，蔣松松，等.70例胃腸胰神經內分泌腫瘤的診治分析[J].中國普外基礎與臨床雜志，2014，21（9）：1145-1148.

[16]Bajetta E，Catena L，Fazio N，et al.Everolimus in combination with octreotide long-acting repeatable in a first-line setting for patients withneuroendocrine tumors：an ITMO group study[J].Cancer，2014，120（16）：2457-2463.

[17]Rinke A，Michl P，Dress T.Medical treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].Cancer，2013，4（1）：113-129.

[18]Kunz PL，Reidy-Lagunes D，Anthony LB，et al.Consensus guidelines for the management and treatment of neuroendocrine tumors[J].Pancreas，2013，42（4）：557-577.

[19]Lombard-Bohas C，Yao JC，Hobday T，et al.Impact of prior chemotherapy use on the efficacy of everolimus in patients with advanced pancreaticneuroendocrine tumors：a subgroup analysis of the phaseⅢ RADIANT-3 trial[J].Pancreas，2015，44（2）：181-189.

[20]Kunz PL，Reidy-Lagunes D，Anthony LB，et al.Consensus guidelines for the management and treatment of neuroendocrine tumors[J].Pancreas，2013，42（4）：557-577.

[21]景紅麗，李芳.胃腸胰神經內分泌腫瘤核素診斷及治療[J].中國實用外科雜志，2014，34（6）：503-507.

[22]Mitry E，Rougier P.The treatment of undifferentiated neuroendocrine tumors[J].Crit Rev Oncol Hematol，2001，37（1）：47-51.

[23]Pavel M，Baudin E，Couvelard A，et al.ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut，midgut，hindgut，and unknown primary[J].Neuroendocrinology，2012，95（2）：157-176.

[24]Okita NT，Kato K，Takahari D，et al.Nenroendocrine tumors of the stomach chemotherapy with cispatin plus irinotecan is effective for gastric poorly differentiated nenroendocrine carinoma[J].Gastric cancer，2011，14（2）：161-165.

[25]韓笑.Ⅰ型胃神經內分泌腫瘤的中藥治療[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2013.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.023

A

1009-5519（2015）22-3428-03

2015-09-17）

羅永勝（1989-），男，四川彭州人，碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的研究；E-mail：1034052486@qq.com。

周業(yè)江（E-mail：zyj7525@163.com）。